Митохондриальная ДНК человека | |
---|---|
Функции | |
Длина ( п.н. ) | 16 569 |
Кол- во генов | 13 (кодирующие гены) 24 ( некодирующие гены ) |
Тип | Митохондриальная ДНК |
Полные списки генов | |
HGNC | Список генов |
NCBI | Список генов |
Внешние вьюеры карт | |
Ансамбль | Хромосома МТ |
Entrez | Хромосома МТ |
NCBI | Хромосома МТ |
UCSC | Хромосома M |
Полные последовательности ДНК | |
RefSeq | NC_012920 ( FASTA ) |
GenBank | J01415 ( FASTA ) |
Человеческие митохондриальные генетики являются изучением генетики в человеческой митохондриальной ДНК (далее ДНК , содержащейся в человеческих митохондриях ). Митохондриальный геном человека является совокупностью наследственной информации , содержащейся в митохондриях человека. Митохондрии - это небольшие структуры в клетках, которые вырабатывают энергию для использования клеткой, и поэтому их называют «электростанциями» клетки.
Митохондриальная ДНК (мтДНК) не передается через ядерную ДНК (яДНК). У человека, как и у большинства многоклеточных организмов, митохондриальная ДНК наследуется только от материнской яйцеклетки . Однако существуют теории, что передача мтДНК по отцовской линии у человека может происходить при определенных обстоятельствах. [1]
Таким образом, митохондриальное наследование не является менделевским , поскольку менделевское наследование предполагает, что половина генетического материала оплодотворенной яйцеклетки ( зиготы ) происходит от каждого родителя.
Восемьдесят процентов митохондриальной ДНК кодируют митохондриальную РНК, и поэтому большинство мутаций митохондриальной ДНК приводят к функциональным проблемам, которые могут проявляться в виде мышечных нарушений ( миопатий ).
Поскольку они обеспечивают 30 молекул АТФ на молекулу глюкозы, в отличие от 2 молекул АТФ, образующихся при гликолизе , митохондрии необходимы всем высшим организмам для поддержания жизни. В митохондриальных заболеваниях являются генетическими нарушениями , передаваемыми в митохондриальной ДНК или ядерной ДНК , кодирующей митохондриальные компоненты. Незначительные проблемы с одним из многочисленных ферментов, используемых митохондриями, могут иметь разрушительные последствия для клетки и, в свою очередь, для организма.
В организме человека, митохондриальной ДНК (мтДНК) формы замкнутых круговых молекул , которые содержат 16,569 [2] [3] ДНК пар оснований , [4] с каждой такой молекулы , как правило , содержащей полный набор митохондриальных генов. Каждая митохондрия человека содержит в среднем примерно 5 таких молекул мтДНК с количеством от 1 до 15. [4] Каждая клетка человека содержит примерно 100 митохондрий, что дает общее количество молекул мтДНК на клетку человека примерно 500 [4]. ]
Поскольку митохондриальные заболевания (болезни, вызванные нарушением работы митохондрий) могут передаваться как по материнской линии, так и через хромосомную наследственность, то, как они передаются от поколения к поколению, может сильно различаться в зависимости от заболевания. Митохондриальные генетические мутации, происходящие в ядерной ДНК, могут возникать в любой из хромосом (в зависимости от вида). Мутации, наследуемые через хромосомы, могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными, а также могут быть доминантными или рецессивными по признаку пола. Хромосомное наследование следует нормальным законам Менделя , несмотря на то, что фенотип заболевания может быть замаскирован.
Из-за сложных способов, которыми митохондриальная и ядерная ДНК «общаются» и взаимодействуют, даже, казалось бы, простое наследование трудно диагностировать. Мутация в хромосомной ДНК может изменить белок, который регулирует (увеличивает или уменьшает) производство другого определенного белка в митохондриях или цитоплазме; это может привести к легким, если таковые имеются, заметным симптомам. С другой стороны, некоторые разрушительные мутации мтДНК легко диагностировать из-за их широко распространенного повреждения мышечных, нервных и / или печеночных тканей (среди других высокоэнергетических и зависящих от метаболизма тканей) и потому, что они присутствуют в организме матери и всех остальных. потомство.
Количество затронутых молекул мтДНК, унаследованных определенным потомством, может сильно различаться, поскольку
Даже при рождении двойни один ребенок может получить более половины мутантных молекул мтДНК, в то время как другой близнец может получить лишь крошечную долю мутантных молекул мтДНК по отношению к дикому типу (в зависимости от того, как близнецы делятся друг от друга и как много мутантных митохондрий оказывается по обе стороны от деления). В некоторых случаях некоторые митохондрии или митохондрии из сперматозоидов попадают в ооцит, но митохондрии отца активно разлагаются.
Гены митохондриального генома человека следующие.
Первоначально ошибочно считалось, что митохондриальный геном содержит всего 13 генов, кодирующих белки, и все они кодируют белки цепи переноса электронов . Однако в 2001 году был открыт 14-й биологически активный белок, названный гуманином , и было обнаружено, что он кодируется митохондриальным геном MT-RNR2, который также кодирует часть митохондриальной рибосомы (сделанной из РНК):
Комплексное число | Категория | Гены | Позиции в митогеноме | Strand |
---|---|---|---|---|
я | НАДН-дегидрогеназа | |||
МТ-НД1 | 3 307–4 262 | L | ||
МТ-НД2 | 4 470–5 511 | L | ||
MT-ND3 | 10 059–10 404 | L | ||
MT-ND4L | 10 470–10 766 | L | ||
МТ-НД4 | 10,760–12,137 (перекрывается с MT-ND4L) | L | ||
MT-ND5 | 12 337–14 148 | L | ||
МТ-НД6 | 14 149–14 673 | ЧАС | ||
III | Коэнзим Q - цитохром с редуктаза / цитохром b | MT-CYB | 14 747–15 887 | L |
IV | Цитохром с оксидаза | MT-CO1 | 5 904–7 445 | L |
MT-CO2 | 7 586–8 269 | L | ||
MT-CO3 | 9 207–9 990 | L | ||
V | АТФ-синтаза | MT-ATP6 | 8,527–9,207 (перекрывается с MT-ATP8) | L |
MT-ATP8 | 8 366–8 572 | L | ||
- | Humanin | МТ-РНР2 | - | - |
В отличие от других белков, гуманин не остается в митохондриях, а взаимодействует с остальными клеточными и клеточными рецепторами. Гуманин может защищать клетки мозга, подавляя апоптоз . Несмотря на название, разновидности гуманина также существуют у других животных, например, у крыс.
Следующие гены кодируют рРНК:
Субъединица | рРНК | Гены | Позиции в митогеноме | Strand |
---|---|---|---|---|
Малый (СГУ) | 12S | MT-RNR1 | 648–1 601 | L |
Большой (LSU) | 16S | МТ-РНР2 | 1 671–3 229 | L |
Следующие гены кодируют тРНК :
Аминокислота | 3 буквы | 1 буква | MT ДНК | Позиции | Strand |
---|---|---|---|---|---|
Аланин | Ала | А | MT-TA | 5 587–5 655 | ЧАС |
Аргинин | Arg | р | MT-TR | 10 405–10 469 | L |
Аспарагин | Asn | N | MT-TN | 5 657–5 729 | ЧАС |
Аспарагиновая кислота | Жерех | D | МТ-ТД | 7 518–7 585 | L |
Цистеин | Cys | C | MT-TC | 5,761–5,826 | ЧАС |
Глютаминовая кислота | Glu | E | MT-TE | 14 674–14 742 | ЧАС |
Глутамин | Gln | Q | MT-TQ | 4 329–4 400 | ЧАС |
Глицин | Gly | грамм | МТ-ТГ | 9,991–10,058 | L |
Гистидин | Его | ЧАС | MT-TH | 12 138–12 206 | L |
Изолейцин | Иль | я | MT-TI | 4 263–4 331 | L |
Лейцин | Лей (UUR) | L | MT-TL1 | 3,230–3,304 | L |
Лейцин | Лей (CUN) | L | MT-TL2 | 12 266–12 336 | L |
Лизин | Lys | K | МТ-ТК | 8 295–8 364 | L |
Метионин | Встретились | M | МТ-ТМ | 4 402–4 469 | L |
Фенилаланин | Phe | F | МТ-ТФ | 577–647 | L |
Пролин | Pro | п | МТ-ТП | 15 956–16 023 | ЧАС |
Серин | Сер (UCN) | S | МТ-ТС1 | 7 446–7 514 | ЧАС |
Серин | Сер (AGY) | S | МТ-ТС2 | 12 207–12 265 | L |
Треонин | Thr | Т | МТ-ТТ | 15 888–15 953 | L |
Триптофан | Trp | W | MT-TW | 5 512–5 579 | L |
Тирозин | Тюр | Y | MT-TY | 5 826–5 891 | ЧАС |
Валин | Вал | V | МТ-ТВ | 1 602–1 670 | L |
Митохондриальная ДНК традиционно имела две цепи ДНК, обозначаемые тяжелой и легкой цепью, из-за их плавучей плотности во время разделения в градиентах хлорида цезия [5] [6], что, как было обнаружено, связано с относительным содержанием нуклеотидов G + T в прядь. [7] Однако путаница в маркировке этих цепей широко распространена и, по-видимому, связана с определением основной кодирующей цепи как тяжелой в одной влиятельной статье в 1999 году. [8] [7] У людей легкая цепь мтДНК несет 28 генов, а тяжелая цепь мтДНК несет только 9 генов. [7] [9]Восемь из 9 генов тяжелой цепи кодируют молекулы митохондриальной тРНК. МтДНК человека состоит из 16 569 пар нуклеотидов. Вся молекула регулируется только одной регуляторной областью, которая содержит точки начала репликации как тяжелых, так и легких цепей. Картирована вся молекула митохондриальной ДНК человека [1] [2] .
Генетический код является, по большей части, универсальный, с несколькими исключениями: [10] митохондриальная генетика включает в себя некоторые из них. Для большинства организмов « стоп-кодонами » являются «UAA», «UAG» и «UGA». В митохондриях позвоночных «AGA» и «AGG» также являются стоп-кодонами, но не «UGA», который вместо этого кодирует триптофан . «AUA» кодирует изолейцин в большинстве организмов, но метионин в митохондриальной мРНК позвоночных.
Среди кодов, используемых другими митохондриальными м / тРНК, существует множество других вариаций, которые оказались не вредными для их организмов и которые могут использоваться в качестве инструмента (наряду с другими мутациями среди мтДНК / РНК разных видов) для определения относительная близость общего предка родственных видов. (Чем больше родственных двух видов, тем больше мутаций мтДНК / РНК будет одинаковым в их митохондриальном геноме).
Используя эти методы, считается, что первые митохондрии возникли около 1,5 миллиарда лет назад. Общепринятая гипотеза состоит в том, что митохондрии возникли как аэробные прокариоты в симбиотических отношениях с анаэробным эукариотом .
Репликация митохондрий контролируется ядерными генами и особенно подходит для образования столько митохондрий, сколько требуется конкретной клетке в данный момент.
Транскрипция митохондрий у человека инициируется с трех промоторов , H1, H2 и L ( промоторы тяжелой цепи 1, тяжелой цепи 2 и легкой цепи). Промотор H2 транскрибирует почти всю тяжелую цепь, а промотор L транскрибирует всю легкую цепь. Промотор H1 вызывает транскрипцию двух молекул митохондриальной рРНК. [11]
Когда транскрипция происходит на тяжелой цепи, создается полицистронный транскрипт. Светлая цепь продуцирует либо небольшие транскрипты, которые можно использовать в качестве праймеров , либо один длинный транскрипт. Производство праймеров происходит путем обработки транскриптов легкой цепи с помощью митохондриальной РНКазы MRP (процессинг митохондриальной РНК). Требование транскрипции для получения праймеров связывает процесс транскрипции с репликацией мтДНК. Полноразмерные транскрипты разрезают на функциональные молекулы тРНК, рРНК и мРНК. [ необходима цитата ]
В процессе инициации транскрипции в митохондриях участвуют три типа белков: митохондриальная РНК-полимераза ( POLRMT ), митохондриальный фактор транскрипции A (TFAM) и митохондриальные факторы транскрипции B1 и B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT , TFAM и TFB1M или TFB2M собираются на митохондриальных промоторах и начинают транскрипцию. Фактические молекулярные события, которые участвуют в инициации, неизвестны, но эти факторы составляют базальный аппарат транскрипции и, как было показано, действуют in vitro. [ необходима цитата ]
Митохондриальная трансляция еще не очень хорошо изучена. Трансляции in vitro до сих пор не увенчались успехом, вероятно, из-за сложности выделения достаточного количества мРНК мт, функциональной мРНК и, возможно, из-за сложных изменений, которые мРНК претерпевает перед ее трансляцией. [ необходима цитата ]
Митохондриальная ДНК-полимераза (Pol гамма, кодируемая геном POLG ) используется для копирования мтДНК во время репликации. Поскольку две ( тяжелая и легкая ) цепи кольцевой молекулы мтДНК имеют разные точки начала репликации , она реплицируется в режиме D-петли . Одна нить начинает воспроизводиться первой, вытесняя другую нить. Это продолжается до тех пор, пока репликация не достигает точки начала репликации на другой цепи, после чего другая цепь начинает реплицироваться в противоположном направлении. В результате образуются две новые молекулы мтДНК. Каждая митохондрия имеет несколько копий молекулы мтДНК, и количество молекул мтДНК является ограничивающим фактором при делении митохондрий.. После того, как митохондрия имеет достаточно мтДНК, площади мембраны и мембранных белков, она может подвергнуться делению (очень похожему на то, которое используют бактерии), чтобы стать двумя митохондриями. Данные свидетельствуют о том, что митохондрии также могут подвергаться слиянию и обмену (в форме кроссовера ) генетическим материалом друг с другом. Митохондрии иногда образуют большие матрицы, в которых постоянно происходят слияние , деление и белковые обмены. мтДНК разделяется между митохондриями (несмотря на то, что они могут подвергаться слиянию). [ необходима цитата ]
Митохондриальная ДНК подвержена повреждению свободными радикалами кислородаиз-за ошибок, которые происходят во время производства АТФ через цепь переноса электронов. Эти ошибки могут быть вызваны генетическими нарушениями, раком или колебаниями температуры. Эти радикалы могут повредить молекулы мтДНК или изменить их, что затрудняет их репликацию для митохондриальной полимеразы. Оба случая могут привести к делециям, перестройкам и другим мутациям. Недавние данные свидетельствуют о том, что в митохондриях есть ферменты, которые проверяют мтДНК и исправляют мутации, которые могут возникнуть из-за свободных радикалов. Считается, что ДНК-рекомбиназа, обнаруженная в клетках млекопитающих, также участвует в процессе репаративной рекомбинации. Делеции и мутации из-за свободных радикалов связаны с процессом старения. Считается, что радикалы вызывают мутации, которые приводят к появлению мутантных белков, которые, в свою очередь, приводят к большему количеству радикалов.Этот процесс занимает много лет и связан с некоторыми процессами старения в кислородозависимых тканях, таких как мозг, сердце, мышцы и почки. Такие процессы автоусиления, как эти, являются возможными причинами дегенеративных заболеваний, в том числе:Болезнь Паркинсона , Альцгеймера и ишемическая болезнь сердца . [ необходима цитата ]
Поскольку рост и деление митохондрий опосредуются ядерной ДНК, мутации в ядерной ДНК могут иметь широкий спектр эффектов на репликацию мтДНК. Несмотря на то, что локусы некоторых из этих мутаций были обнаружены на хромосомах человека, конкретные гены и белки, участвующие в них, еще не выделены. Митохондриям необходим определенный белок для деления. Если этот белок (генерируемый ядром) отсутствует, митохондрии растут, но не делятся. Это приводит к гигантским неэффективным митохондриям. Ошибки в хромосомных генах или их продуктах также могут напрямую влиять на репликацию митохондрий, ингибируя митохондриальную полимеразу, и даже могут прямо или косвенно вызывать мутации в мтДНК. Косвенные мутации чаще всего вызываются радикалами, созданными дефектными белками, образованными из ядерной ДНК.[ необходима цитата ]
Всего в митохондриях содержится около 3000 различных типов белков, но только около 13 из них закодированы в митохондриальной ДНК. Большинство из 3000 типов белков участвуют в различных процессах, помимо производства АТФ, таких как порфирин.синтез. Только около 3% из них кодируют белки, продуцирующие АТФ. Это означает, что большая часть генетической информации, кодирующей белковый состав митохондрий, находится в хромосомной ДНК и участвует в процессах, отличных от синтеза АТФ. Это увеличивает вероятность того, что мутация, которая повлияет на митохондрию, произойдет в хромосомной ДНК, которая наследуется по менделевскому образцу. Другой результат заключается в том, что хромосомная мутация повлияет на конкретную ткань из-за ее конкретных потребностей, будь то высокие потребности в энергии или потребность в катаболизме или анаболизме конкретного нейромедиатора или нуклеиновой кислоты. Поскольку несколько копий митохондриального генома несет каждая митохондрия (2-10 у человека), митохондриальные мутации могут быть унаследованы по материнской линии с помощью мутаций мтДНК, которые присутствуют в митохондриях внутриооцит до оплодотворения или (как указано выше) через мутации в хромосомах. [ необходима цитата ]
Митохондриальные заболевания варьируются по степени тяжести от бессимптомных до смертельных и чаще всего возникают из-за унаследованных, а не приобретенных мутаций митохондриальной ДНК. Данная мутация митохондрий может вызывать различные заболевания в зависимости от серьезности проблемы в митохондриях и ткани, в которой находятся пораженные митохондрии. И наоборот, несколько разных мутаций могут проявляться как одно и то же заболевание. Эта характеристика митохондриальных заболеваний, почти зависящая от пациента (см. Персонализированная медицина).) затрудняет их точное распознавание, диагностику и отслеживание. Некоторые заболевания наблюдаются при рождении или даже до него (многие из них вызывают смерть), в то время как другие не проявляются до позднего взросления (расстройства с поздним началом). Это связано с тем, что количество мутантных митохондрий по сравнению с митохондриями дикого типа варьируется между клетками и тканями и постоянно меняется. Поскольку клетки имеют несколько митохондрий, разные митохондрии в одной и той же клетке могут иметь разные варианты мтДНК . Это состояние называется гетероплазмией.. Когда определенная ткань достигает определенного соотношения мутантных митохондрий по сравнению с митохондриями дикого типа, возникает заболевание. Соотношение варьируется от человека к человеку и от ткани к ткани (в зависимости от ее удельной энергии, потребностей в кислороде и метаболизме, а также от эффектов конкретной мутации). Митохондриальные заболевания очень многочисленны и разнообразны. Помимо болезней , вызванных отклонениями в митохондриальной ДНК, многие болезни подозревается быть связаны частично митохондриальных дисфункций, таких как сахарный диабет , [12] формы рака [13] и сердечно - сосудистых заболеваний , молочнокислого ацидоза , [14] конкретные формы миопатия , [15] остеопороз , [16] болезнь Альцгеймера , [17] болезнь Паркинсона , [18] инсульт , [19] мужское бесплодие [20], которые, как полагают, также играют роль в процессе старения . [21]
МтДНК человека также может использоваться для идентификации людей. [22] Криминалистические лаборатории иногда используют сравнение мтДНК для идентификации человеческих останков, и особенно для выявления более старых неопознанных скелетных останков. Хотя в отличие от ядерной ДНК, мтДНК не специфична для одного человека, ее можно использовать в сочетании с другими доказательствами (антропологическими доказательствами, косвенными доказательствами и т. Д.) Для установления личности. мтДНК также используется для исключения возможных совпадений между пропавшими без вести и неопознанными останками. [23] Многие исследователи считают, что мтДНК лучше подходит для идентификации более старых скелетных останков, чем ядерная ДНК, потому что большее количество копий мтДНК на клетку увеличивает шанс получения полезного образца, а также потому, что совпадение с живым родственником возможно даже при наличии большого количества материнских поколения разделяют эти два.
Останки американского преступника Джесси Джеймса были идентифицированы с помощью сравнения мтДНК, извлеченной из его останков, и мтДНК сына правнучки его сестры по женской линии. [24]
Точно так же останки Александры Федоровны (Аликс Гессенской) , последней императрицы России, и ее детей были идентифицированы путем сравнения их митохондриальной ДНК с ДНК принца Филиппа, герцога Эдинбургского , чьей бабушкой по материнской линии была сестра Александры Виктория Гессенская . [25]
Точно так же, чтобы идентифицировать останки императора Николая II, его митохондриальную ДНК сравнивали с ДНК Джеймса Карнеги, 3-го герцога Файфа , чья прабабушка по материнской линии Александра Датская (королева Александра) была сестрой матери Николая II Дагмар Датской (императрица Мария Федоровна). [25] [26]
Точно так же останки короля Ричарда III . [27]
Викискладе есть медиафайлы, связанные с митохондриальной ДНК человека . |