Инсулин - это белковый гормон, который используется в качестве лекарства для лечения высокого уровня глюкозы в крови . [4] Это включает сахарный диабет 1 типа , сахарный диабет 2 типа , гестационный диабет и осложнения диабета, такие как диабетический кетоацидоз и гиперосмолярные гипергликемические состояния . [4] Он также используется вместе с глюкозой для лечения высокого уровня калия в крови . [5] Обычно его вводят путем инъекции под кожу., но некоторые формы можно также использовать путем инъекции в вену или мышцу . [4]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Хумулин, Новолин, Инсуман, другие |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a682611 |
Данные лицензии | |
Пути администрирования | Подкожный, внутривенный, внутримышечный, ингаляционный |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Идентификаторы | |
Количество CAS |
|
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
Химические и физические данные | |
Молярная масса | 5793,5999 г / моль |
Плотность | 1,09 [2] г / см 3 |
Температура плавления | 233 ° C (451 ° F) [3] |
Обычный побочный эффект - низкий уровень сахара в крови . [4] Другие побочные эффекты могут включать боль или изменения кожи в местах инъекции, низкий уровень калия в крови и аллергические реакции . [4] Использование во время беременности относительно безопасно для ребенка. [4] Инсулин можно производить из поджелудочной железы свиней или коров. [6] Человеческие версии могут быть созданы либо путем модификации свиней, либо с помощью рекомбинантной технологии . [6] Он бывает трех основных типов: короткого действия (например, обычный инсулин ), промежуточного действия (например, инсулин нейтрального протамина Хагедорна (НПХ)) и длительного действия (например, инсулин гларгин ). [6]
Впервые инсулин был использован в качестве лекарства в Канаде Чарльзом Бестом и Фредериком Бантингом в 1922 году. [7] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2017 году человеческий инсулин был 73-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, на него было выписано более десяти миллионов рецептов. [10] [11]
Медицинское использование
Инсулин используется для лечения ряда заболеваний, включая диабет и его острые осложнения, такие как диабетический кетоацидоз и гиперосмолярные гипергликемические состояния . [4] Он также используется вместе с глюкозой для лечения высокого уровня калия в крови . [4] Раньше инсулин использовался в психиатрической терапии, называемой инсулиновой шоковой терапией . [12]
Побочные эффекты
Аллергия
Аллергией на инсулин страдают около 2% людей, большинство из которых связано не с самим инсулином, а с консервантами, добавленными к инсулину, такими как цинк, протамин и метакрезол . Большинство реакций являются реакциями гиперчувствительности I типа и редко вызывают анафилаксию . Подозрение на аллергию на инсулин может быть подтверждено кожным уколом , пластырем и иногда биопсией кожи . Терапия первой линии против реакций гиперчувствительности к инсулину включает симптоматическую терапию антигистаминными препаратами. Затем пострадавших переводят на препарат, который не содержит конкретного агента, на который они реагируют, или подвергается десенсибилизации . [13]
Кожные побочные эффекты
Повторная подкожная инъекция без ротации участка может привести к липогипертрофии и амилоидомам, которые проявляются в виде твердых пальпируемых узелков под кожей. [14]
Принципы
Аминокислотная последовательность препаратов инсулина [15] [16] | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Аминокислотные замены | |||||||
| Положение A-Chain | Положение B-цепи | |||||
Исходные виды | А-8 | А-10 | А-21 | В-28 | В-29 | В-30 | Б-31 Б-32 |
Бычий | Ала | Вал | Asn | Pro | Lys | Ала | N / A |
Свиной | Thr | Иль | Asn | Pro | Lys | Ала | N / A |
Человек | Thr | Иль | Asn | Pro | Lys | Thr | N / A |
Аспарт (Новолог) | Thr | Иль | Asn | Жерех | Lys | Thr | N / A |
Лиспро ( Хумалог ) | Thr | Иль | Asn | Lys | Pro | Thr | N / A |
Глулизин (Апидра) | Thr | Иль | Asn | Pro | Glu | Thr | N / A |
Гларгин (Лантус) | Thr | Ilc | Gly | Pro | Lys | Thr | Arg |
Детемир (Левемир) | Thr | Иль | Asn | Pro | Lys | N / A | Миристиновая кислота |
Деглудек (Тресиба) | Thr | Иль | Asn | Pro | Lys | N / A | Гексадекандиовая кислота |
Инсулин - это эндогенный гормон , вырабатываемый поджелудочной железой . [17] Белок инсулина был высококонсервативным на протяжении эволюционного периода и присутствует как у млекопитающих, так и у беспозвоночных . Сигнальный путь инсулина / инсулиноподобного фактора роста (IIS) широко изучался на различных видах, включая нематодных червей (например, C. elegans ), мух ( Drosophila melanogaster ) и мышей ( Mus musculus ). Его механизмы действия очень похожи у разных видов. [18]
И сахарный диабет 1 типа, и сахарный диабет 2 типа характеризуются потерей функции поджелудочной железы, хотя и в разной степени. [17] Люди, страдающие диабетом любого типа, подвержены риску низкого или высокого уровня сахара в крови с потенциально серьезными последствиями. Многим людям требуется инсулинотерапия, чтобы контролировать уровень сахара в крови и поддерживать его в пределах целевого диапазона. [19] [20] [21]
В 1916 году Николае К. Паулеску (1869-1931) удалось разработать водный экстракт поджелудочной железы, который нормализовал состояние собаки с диабетом. В 1921 году он опубликовал 4 статьи в Биологическом обществе в Париже, посвященные успешному воздействию экстракта поджелудочной железы на собак с диабетом. Исследование роли поджелудочной железы в усвоении пищи, проведенное Паулеску, было опубликовано в августе 1921 года в Archives Internationales de Physiologie, Льеж, Бельгия. Изначально единственным способом получить инсулин для клинического использования было извлечение его из поджелудочной железы другого существа. Железы животных были получены как отходы мясоперерабатывающей промышленности. Инсулин получали в основном от коров ( Eli Lilly and Company ) и свиней ( Nordisk Insulinlaboratorium ). Для производства восьми унций очищенного инсулина может потребоваться до двух тонн частей свиньи. [22] [23] [24] Инсулин из этих источников эффективен для людей, поскольку он очень похож на человеческий инсулин (разница в три аминокислоты у бычьего инсулина, разница в одну аминокислоту у свиньи). [24] Первоначально более низкая чистота препарата приводила к аллергическим реакциям на присутствие неинсулиновых веществ. Чистота постоянно улучшалась с 1920-х годов, в конечном итоге достигнув 99% к середине 1970-х годов благодаря методам жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Небольшие аллергические реакции все же иногда возникают даже на синтетические разновидности инсулина «человека». [24]
Начиная с 1982 года биосинтетический "человеческий" инсулин производился для клинического использования с помощью методов генной инженерии с использованием технологии рекомбинантной ДНК . Genentech разработала методику производства первого такого инсулина, Хумулина, но не продавала этот продукт на коммерческой основе. Eli Lilly выпустила на рынок Хумулин в 1982 году. [25] Хумулин был первым лекарством, произведенным с использованием современных методов генной инженерии, в которых настоящая человеческая ДНК вставляется в клетку-хозяин ( в данном случае E. coli ). Затем клеткам-хозяевам дают нормально расти и воспроизводиться, и благодаря вставленной ДНК человека они производят синтетическую версию человеческого инсулина. Производители заявляют, что это снижает количество примесей. Однако клинические препараты, приготовленные из таких инсулинов, отличаются от эндогенного человеческого инсулина в нескольких важных отношениях; примером является отсутствие С-пептида, который, как было показано в последние годы, сам по себе оказывает системное действие. Ново Нордиск также независимо разработала генно-инженерный инсулин с использованием дрожжевого процесса. [26] [27]
Согласно опросу, проведенному Международной диабетической федерацией в 2002 году по вопросу о доступности и доступности инсулина в странах-членах, примерно 70% инсулина, который в настоящее время продается в мире, является рекомбинантным, биосинтетическим «человеческим» инсулином. [28] Большая часть инсулина, используемого сегодня в клинической практике, производится таким образом, хотя клинический опыт предоставил противоречивые данные о том, менее вероятно, что эти инсулины вызывают аллергическую реакцию. Сообщалось о побочных реакциях; к ним относятся потеря предупреждающих знаков о том, что больной может впасть в кому из-за гипогликемии , судорог, провала памяти и потери концентрации. [29] Тем не менее, заявление Международной федерации диабета от 2005 года очень четко заявляет, что «НЕТ неопровержимых доказательств того, что один вид инсулина предпочтительнее другого» и «[современные, высокоочищенные] животные инсулины остаются вполне приемлемой альтернативой. " [30]
С января 2006 года все инсулины, распространяемые в США и некоторых других странах, являются синтетическими «человеческими» инсулинами или их аналогами. Для получения инсулина крупного рогатого скота или свиньи для использования в США требуется специальный процесс импорта FDA , хотя могут существовать некоторые оставшиеся запасы свиного инсулина, произведенного Lilly в 2005 году или ранее, и инсулин свиного ленте также продается и продается под торговой маркой. название Ветсулин (SM) в США для использования в ветеринарии при лечении домашних животных с диабетом. [31]
Базальный инсулин
При диабете 1 типа производство инсулина чрезвычайно низкое, и поэтому организму требуется экзогенный инсулин. Некоторым людям с диабетом 2 типа, особенно с очень высокими значениями гемоглобина A1c , также может потребоваться базовая норма инсулина, поскольку их организм десенсибилизирован к уровню вырабатываемого инсулина. Базальный инсулин регулирует уровень глюкозы в крови между приемами пищи, а также ночью. Эта базовая скорость действия инсулина обычно достигается за счет использования инсулина средней продолжительности действия (такого как NPH) или аналога инсулина длительного действия. У больных сахарным диабетом 1 типа этого также можно добиться путем непрерывной инфузии инсулина быстрого действия с помощью инсулиновой помпы . Примерно половина суточной потребности человека в инсулине вводится в виде базального инсулина, обычно вводимого один раз в день на ночь. [32]
Прандиальный инсулин
Когда человек ест пищу, содержащую углеводы и глюкозу, инсулин помогает регулировать метаболизм пищи в организме. Прандиальный инсулин, также называемый инсулином во время еды или болюсным инсулином, представляет собой болюсную дозу инсулина перед едой, чтобы регулировать скачок уровня глюкозы в крови, который происходит после еды. Доза прандиального инсулина может быть статической или может быть рассчитана пациентом с учетом текущего уровня сахара в крови, запланированного потребления углеводов или того и другого. Этот расчет также может быть выполнен с помощью инсулиновой помпы у пациентов, использующих помпу. Режимы инсулина, которые состоят из рассчитанных таким образом доз, считаются режимами интенсивного инсулина . [33] Прандиальный инсулин обычно вводят не более чем за 15–30 минут до еды, используя инсулин быстрого действия или обычный инсулин. У некоторых пациентов может использоваться комбинированный инсулин, который содержит как инсулин NPH (длительного действия), так и инсулин быстрого / обычного действия, чтобы обеспечить как базальный инсулин, так и прандиальный инсулин. [32]
Проблемы в лечении
Есть несколько проблем, связанных с использованием инсулина в качестве клинического лечения диабета: [34]
- Режим администрирования.
- Выбор «правильной» дозы и времени. Количество углеводов, которые потребляет одна единица инсулина, широко варьируется от человека к человеку и в течение дня, но типичными являются значения от 7 до 20 граммов на 1 IE.
- Выбор подходящего препарата инсулина (обычно на основании «скорости начала и продолжительности действия»).
- Корректировка дозировки и времени для соответствия времени, количеству и типу приема пищи.
- Регулировка дозировки и времени в соответствии с выполняемыми упражнениями.
- Корректировка дозировки, типа и времени в соответствии с другими условиями, например повышенным стрессом от болезни.
- Вариабельность всасывания в кровоток через подкожную доставку
- Дозировка является нефизиологической, поскольку вводится подкожная болюсная доза инсулина вместо комбинации инсулина и С-пептида, которая высвобождается постепенно и непосредственно в воротную вену .
- Это просто неудобство для людей делать инъекции всякий раз, когда они едят углеводы или имеют высокие показатели глюкозы в крови.
- Это опасно в случае ошибки (особенно «слишком много» инсулина).
Типы
Медицинские препараты инсулина никогда не могут быть просто «инсулином в воде». Клинические инсулины - это специально приготовленные смеси инсулина с другими веществами, включая консерванты. Они задерживают всасывание инсулина, регулируют pH раствора для уменьшения реакции в месте инъекции и так далее. [ необходима цитата ]
Незначительные вариации молекулы человеческого инсулина называются аналогами инсулина (технически « лиганды рецептора инсулина »), названные так потому, что они технически не являются инсулином, а скорее являются аналогами, которые сохраняют функцию управления глюкозой гормона. Они обладают характеристиками абсорбции и активности, которые в настоящее время невозможны при подкожном введении инсулина. Они либо быстро всасываются, пытаясь имитировать реальный инсулин бета-клеток (как с инсулином лизпро , инсулином аспарт и инсулин глулизин ), либо стабильно всасываются после инъекции вместо того, чтобы иметь `` пик '', за которым следует более или менее быстрое снижение уровня инсулина. действия (как с инсулином детемир и инсулином гларгином ), при этом сохраняя глюкозоснижающее действие инсулина в организме человека. Тем не менее, ряд метаанализов , в том числе проведенный Cochrane Collaboration в 2005 г. [35], Немецкий институт качества и рентабельности в секторе здравоохранения [IQWiG], выпущенный в 2007 г. [36], и Канадское агентство по лекарственным средствам и Technology in Health (CADTH) [37], также выпущенные в 2007 г., не показали однозначных преимуществ в клиническом использовании аналогов инсулина по сравнению с более традиционными типами инсулина. [ необходима цитата ]
Выбор типа и дозировки / времени инсулина должен производиться опытным медицинским специалистом, работающим в тесном сотрудничестве с людьми, страдающими диабетом. [ необходима цитата ]
Обычно используются следующие типы инсулина. [17]
Быстродействующий
Включает аналоги инсулина аспарт , лиспро и глулизин . Они начинают действовать в течение 5-15 минут и действуют в течение 3-4 часов. Большинство инсулинов образуют гексамеры , которые задерживают поступление в кровь в активной форме; эти аналоговые инсулины не обладают нормальной инсулиновой активностью. В настоящее время ожидают одобрения регулирующих органов в США более новые разновидности, которые предназначены для быстрой работы, но сохраняют ту же генетическую структуру, что и обычный человеческий инсулин . [38] [39]
Короткого действия
Включает обычный инсулин , который начинает действовать в течение 30 минут и действует от 5 до 8 часов.
Промежуточного действия
Включает инсулин НПХ , который начинает действовать через 1–3 часа и активен в течение 16–24 часов.
Долго действующий
Включает аналоги гларгина U100 и детемира , каждый из которых начинает действовать в течение 1-2 часов и продолжает оставаться активным, без значительных пиков или провалов, в течение примерно 24 часов, хотя это время варьируется у многих людей.
Сверхдлительного действия
Включает аналоги инсулина гларгин U300 и деглудек , которые начинают действовать в течение 30–90 минут и продолжают действовать более 24 часов. [16]
Комбинированные инсулиновые продукты
Включает комбинацию инсулина быстрого или короткого действия с инсулином более длительного действия, обычно инсулином НПХ . Комбинированные продукты начинают работать с инсулином более короткого действия (5–15 минут для быстрого действия и 30 минут для короткого действия) и остаются активными в течение 16–24 часов. Существует несколько вариантов с различными пропорциями смешанных инсулинов (например, Novolog Mix 70/30 содержит 70% протамина аспарта [сродни НПХ] и 30% аспарта).
Способы применения
В отличие от многих лекарств, в настоящее время инсулин нельзя принимать внутрь. Как почти все другие белки, попадающие в желудочно-кишечный тракт , он превращается в фрагменты (компоненты, состоящие из одной аминокислоты), после чего вся активность теряется. Было проведено некоторое исследование способов защиты инсулина от пищеварительного тракта, чтобы его можно было вводить в виде таблеток. Пока это полностью экспериментально.
Подкожный
Инсулин обычно вводят в виде подкожных инъекций с помощью одноразовых шприцев с иглами , инсулиновой помпы или многократно используемых инсулиновых шприцов с иглами. Люди, которые хотят уменьшить количество повторных проколов кожи при инъекциях инсулина, часто используют инъекционный порт вместе со шприцами.
Использование подкожных инъекций инсулина предназначено для имитации естественного физиологического цикла секреции инсулина с учетом различных свойств используемых препаратов, таких как период полувыведения, начало действия и продолжительность действия. У многих людей для уменьшения количества инъекций в день используются как препараты инсулина быстрого или короткого действия, так и препараты среднего или длительного действия. В некоторых случаях инъекции инсулина можно комбинировать с другой инъекционной терапией, такой как агонисты GLP-1 . Очистка места инъекции и техника инъекции необходимы для обеспечения эффективной инсулиновой терапии. [32]
Инсулиновая помпа
Для некоторых разумное решение - инсулиновые помпы . Преимущества для человека - это лучший контроль над фоновой или базальной дозировкой инсулина, болюсные дозы, рассчитанные до долей единицы, и калькуляторы в помпе, которые могут помочь в определении доз болюсной инфузии. Ограничениями являются стоимость, возможность эпизодов гипогликемии и гипергликемии, проблемы с катетером и отсутствие средств «замкнутого цикла» для контроля доставки инсулина на основе текущих уровней глюкозы в крови.
Инсулиновые насосы могут быть похожи на «электрические инъекторы», прикрепленные к временно имплантированному катетеру или канюле . Те, кто не может достичь адекватного контроля уровня глюкозы с помощью обычной (или струйной) инъекции, могут сделать это с помощью соответствующей помпы.
Постоянные катетеры создают риск инфицирования и образования язв, а у некоторых людей также может развиться липодистрофия из-за инфузионных наборов. Эти риски часто можно свести к минимуму, поддерживая чистоту мест инфузии. Для правильного использования инсулиновые помпы требуют осторожности и усилий.
Дозировка и время
Единицы дозирования
Одна международная единица инсулина (1 МЕ) определяется как «биологический эквивалент» 34,7 мкг чистого кристаллического инсулина.
Первым определением единицы инсулина было количество, необходимое для индукции гипогликемии у кролика. Это было установлено Джеймсом Коллипом в Университете Торонто в 1922 году. Конечно, это зависело от размера и рациона кроликов. Единица инсулина была установлена комитетом по инсулину Университета Торонто. [40] Блок эволюционировали в конечном счете , к старой USP единицы инсулина, где одна единица (U) , инсулина , был установлен равным количеством инсулина , необходимого дл снижени концентрации глюкозы в крови в посте кролика до 45 м г / д л ( 2,5 м моль / л ). Как только химическая структура и масса инсулина были известны, единица инсулина была определена как масса чистого кристаллического инсулина, необходимого для получения единицы USP.
Единица измерения , используемое в инсулинотерапии не является частью Международной системы единиц (сокращенно СИ) , который является современной формой в метрической системе . Вместо этого фармакологическая международная единица (МЕ) определяется Комитетом экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . [41]
Возможные осложнения
Основная проблема для тех, кто нуждается в инсулине извне, - это правильный выбор дозы инсулина и правильное время.
Лучше всего было бы физиологическое регулирование уровня глюкозы в крови, как у людей, не страдающих диабетом. Повышенный уровень глюкозы в крови после еды является стимулом для быстрого высвобождения инсулина из поджелудочной железы. Повышенный уровень инсулина вызывает абсорбцию и накопление глюкозы в клетках, снижает конверсию гликогена в глюкозу, снижает уровень глюкозы в крови и, таким образом, снижает высвобождение инсулина. В результате уровень глюкозы в крови несколько повышается после еды и в течение часа или около того возвращается к нормальному уровню «натощак». Даже самое лучшее лечение диабета синтетическим человеческим инсулином или даже аналогами инсулина, как бы оно ни применялось, далеко отстает от нормального контроля глюкозы у недиабетиков.
Ситуация усложняется тем, что состав съедаемой пищи (см. Гликемический индекс ) влияет на скорость всасывания в кишечнике. Глюкоза из некоторых продуктов всасывается быстрее (или меньше), чем такое же количество глюкозы в других продуктах. Кроме того, жиры и белки вызывают задержку всасывания глюкозы из углеводов, съеденных одновременно. Кроме того, упражнения снижают потребность в инсулине, даже когда все остальные факторы остаются неизменными, поскольку работающие мышцы обладают некоторой способностью усваивать глюкозу без помощи инсулина.
Из-за сложных и взаимодействующих факторов, в принципе, невозможно точно знать, сколько инсулина (и какого типа) необходимо, чтобы «покрыть» конкретный прием пищи, чтобы достичь разумного уровня глюкозы в крови в течение часа или двух после еды. . Бета-клетки, не страдающие диабетом, регулярно и автоматически управляют этим путем постоянного мониторинга уровня глюкозы и высвобождения инсулина. Все такие решения диабетика должны основываться на опыте и обучении (т. Е. По указанию врача, PA или, в некоторых случаях, специалиста по обучению диабету) и, кроме того, конкретно на индивидуальном опыте человека. Но это непросто, и никогда не следует делать это по привычке или рутине. Однако при некоторой осторожности это можно сделать достаточно хорошо в клинической практике. Например, некоторым людям с диабетом требуется больше инсулина после употребления обезжиренного молока, чем после приема эквивалентного количества жира, белка, углеводов и жидкости в какой-либо другой форме. Их особая реакция на обезжиренное молоко отличается от реакции других людей с диабетом, но такое же количество цельного молока может вызвать совершенно другую реакцию даже у этого человека. Цельное молоко содержит значительное количество жира, в то время как обезжиренное молоко намного меньше. Это постоянный баланс для всех людей с диабетом, особенно для тех, кто принимает инсулин.
Людям с инсулинозависимым диабетом обычно требуется некоторый базовый уровень инсулина (базальный инсулин), а также инсулин короткого действия для покрытия приема пищи (болюс, также известный как инсулин во время еды или прандиальный инсулин). Поддержание базальной скорости и скорости болюса - это постоянное уравновешивающее действие, с которым люди с инсулинозависимым диабетом должны справляться каждый день. Обычно это достигается с помощью регулярных анализов крови, хотя в настоящее время становится доступным оборудование для непрерывного измерения уровня сахара в крови (непрерывные мониторы уровня глюкозы или CGM), которые могут помочь усовершенствовать этот балансирующий процесс, когда широкое использование станет обычным.
Стратегии
Инсулин длительного действия используется для приблизительной базальной секреции инсулина поджелудочной железой, которая изменяется в течение дня. [42] Для этой цели могут использоваться НПХ / изофан, ленте, ультраленте, гларгин и детемир. Преимущество НПХ - его низкая стоимость, тот факт, что вы можете смешивать его с формами инсулина короткого действия, тем самым сводя к минимуму количество инъекций, которые необходимо вводить, и что активность НПХ достигает пика через 4-6 часов после введения. позволяя дозе перед сном уравновесить тенденцию к повышению глюкозы с рассветом , вместе с меньшей дозой утром, чтобы сбалансировать более низкую дневную базальную потребность, и, возможно, дневную дозу для покрытия вечерней потребности. Недостатком НПХ перед сном является то, что если его не принять достаточно поздно (около полуночи), чтобы достичь пика незадолго до рассвета, он может вызвать гипогликемию. Одним из теоретических преимуществ гларгина и детемира является то, что их нужно вводить только один раз в день, хотя на практике многие люди обнаруживают, что ни один из них не длится полные 24 часа. Их также можно вводить в любое время дня при условии, что они вводятся каждый день в одно и то же время. Еще одно преимущество инсулинов длительного действия заключается в том, что базальный компонент режима инсулина (обеспечивающий минимальный уровень инсулина в течение дня) может быть отделен от прандиального или болюсного компонента (обеспечивая покрытие времени приема пищи с помощью инсулинов ультракороткого действия), в то время как Недостатком схем с НПХ и обычным инсулином является то, что любое изменение дозы влияет как на базальное, так и на прандиальное покрытие. Гларгин и детемир значительно дороже, чем НПХ, ленте и ультраленте, и их нельзя смешивать с другими формами инсулина. [ необходима цитата ]
Инсулин короткого действия используется для имитации выброса эндогенного инсулина, производимого в ожидании еды. Для этого можно использовать обычный инсулин, лизпро, аспарт и глулизин. Регулярно вводить инсулин следует примерно за 30 минут до еды, чтобы обеспечить максимальную эффективность и свести к минимуму возможность гипогликемии. Лиспро, аспарт и глулизин одобрены для дозирования с первого приема пищи и могут быть эффективны даже после завершения приема пищи. Инсулин короткого действия также используется для коррекции гипергликемии. [ необходима цитата ]
Обычный график проверки уровня глюкозы в крови из пальца и введения инсулина - перед едой, а иногда и перед сном. Более свежие руководящие принципы также требуют проверки через 2 часа после еды, чтобы убедиться, что еда была покрыта эффективно. [ необходима цитата ]
Скользящие весы
Впервые описанный в 1934 г. [43], то, что врачи обычно называют инсулином по скользящей шкале (SSI), представляет собой инсулин только быстрого или быстрого действия, вводимый подкожно, обычно во время еды, а иногда и перед сном [44], но только когда уровень глюкозы в крови выше порогового значения (например, 10 ммоль / л, 180 мг / дл). [45] Базальный инсулин не назначается, что обычно приводит к повышению уровня глюкозы в крови каждое утро, который затем отслеживается в течение дня, а цикл повторяется на следующий день. [ необходима цитата ] Так называемый метод «скользящей шкалы» все еще широко преподается, хотя и подвергается резкой критике. [46] [47] [48] [49] Инсулин по скользящей шкале (SSI) не является эффективным способом лечения длительного диабета у людей, проживающих в домах престарелых. [44] [50] Инсулин по скользящей шкале вызывает больший дискомфорт и увеличивает время кормления. [50]
до завтрака | до обеда | перед обедом | время сна | |
---|---|---|---|---|
Доза НПХ | 12 шт. | 6 шт. | ||
обычная доза инсулина, если уровень глюкозы в крови (мг / дл) [ммоль / л]: | ||||
70–100 [3,9–5,5] | 4 шт. | 4 шт. | ||
101–150 [5,6–8,3] | 5 шт. | 5 шт. | ||
151–200 [8.4–11.1] | 6 шт. | 6 шт. | ||
201–250 [11,2–13,9] | 7 шт. | 7 шт. | ||
251–300 [14,0–16,7] | 8 шт. | 1 блок | 8 шт. | 1 блок |
> 300 [> 16,7] | 9 шт. | 2 единицы | 9 шт. | 2 единицы |
Примерный режим с использованием инсулина гларгина и инсулина лиспро:
- Инсулин гларгин: 20 единиц перед сном.
если уровень глюкозы в крови (мг / дл) [ммоль / л]: | до завтрака | до обеда | перед обедом | время сна |
---|---|---|---|---|
70–100 [3,9–5,5] | 5 шт. | 5 шт. | 5 шт. | |
101–150 [5,6–8,3] | 6 шт. | 6 шт. | 6 шт. | |
151–200 [8.4–11.1] | 7 шт. | 7 шт. | 7 шт. | |
201–250 [11,2–13,9] | 8 шт. | 8 шт. | 8 шт. | 1 блок |
251–300 [14,0–16,7] | 9 шт. | 9 шт. | 9 шт. | 2 единицы |
> 300 [> 16,7] | 10 шт. | 10 шт. | 10 шт. | 3 единицы |
Подсчет углеводов и DAFNE
Более сложный метод, который дает большую свободу выбора времени приема пищи и перекусов, - это « подсчет углеводов ». Этот подход преподается людям, страдающим диабетом, в Великобритании и других странах как «Корректировка дозы для нормального питания» или DAFNE .
В Европе люди, не знакомые с режимом DAFNE, могут пройти образовательный курс, в котором основная начальная доза инсулина гласит: «на каждые 10 г углеводов, которые вы съедаете, принимайте 1 единицу инсулина». Курсы DAFNE также охватывают темы, которые естественно работают вместе с этим режимом, такие как мониторинг глюкозы в крови, упражнения и оценка углеводов, чтобы помочь человеку выработать свои личные потребности в контроле.
Люди также могут использовать свою общую суточную дозу (TDD) инсулина, чтобы оценить, сколько граммов углеводов будет «покрыто» 1 единицей инсулина, и, используя этот результат, оценить, сколько единиц инсулина следует ввести в зависимости от содержания углеводов. их еды. Например, если человек определяет, что 1 единица инсулина покрывает 15 граммов углеводов, он должен ввести 5 единиц инсулина перед приемом пищи, содержащей 75 граммов углеводов.
Некоторые альтернативные методы также учитывают содержание белка в пище (поскольку избыток диетического белка может быть преобразован в глюкозу посредством глюконеогенеза ).
В случае DAFNE большинство дозировок предполагают изрядную степень догадок, особенно для немаркированных продуктов, и будут работать достаточно стабильно от одной дозы к другой только в том случае, если человек осведомлен о потребностях своего организма. Например, человек обнаруживает, что он может принимать 1 единицу инсулина на 10 г углеводов утром и вечером, но обнаруживает, что его организму требуется больше инсулина для приема пищи в середине дня, поэтому ему приходится приспосабливаться к 1 единице на 1 ед. 8,5 г углеводов.
Также следует принимать во внимание другие менее очевидные факторы, влияющие на использование организмом инсулина. Например, некоторые люди могут обнаружить, что их организм лучше перерабатывает инсулин в жаркие дни, поэтому им требуется меньше инсулина. При этом человек снова должен скорректировать свою дозу, исходя из своего прошлого опыта.
Режим DAFNE требует, чтобы человек узнал о потребностях своего тела на собственном опыте, что требует времени и терпения, но затем может стать эффективным.
Прогностическое моделирование с обратной связью
Людям с колеблющейся потребностью в инсулине может быть полезно прогнозирующее моделирование с обратной связью . В качестве дополнения к «подсчету углеводов» в этом подходе прогнозирующего моделирования с замкнутым циклом четыре суточные дозы инсулина, необходимые для достижения целевого уровня сахара в крови для «нормального» суточного потребления углеводов и количества физической активности, непрерывно корректируются на основе показания уровня сахара в крови перед едой и перед сном. Каждое новое значение сахара в крови обеспечивает обратную связь для точной настройки и отслеживания потребностей организма в инсулине. В рамках этой стратегии ключевыми специфическими факторами, которые необходимо определить экспериментально, являются поправочный коэффициент сахара в крови и соотношение углеводов. Коэффициент коррекции уровня сахара в крови устанавливает коэффициенты «пропорционального усиления» и «интегрального усиления» для четырех контуров обратной связи . При слишком низком приеме отклонения от целевого уровня сахара в крови не корректируются эффективно, при слишком высоком уровне регулирование уровня сахара в крови становится нестабильным. Поскольку в этом подходе соотношение углеводов используется только для учета нестандартного потребления углеводов, обычно не требуется работать с соотношениями для конкретных приемов пищи.
Правильное моделирование количества инсулина, остающегося для действия в организме человека, имеет важное значение в этой стратегии, например, чтобы гарантировать, что любая корректировка количества базального инсулина учитывается при расчете количества болюса, необходимого для приема пищи. Из-за необходимости учитывать профиль активности каждого инсулина, анализировать прошлые тенденции уровня сахара в крови и учитывать нестандартное потребление углеводов и уровни упражнений, для этой стратегии требуется специальное приложение для смартфона для обработки всех расчетов и выдачи содержательных рекомендаций по дозировке. и ожидаемый уровень сахара в крови.
Расчет дозы
Дозировка инсулина рассчитывается по формуле
на основе потребления глюкозы и углеводов в крови человека и этих констант:
- TR = целевая ставка
- CF = корректирующий коэффициент
- KF = углеводный фактор
Уровень глюкозы в крови и целевой уровень выражаются в мг / дл или ммоль / л. Константы должны быть установлены врачом или клиническим фармацевтом.
Злоупотреблять
Злоупотребление экзогенным инсулином несет в себе сопутствующий риск гипогликемической комы и смерти, когда используемое количество превышает то, что требуется для обработки проглоченных углеводов. Острые риски включают повреждение головного мозга , паралич и смерть . Симптомы могут включать головокружение, слабость, дрожь, сердцебиение , судороги, спутанность сознания, головную боль, сонливость, кому, потоотделение и тошноту . Все люди, страдающие от передозировки, должны быть направлены на медицинское обследование и лечение, которое может длиться часами или днями. [51]
Данные Национальной системы данных о ядах США (2013 г.) показывают, что 89,3% случаев инсулина, сообщаемых в токсикологические центры, являются непреднамеренными в результате терапевтической ошибки. Еще 10% случаев являются преднамеренными и могут отражать попытку самоубийства, жестокое обращение, преступный умысел, получение вторичной выгоды или другие неизвестные причины. [51] Гипогликемия, вызванная экзогенным инсулином, может быть обнаружена химически, исследуя соотношение инсулина и С-пептида в периферическом кровообращении. [52] Было высказано предположение, что этот тип подхода может быть использован для выявления злоупотребления экзогенным инсулином у спортсменов. [53]
Возможность использования инсулина в попытке улучшить спортивные результаты была предложена еще на зимних Олимпийских играх 1998 года в Нагано, Япония , как сообщил Питер Сёнксен в июльском выпуске журнала «Эндокринология» за 2001 год . Вопрос о том, могут ли спортсмены, не страдающие диабетом, на законных основаниях использовать инсулин, был поднят российским врачом. [54] [55] Неясно, действительно ли инсулин улучшит спортивные результаты, но опасения по поводу его использования заставили Международный олимпийский комитет запретить использование гормона спортсменами, не страдающими диабетом, в 1998 году. [56]
В книге « Игра теней» (2001) репортеров Марка Файнару-Вада и Ланса Уильямса содержатся утверждения о том, что бейсболист Барри Бондс использовал инсулин (а также другие препараты), очевидно полагая, что это повысит эффективность гормона роста, который он использовал. якобы брал. [57] Облигации в конечном итоге дали показания перед федеральным большим жюри в рамках правительственного расследования BALCO . [58]
В частности, утверждается, что бодибилдеры используют экзогенный инсулин и другие препараты, полагая, что они увеличат мышечную массу. Бодибилдеры были описаны как инъекции до 10 МЕ обычного синтетического инсулина перед употреблением сладких блюд. [56] В отчете за 2008 год было высказано предположение, что инсулин иногда используется в сочетании с анаболическими стероидами и гормоном роста (GH), и что «спортсмены подвергают себя потенциальному вреду, самостоятельно вводя большие дозы GH, IGF-I и инсулина». [59] [60] Злоупотребление инсулином упоминалось как возможный фактор смерти бодибилдеров Гента Уэйкфилда и Рича Пианы . [61]
Инсулин, гормон роста человека (HGH) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) вводятся самостоятельно теми, кто хочет увеличить мышечную массу за пределы возможностей одних только анаболических стероидов. Их логическое обоснование состоит в том, что, поскольку инсулин и гормон роста действуют синергетически, способствуя росту, и поскольку IGF-1 является основным медиатором роста опорно-двигательного аппарата, «суммирование» инсулина, гормона роста и IGF-1 должно оказывать синергетический эффект роста на скелетные мышцы. Эта теория была поддержана в последние годы бодибилдерами высшего уровня, чей вес на соревнованиях превышает 50 фунтов (23 кг) мышц, больше, чем у конкурентов в прошлом, и с еще более низким уровнем жира в организме. [ необходима цитата ]
Обнаружение в биологических жидкостях
Инсулин часто измеряется в сыворотке, плазме или крови, чтобы контролировать терапию диабетиков, подтвердить диагноз отравления у госпитализированных лиц или помочь в судебно-медицинском расследовании подозрительной смерти. Интерпретация результирующих концентраций инсулина является сложной, учитывая многочисленные типы доступного инсулина, различные пути введения, наличие антиинсулиновых антител у инсулинозависимых диабетиков и нестабильность препарата ex vivo . Другие потенциальные мешающие факторы включают широкую перекрестную реактивность коммерческих иммуноанализов инсулина на биосинтетические аналоги инсулина, использование высоких доз внутривенного инсулина в качестве антидота при передозировке антигипертензивных препаратов и посмертное перераспределение инсулина в организме. Использование хроматографического метода для анализа инсулина может быть предпочтительнее иммуноанализа в некоторых обстоятельствах, чтобы избежать проблемы перекрестной реактивности, влияющей на количественный результат, а также для помощи в идентификации конкретного типа инсулина в образце. [62]
Сочетание с другими противодиабетическими препаратами
Комбинированная терапия инсулином и другими противодиабетическими препаратами , по-видимому, наиболее эффективна для людей, страдающих диабетом, у которых все еще сохраняется остаточная секреторная способность инсулина. [63] Комбинация инсулинотерапии и сульфонилмочевины более эффективна, чем один инсулин, в лечении людей с диабетом 2 типа после вторичной неэффективности пероральных препаратов, что приводит к улучшению профиля глюкозы и / или снижению потребности в инсулине. [63]
История
Это хронология ключевых вех в истории использования инсулина в медицине. Дополнительные сведения об открытии, экстракции, очистке, клиническом использовании и синтезе инсулина см. В разделе « Инсулин».
- 1921 г. Исследование роли поджелудочной железы в усвоении питательных веществ [64]
- 1922 Фредерик Бантинг , Чарльз Бест и Джеймс Коллип используют экстракт бычьего инсулина для лечения людей в лабораториях Connaught в Торонто, Канада. [7]
- 1922 Леонард Томпсон становится первым человеком, получившим лечение инсулином.
- 1922 Джеймс Д. Хэвенс , сын бывшего конгрессмена Джеймса С. Хэвенса , становится первым американцем, получившим лечение инсулином. [65] [66]
- 1922 год. Элизабет Хьюз Госсетт , дочь государственного секретаря США, становится первой американкой, получившей (официально) лечение в Торонто. [67] [68]
- 1923 г. Eli Lilly производит в промышленных масштабах более чистый бычий инсулин, чем Banting et al. использовал
- 1923 г. Farbwerke Hoechst , один из предшественников сегодняшней Санофи Авентис , производит в Германии коммерческие партии бычьего инсулина.
- 1923 г. Хагедорн основывает лабораторию Nordisk Insulinlaboratorium в Дании - предшественницу Novo Nordisk.
- 1923 Констанс Коллиер возвращается к здоровью после успешного лечения инсулином в Страсбурге [69]
- 1926 Нордиск получает датскую хартию на производство инсулина в качестве некоммерческой организации.
- 1936 Канадцы Дэвид М. Скотт и Альберт М. Фишер создают смесь цинка и инсулина в Connaught Laboratories в Торонто и лицензируют ее для Novo.
- 1936 Хагедорн обнаруживает, что добавление протамина к инсулину увеличивает продолжительность действия инсулина.
- 1946 Нордиск создает изофановый свиной инсулин, известный как нейтральный протамин Хагедорна, или инсулин НПХ.
- 1946 Нордиск кристаллизует смесь протамина и инсулина.
- 1950 Nordisk выводит на рынок инсулин НПХ
- 1953 Ново создает инсулин Lente из свиного и крупного рогатого скота, добавляя цинк для более длительного действия инсулина.
- 1955 Фредерик Сэнгер определяет аминокислотную последовательность инсулина.
- 1965 г. Синтезирован путем полного синтеза Ван Инлаем , Чен-Лу Цоу и др.
- 1969 Дороти Кроуфут Ходжкин решает кристаллическую структуру инсулина с помощью рентгеновской кристаллографии.
- 1973 Представлен очищенный однокомпонентный (МС) инсулин.
- 1973 США официально «стандартизировали» инсулин, продаваемый для использования человеком в США до U-100 (100 единиц на миллилитр). До этого инсулин продавался в разной дозировке, включая составы U-80 (80 единиц на миллилитр) и U-40 (40 единиц на миллилитр), поэтому усилия по «стандартизации» эффективности были направлены на уменьшение ошибок дозировки и облегчение работы врачей. 'Работа по прописыванию инсулина людям. Другие страны также последовали его примеру.
- 1978 Genentech производит биосинтетический человеческий инсулин в бактериях Escherichia coli с использованием методов рекомбинантной ДНК, лицензии на Eli Lilly
- 1981 Ново Нордиск химически и ферментативно превращает свиной инсулин в человеческий инсулин.
- 1982 Одобрен синтетический человеческий инсулин Genentech (см. Выше)
- 1983 Eli Lilly and Company производит биосинтетический человеческий инсулин с технологией рекомбинантной ДНК , Хумулин.
- 1985 Аксель Ульрих секвенировал рецептор инсулина клеточной мембраны человека.
- 1988 Ново Нордиск производит рекомбинантный биосинтетический человеческий инсулин.
- 1996 Утвержден аналог инсулина Лилли Хумалог "лиспро".
- 2000 Санофи Авентис Лантус. Аналог инсулина «гларгин» одобрен для клинического применения в США и Европе.
- 2004 Санофи Авентис Apidra аналог инсулина «глулизин» одобрен для клинического использования в США.
- 2006 Ново Нордиск Левемир аналог инсулина «детемир» одобрен для клинического применения в США.
Экономика
В Соединенных Штатах цена за единицу инсулина неуклонно росла с 1991 по 2019 год. [70] С 2002 по 2013 год она выросла в три раза. [71] Стоимость может достигать 900 долларов США в месяц. [71] В 2016 г. возникли опасения по поводу того, что фармацевтические компании совместно работают над повышением цен. [71] В январе 2019 года депутаты Палаты представителей США направили производителям инсулина Eli Lilly and Co. , Sanofi и Novo Nordisk письма с просьбой объяснить их стремительное повышение цен на инсулин. Годовая стоимость инсулина для людей с диабетом 1 типа в США почти удвоилась с 2900 до 5700 долларов за период с 2012 по 2016 год [72].
По данным Международной федерации планов здравоохранения, люди в США платят в два-шесть раз больше, чем в остальном мире, включая Канаду, за фирменные рецептурные лекарства. В Канаде, как и во многих других промышленно развитых странах, существует контроль над ценами на фармацевтические препараты. [73]
Исследовать
Вдыхание
В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование Exubera , первого инсулина для ингаляции. [74] Он был снят с рынка его производителем в третьем квартале 2007 г. из-за непринятия.
Утверждается, что вдыхаемый инсулин обладает такой же эффективностью, как и введенный инсулин, как с точки зрения контроля уровня глюкозы, так и периода полувыведения из крови. В настоящее время ингаляционный инсулин короткого действия, обычно его принимают перед едой; Часто по-прежнему требуется инъекция инсулина длительного действия на ночь. [75] Когда людей переводили с инъекционного инсулина на ингаляционный, не наблюдалось значительной разницы в уровнях Hb A1c в течение трех месяцев. Точное дозирование было особой проблемой, хотя люди не демонстрировали значительного увеличения веса или снижения легочной функции на протяжении всего испытания по сравнению с исходным уровнем. [76]
После его коммерческого запуска в 2005 году в Соединенном Королевстве он не был (по состоянию на июль 2006 года) рекомендован Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства для повседневного использования, за исключением случаев, когда имеется «доказанная фобия инъекций, диагностированная психиатром или психологом». . [75]
В январе 2008 года крупнейший в мире производитель инсулинов Novo Nordisk также объявил, что компания прекращает все дальнейшие разработки собственной версии ингаляционного инсулина, известной как система ингаляционного инсулина AERx iDMS. [77] Точно так же Eli Lilly and Company прекратили свои усилия по разработке своего инсулина для вдыхания воздуха в марте 2008 года. [78] Тем не менее, MannKind Corp. (мажоритарный владелец, Альфред Э. Манн ) сохраняет оптимизм в отношении концепции. [79]
Трансдермальный
Существует несколько методов трансдермальной доставки инсулина. Пульсирующий инсулин использует микроструи для введения инсулина в человека, имитируя физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой. [80] Струйная инъекция имела другие пики доставки инсулина и продолжительность по сравнению с инъекцией иглой. Некоторые диабетики могут предпочесть струйные инъекции подкожным инъекциям. [81]
Было обнаружено, что как электричество с использованием ионтофореза [82], так и ультразвук делают кожу временно пористой. Аспект введения инсулина остается экспериментальным, но аспект измерения уровня глюкозы в крови «наручных устройств» коммерчески доступен.
Исследователи создали похожее на часы устройство, которое проверяет уровень глюкозы в крови через кожу и вводит корректирующие дозы инсулина через поры в коже. Аналогичное устройство, но основанное на проникающих в кожу «микроиглах», проходило стадию испытаний на животных в 2015 году [83].
Интраназальный
Исследуется интраназальный инсулин. [84] Ожидается, что рандомизированное контролируемое исследование, которое определит, может ли интраназальный инсулин отсрочить или предотвратить возникновение диабета 1 типа у детей и молодых людей из группы риска, даст результаты в 2016 году. [85]
Устно
Основная привлекательность пероральных гипогликемических средств заключается в том, что большинство людей предпочли бы таблетки или раствор для перорального приема инъекциям. Однако инсулин - это пептидный гормон , который переваривается в желудке и кишечнике и, чтобы эффективно контролировать уровень сахара в крови, не может приниматься перорально в его нынешней форме.
Предполагается, что потенциальный рынок пероральной формы инсулина огромен, поэтому многие лаборатории пытались разработать способы перемещения достаточного количества интактного инсулина из кишечника в воротную вену, чтобы иметь измеримый эффект на уровень сахара в крови. [86]
В настоящее время проводится ряд стратегий дериватизации и рецептуры в попытке разработать доступный для перорального введения инсулин. [87] Многие из этих подходов используют системы доставки наночастиц [88] [89] [90], и некоторые из них проходят клинические испытания . [91] [92] [93]
Трансплантация поджелудочной железы
Еще одним улучшением может стать трансплантация поджелудочной железы или бета-клеток, чтобы избежать периодического введения инсулина. Это приведет к саморегулирующемуся источнику инсулина. Трансплантация всей поджелудочной железы (как отдельного органа ) сложна и относительно редко. Это часто выполняется в сочетании с трансплантацией печени или почек , хотя это можно сделать и само по себе. Также возможно сделать трансплантацию только бета-клеток поджелудочной железы. Тем не менее, трансплантация островков в течение многих лет была экспериментальной, но некоторые исследователи из Альберты, Канада , разработали методы с высокой начальной эффективностью (около 90% в одной группе). Почти половина тех, кому была сделана трансплантация островковых клеток, не отказались от инсулина через год после операции; к концу второго года это число упадет примерно до одного из семи. Однако исследователи из Университета Иллинойса в Чикаго (UIC) немного изменили процедуру Эдмонтонского протокола для трансплантации островковых клеток и добились независимости от инсулина у диабетиков с меньшим количеством, но лучше функционирующих островковых клеток поджелудочной железы. [94] Необходимы более длительные исследования, чтобы проверить, улучшает ли он уровень инсулино-независимости.
Трансплантация бета-клеток может стать практической в ближайшем будущем. Кроме того, некоторые исследователи изучали возможность трансплантации генно-инженерных не-бета-клеток для выделения инсулина. [95] В настоящее время клинически проверенные результаты далеки от реализации. В исследовательских лабораториях разрабатывается несколько других нетрансплантационных методов автоматической доставки инсулина, но ни один из них не близок к клиническому одобрению.
Рекомендации
- ^ «Хумулин S (растворимый) 100 МЕ / мл раствор для инъекций в картридже - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . Дата обращения 4 сентября 2020 .
- ^ Harding MM, Hodgkin DC, Kennedy AF, O'Conor A, Weitzmann PD (март 1966 г.). «Кристаллическая структура инсулина. II. Исследование ромбоэдрических кристаллов инсулина цинка и отчет о других кристаллических формах». Журнал молекулярной биологии . 16 (1): 212–26. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (66) 80274-7 . PMID 5917731 .
- ^ Абель Дж. Дж. (Февраль 1926 г.). «Кристаллический инсулин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 12 (2): 132–6. Bibcode : 1926PNAS ... 12..132A . DOI : 10.1073 / pnas.12.2.132 . PMC 1084434 . PMID 16587069 .
- ^ Б с д е е г ч Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. «Инсулин человеческий» . www.drugs.com . Архивировано 22 октября 2016 года . Проверено 1 января 2017 года .
- ^ Махони Б.А., Смит В.А., Ло Д.С., Цой К., Тонелли М., Клас К.М. (апрель 2005 г.). «Экстренные вмешательства при гиперкалиемии» . Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD003235. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003235.pub2 . PMC 6457842 . PMID 15846652 .
- ^ а б в Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 464–472. ISBN 9780857111562.
- ^ а б «Фредерик Бантинг, Чарльз Бест, Джеймс Коллип и Джон Маклауд» . Институт истории науки . Июнь 2016 . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Флейшман Дж. Л., Колер Дж. С., Шиндлер С. (2009). Ситуация для Фонда Великий Американский Секрет . Нью-Йорк: PublicAffairs. п. 22. ISBN 978-0-7867-3425-2. Архивировано 18 января 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019 г.). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «ТОП-300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
- ^ «Инсулин человека - статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . 23 декабря 2019 . Проверено 11 апреля 2020 .
- ^ Джонс К. (март 2000 г.). «Терапия инсулиновой комы при шизофрении» . Журнал Королевского медицинского общества . 93 (3): 147–9. DOI : 10.1177 / 014107680009300313 . PMC 1297956 . PMID 10741319 .
- ^ Газави М.К., Джонстон Г.А. (май – июнь 2011 г.). «Аллергия на инсулин». Клиники дерматологии . 29 (3): 300–5. DOI : 10.1016 / j.clindermatol.2010.11.009 . PMID 21496738 .
- ^ Ип, Кен Хиу-Кан; Кох, Карен; Ламонт, Дункан (17 августа 2020 г.). «Кожная амилоидома, вызванная повторными инъекциями инсулина». Последипломный медицинский журнал : postgradmedj – 2020–138428. DOI : 10.1136 / postgradmedj-2020-138428 . PMID 32817579 .
- ^ Takiya L, Dougherty T. "Руководство фармацевта по препаратам инсулина: всесторонний обзор" . Аптека Таймс. Архивировано из оригинального 15 июля 2011 года . Проверено 2 августа 2010 года .
- ^ а б Насралла С.Н., Рейнольдс Л.Р. (1 апреля 2012 г.). "Инсулин Деглудек, базальный инсулин нового поколения или просто еще один базальный инсулин?" . Клиническая медицина Insights. Эндокринология и диабет . 5 : 31–7. DOI : 10.4137 / CMED.S9494 . PMC 3411522 . PMID 22879797 .
- ^ а б в Гальдо Дж. А., Терстон М. М., Бург, Калифорния (апрель 2014 г.). «Клинические аспекты фармакотерапии инсулином в амбулаторной помощи, часть первая: введение и обзор текущих продуктов и руководств» . Клинический диабет . 32 (2): 66–75. DOI : 10.2337 / diaclin.32.2.66 . PMC 4485243 . PMID 26130864 .
- ^ Папатеодору I, Петров Р., Торнтон Дж. М. (ноябрь 2014 г.). «Сравнение сигнального пути инсулина млекопитающих с беспозвоночными в контексте старения, опосредованного FOXO» . Биоинформатика . 30 (21): 2999–3003. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btu493 . PMC 4201157 . PMID 25064569 .
- ^ «Основы инсулина» . Американская диабетическая ассоциация . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Макколл А.Л. (март 2012 г.). «Инсулинотерапия и гипогликемия» . Клиники эндокринологии и обмена веществ Северной Америки . 41 (1): 57–87. DOI : 10.1016 / j.ecl.2012.03.001 . PMC 4265808 . PMID 22575407 .
- ^ Дэвидсон МБ (июль 2015 г.). «Инсулинотерапия: индивидуальный подход» . Клинический диабет . 33 (3): 123–35. DOI : 10.2337 / diaclin.33.3.123 . PMC 4503941 . PMID 26203205 .
- ^ Вендт, Дайан (1 ноября 2013 г.). «Две тонны частей свиньи: производство инсулина в 1920-е годы» . Национальный музей американской истории . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Кехо, Джон А. (1989). «История биосинтеза человеческого инсулина» . В Sikdar, Subhas K .; Бир, Милан; Тодд, Пол У. (ред.). Границы биотехнологии . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 9780849358395. Проверено 22 августа 2018 .
- ^ а б в Красто, Уинстон; Джарвис, Джанет; Дэвис, Мелани (9 сентября 2016 г.). «Глава 2 Существующие методы лечения инсулином» . Справочник по инсулиновой терапии . Springer. С. 15–18. ISBN 9783319109398. Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Альтман, Лоуренс К. (30 октября 1982 г.). «Новый инсулин, одобренный для использования в США» The New York Times . Проверено 23 августа 2018 .
- ^ Боуден, Мэри Эллен (2018). «Старое пиво, новое пиво» . Дистилляции . Институт истории науки . 4 (2): 8–11 . Проверено 21 августа 2018 года .
- ^ Novolog пациента листовка
- ^ Атлас диабета (2-е изд.). Брюссель: Международная федерация диабета. 2004. Архивировано из оригинала на 2012-08-03.
- ^ Пол Браун (9 марта 1999 г.). «Диабетикам не сообщают о риске инсулина» . Хранитель. Архивировано 4 февраля 2017 года.
- ^ «Изложение позиции» . Брюссель: Международная федерация диабета. Март 2005. Архивировано из оригинала на 2009-05-04.
- ^ «Обзор» . Ветсулин-Ветеринарный . Архивировано из оригинала на 2010-01-21.
- ^ а б в Американская диабетическая ассоциация (20 декабря 2019 г.). «Фармакологические подходы к лечению гликемии» . Уход за диабетом . 43 (Дополнение 1): S98 – S110. DOI : 10.2337 / DC20-S009 . PMID 31862752 .
- ^ Американская диабетическая ассоциация (20 декабря 2019 г.). «Диабетические технологии: стандарты медицинской помощи при диабете - 2020» . Уход за диабетом . 43 (Дополнение 1): S77 – S88. DOI : 10.2337 / DC20-S007 . PMID 31862750 .
- ^ Сорли С. (июль 2014 г.). «Выявление и решение проблем инсулинотерапии при диабете 2 типа» . Журнал междисциплинарного здравоохранения . 7 : 267–82. DOI : 10.2147 / JMDH.S64084 . PMC 4086769 . PMID 25061317 .
- ^ Рихтер Б., Нейзес Г. (январь 2005 г.). « „ Инсулин человека“против животного инсулина у людей с сахарным диабетом». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD003816. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003816.pub2 . PMID 15674916 .
- ^ IQwiG (Немецкий институт качества и эффективности здравоохранения) (6 июня 2007 г.). «Аналоги инсулина быстрого действия в лечении сахарного диабета 1 типа: превосходство не доказано» . Архивировано из оригинального 19 июля 2011 года . Проверено 2 августа 2010 года .
- ^ Банерджи С., Тран К., Ли Х, Кимон К., Данеман Д., Симпсон С., Кэмпбелл К. (март 2007 г.). «Аналоги инсулина короткого действия при сахарном диабете: метаанализ клинических исходов и оценка экономической эффективности» . Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения . 87 : 1–55.
- ^ «Biodel Inc. объявляет о данных VIAject ™ на устной презентации на заседании Американской диабетической ассоциации» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 31 октября 2008 года.
- ^ «FDA принимает на рассмотрение VIAject NDA» . Архивировано из оригинала на 2011-08-06.
- ^ «Ранние определения единицы инсулина были основаны на физиологической реакции кролика. - Лечение диабета» . Лечение диабета . Архивировано из оригинала на 8 сентября 2017 года . Проверено 18 июня +2017 .
- ^ «Заявление о миссии» . Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Архивировано из оригинала на 2012-01-27.
- ^ Шайнер Г., Бойер Б.А. (июль 2005 г.). «Характеристики базальной потребности в инсулине по возрасту и полу у пациентов с диабетом 1 типа, получающих инсулиновую помповую терапию». Исследования диабета и клиническая практика . 69 (1): 14–21. DOI : 10.1016 / j.diabres.2004.11.005 . PMID 15955383 .
- ^ Джослин Е.П. (1934). Диабетическое руководство для взаимного использования врача и пациента . Филадельфия, Пенсильвания: Леа и Фебигер. С. 108 .
- ^ а б Munshi MN, Florez H, Huang ES, Kalyani RR, Mupanomunda M, Pandya N, Swift CS, Taveira TH, Haas LB (февраль 2016 г.). «Управление диабетом в учреждениях длительного ухода и квалифицированного сестринского ухода: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации» . Уход за диабетом . 39 (2): 308–18. DOI : 10.2337 / dc15-2512 . PMC 5317234 . PMID 26798150 .
- ^ McDonnell ME, Umpierrez GE (март 2012 г.). «Инсулинотерапия для лечения гипергликемии у госпитализированных пациентов» . Клиники эндокринологии и обмена веществ Северной Америки . 41 (1): 175–201. DOI : 10.1016 / j.ecl.2012.01.001 . PMC 3738170 . PMID 22575413 .
- ^ Корсино Л., Дхатария К., Умпьеррес Г. (2000). «Ведение диабета и гипергликемии у госпитализированных пациентов» . In De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A (ред.). Эндотекст . Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc. PMID 25905318 .
- ^ Zaman Huri H, Permalu V, Vethakkan SR (2 сентября 2014 г.). «Скользящая шкала по сравнению с базально-болюсным инсулином в лечении тяжелой или острой гипергликемии у пациентов с диабетом 2 типа: ретроспективное исследование» . PLOS ONE . 9 (9): e106505. Bibcode : 2014PLoSO ... 9j6505Z . DOI : 10.1371 / journal.pone.0106505 . PMC 4152280 . PMID 25181406 .
- ^ Umpierrez GE, Palacio A, Smiley D (июль 2007 г.). «Использование инсулина по скользящей шкале: миф или безумие?». Американский журнал медицины . 120 (7): 563–7. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2006.05.070 . PMID 17602924 .
- ^ Хирш И.Б. (январь 2009 г.). «Скользящая шкала инсулина - пора перестать скользить» (PDF) . ДЖАМА . 301 (2): 213–4. DOI : 10,1001 / jama.2008.943 . PMID 19141770 .
- ^ а б AMDA - Общество медицины постострого и длительного лечения (февраль 2014 г.), «Пять вещей, которые должны ставить под сомнение врачи и пациенты» , « Выбирать разумно» : инициатива Фонда ABIM, AMDA - Общества для пациентов с острыми и длительными заболеваниями. Term Care Medicine, заархивировано из оригинала 13 сентября 2014 г. , извлечено 10 февраля 2013 г., в котором цитируется:
- Экспертная группа по обновлению критериев пива Американского гериатрического общества, 2012 г. (апрель 2012 г.). «Американское гериатрическое общество обновило критерии Бирса для потенциально несоответствующего использования лекарств у пожилых людей» . Журнал Американского гериатрического общества . 60 (4): 616–31. DOI : 10.1111 / j.1532-5415.2012.03923.x . PMC 3571677 . PMID 22376048 .
- Американская ассоциация медицинских директоров (2010 г.). «Национальный информационный центр руководящих принципов | Управление диабетом в условиях длительного ухода» . guideline.gov . Архивировано из оригинального 20 -го августа 2014 года . Проверено 11 сентября 2014 года .
- Пандья Н., Томпсон С., Самбамурти У. (ноябрь 2008 г.). «Распространенность и стойкость использования инсулина по скользящей шкале среди недавно поступивших пожилых жителей домов престарелых с сахарным диабетом». Журнал Американской ассоциации медицинских директоров . 9 (9): 663–9. DOI : 10.1016 / j.jamda.2008.06.003 . PMID 18992699 .
- ^ а б Кляйн-Шварц В., Стассинос Г.Л., Исбистер Г.К. (март 2016 г.). «Лечение сульфонилмочевины и передозировки инсулина» . Британский журнал клинической фармакологии . 81 (3): 496–504. DOI : 10.1111 / bcp.12822 . PMC 4767194 . PMID 26551662 .
- ^ Де Леон Д.Д., Стэнли, Калифорния (декабрь 2013 г.). «Определение инсулина для диагностики гиперинсулинемической гипогликемии» . Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 27 (6): 763–9. DOI : 10.1016 / j.beem.2013.06.005 . PMC 4141553 . PMID 24275188 .
- ^ Томас А., Тевис М., Делахо П., Босселуар А., Шенцер В. (март 2007 г.). «Масс-спектрометрическая идентификация продуктов распада инсулина и его аналогов длительного действия в моче человека для целей допинг-контроля» . Аналитическая химия . 79 (6): 2518–24. DOI : 10.1021 / ac062037t . PMID 17300174 .
- ^ Дотинга, Рэнди (24 августа 2001 г.). «Спортсмены обращаются к инсулину для повышения производительности. Эксперты предупреждают об опасности для людей, не страдающих диабетом» . HealthDayNews . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Сонксен, П. (1 июля 2001 г.). «Инсулин, гормон роста и спорт» . Журнал эндокринологии . 170 (1): 13–25. DOI : 10.1677 / joe.0.1700013 . PMID 11431133 .
- ^ а б Эванс, П.Дж. (1 августа 2003 г.). «Инсулин как средство злоупотребления в бодибилдинге» . Британский журнал спортивной медицины . 37 (4): 356–357. DOI : 10.1136 / bjsm.37.4.356 . PMC 1724679 . PMID 12893725 .
- ^ Какутани, Митико (23 марта 2006 г.). «Скандал со стероидами Барри Бондса и бейсбола» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ «Хронология стероидов Барри Бондса» . ESPN.com . 7 декабря 2007 . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Holt RI, Sönksen PH (июнь 2008 г.). «Гормон роста, IGF-I и инсулин и злоупотребление ими в спорте» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 542–56. DOI : 10.1038 / bjp.2008.99 . PMC 2439509 . PMID 18376417 .
- ^ Рейтман, Валери (8 сентября 2003 г.). «Бодибилдеры и инсулин. Некоторые тяжелоатлеты используют гормон для набора мышечной массы, и врачи предупреждают, что эта практика представляет серьезный риск» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Кросби, Джек (21 ноября 2017 г.). «Внезапная смерть 35-летнего культуриста вызывает вопросы об использовании инсулина. Гент Уэйкфилд был амбициозным борцом WWE» . Мужское здоровье . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ Р. Базельт, Распоряжение токсичными лекарствами и химическими веществами у человека , 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 775–779.
- ^ а б Шин А.Дж., Кастильо М.Дж., Лефевр П.Дж. (1993). «Комбинация пероральных противодиабетических препаратов и инсулина в лечении инсулиннезависимого диабета». Acta Clinica Belgica . 48 (4): 259–68. DOI : 10.1080 / 17843286.1993.11718317 . PMID 8212978 .
- ^ "Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation Nutritive | Открытие и ранняя разработка инсулина" . insulin.library.utoronto.ca . Проверено 26 марта 2020 года .
- ^ Бантинг, Фредерик Г. (17–29 мая 1922 г.). «График Джеймса Хэвенса» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Вудбери, Дэвид Оукс (февраль 1963 г.). "Пожалуйста, спасите моего сына!" . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Бантинг, Фредерик Г. (16 августа 1922 г.). «График для Элизабет Хьюз» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Цугер А (4 октября 2010 г.). «Открытие первого чудо-лекарства» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 16 декабря 2014 года . Проверено 6 октября 2010 .
- ^ Библиотеки Университета Торонто (1923 г.). «Выздоровление мисс Коллиер» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Луо Дж., Аворн Дж., Кессельхейм А.С. (октябрь 2015 г.). «Тенденции возмещения расходов на инсулин по программе Medicaid с 1991 по 2014 годы» . JAMA Internal Medicine . 175 (10): 1681–6. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2015.4338 . PMID 26301721 .
- ^ а б в Томас, Кэти (30 января 2017 г.). «Производителей лекарств обвиняют в фиксации цен на инсулин» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 8 сентября 2017 года . Дата обращения 2 февраля 2017 .
- ^ Абуталеб, Ясмин (30 января 2019 г.). «Американские законодатели запрашивают у производителей инсулина информацию о росте цен» . Рейтер . Проверено 1 февраля 2019 года .
- ^ https://www.huffingtonpost.ca/entry/insulin-cheaper-canada-americans_ca_5d3e2e49e4b0a6d6374181de
- ^ «Одобрение FDA для ингаляционного инсулина Exubera » . Архивировано из оригинала на 2008-12-26.
- ^ а б NICE (21 июня 2006 г.). «Диабет (тип 1 и 2), вдыхаемый инсулин - консультативный документ по оценке (второй)» . Архивировано из оригинала 7 июля 2006 года . Проверено 26 июля 2006 .
- ^ Чефалу В. Т., Скайлер Дж. С., Куридес И. А., Ландшульц В. Х., Балагтас С. К., Ченг С., Гельфанд Р. А. (февраль 2001 г.). «Лечение ингаляционным инсулином человека у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». Анналы внутренней медицины . 134 (3): 203–7. DOI : 10.7326 / 0003-4819-134-3-200102060-00011 . PMID 11177333 . S2CID 25294223 .
- ^ «Ново Нордиск переориентирует свою деятельность на вдыхаемый инсулин и прекращает разработку AERx» . 14 января 2008. Архивировано из оригинала 7 сентября 2012 года.
- ^ «Лилли прекращает усилия по разработке продукта для вдыхания инсулина» . Нью-Йорк Таймс . 8 марта 2008 г.
- ^ Поллак А (16 ноября 2007 г.). «Ставка на вдыхаемый инсулин» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Arora A, Hakim I., Baxter J, Rathnasingham R, Srinivasan R, Fletcher DA, Mitragotri S (март 2007 г.). «Безыгольная доставка макромолекул через кожу с помощью импульсных микроструй нанолитрового объема» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4255–60. Bibcode : 2007PNAS..104.4255A . DOI : 10.1073 / pnas.0700182104 . PMC 1838589 . PMID 17360511 .
- ^ Го Л., Сяо X, Сунь X, Ци С. (январь 2017 г.). «Сравнение струйного инжектора и инсулиновой ручки в контроле концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина у пациентов с диабетом 2 типа» . Медицина . 96 (1): e5482. DOI : 10.1097 / MD.0000000000005482 . PMC 5228650 . PMID 28072690 .
- ^ Диксит Н., Бали В., Бабута С., Ахуджа А., Али Дж. (Январь 2007 г.). «Ионтофорез - подход к контролируемой доставке лекарств: обзор» . Текущая доставка лекарств . 4 (1): 1–10. DOI : 10.2174 / 156720107779314802 . PMID 17269912 .
- ^ Ю Дж, Чжан Й, Йе Й, ДиСанто Р., Сун В., Рэнсон Д., Лиглер Ф. С., Бус Дж. Б., Гу Зи (июль 2015 г.). «Пластыри с микроиглами, заполненные чувствительными к гипоксии везикулами, обеспечивают быструю доставку инсулина, чувствительного к глюкозе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (27): 8260–5. Bibcode : 2015PNAS..112.8260Y . DOI : 10.1073 / pnas.1505405112 . PMC 4500284 . PMID 26100900 . Краткое содержание - ALN (24 июня 2015 г.).
- ^ Лалей-Беннис Д., Бойо Дж., Бардин С., Зиринис П., Косте А., Эскудье Е., Част Ф, Пейнегре Р., Селам Дж. Л., Слама Г. (август 2001 г.). «Эффективность и переносимость интраназального инсулина, вводимого в течение 4 месяцев у пациентов с тяжелой гипергликемией 2 типа с неэффективностью пероральных препаратов: перекрестное исследование». Диабетическая медицина . 18 (8): 614–8. DOI : 10,1046 / j.1464-5491.2001.00528.x . PMID 11553197 . S2CID 26629144 .
- ^ Wherrett DK (август 2014 г.). «Испытания по профилактике диабета 1 типа: настоящее и будущее» . Канадский журнал диабета . 38 (4): 279–84. DOI : 10.1016 / j.jcjd.2014.05.004 . PMC 4133140 . PMID 25092646 .
- ^ «Оральный инсулин - факт или вымысел? - Резонанс - май 2003 г.» . Архивировано 9 сентября 2007 года . Проверено 23 сентября 2007 .
- ^ Калра С., Калра Б., Агравал Н. (ноябрь 2010 г.). «Оральный инсулин» . Диабетология и метаболический синдром . 2 : 66. DOI : 10,1186 / 1758-5996-2-66 . PMC 2987915 . PMID 21059246 .
- ^ Карточка JW, Магнусон Б.А. (декабрь 2011 г.). «Обзор эффективности и безопасности систем доставки перорального инсулина на основе наночастиц» . Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 301 (6): G956 – G967. DOI : 10,1152 / ajpgi.00107.2011 . PMID 21921287 .
- ^ Чен М.К., Сонадже К., Чен К.Дж., Сун Х.В. (декабрь 2011 г.). «Обзор перспектив полимерных платформ наночастиц в пероральной доставке инсулина». Биоматериалы . 32 (36): 9826–38. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2011.08.087 . PMID 21925726 .
- ^ Фонте П., Араужо Ф., Рейс С., Сарменто Б. (март 2013 г.). "Оральная доставка инсулина: как далеко мы продвинулись?" . Журнал диабетической науки и технологий . 7 (2): 520–31. DOI : 10.1177 / 193229681300700228 . PMC 3737653 . PMID 23567010 .
- ^ Айер Х., Хедкар А., Верма М. (март 2010 г.). «Пероральный инсулин - обзор современного состояния» . Диабет, ожирение и обмен веществ . 12 (3): 179–85. DOI : 10.1111 / j.1463-1326.2009.01150.x . PMID 20151994 . S2CID 24632760 .
- ^ Поццилли П., Раскин П., Паркин К.Г. (февраль 2010 г.). «Обзор клинических испытаний: обновленная информация о составе спрея для перорального инсулина» . Диабет, ожирение и обмен веществ . 12 (2): 91–6. DOI : 10.1111 / j.1463-1326.2009.01127.x . PMID 19889002 . S2CID 36965357 .
- ^ «Первый пероральный инсулин для диабетиков делает большой шаг к одобрению FDA» . Oramed.com . 16 мая 2018 . Проверено 23 августа 2018 .
- ^ Гангеми А., Салехи П., Хатипоглу Б., Мартеллотто Дж., Барбаро Б., Кюхле Дж. Б., Ци М., Ван И, Паллан П., Оуэнс С., Буй Дж., Вест Д., Каплан Б., Бенедетти Е., Оберхольцер Дж. (Июнь 2008 г.). «Трансплантация островков при хрупком диабете 1 типа: протокол UIC» . Американский журнал трансплантологии . 8 (6): 1250–61. DOI : 10.1111 / j.1600-6143.2008.02234.x . PMID 18444920 .
- ^ Чжу Ю.Л., Абдо А., Гесмонде Дж. Ф., Завалич К. С., Завалич В., Дэнни П. С. (август 2004 г.). «Агрегация и отсутствие секреции большинства вновь синтезированных проинсулинов в не-бета-клеточных линиях» . Эндокринология . 145 (8): 3840–9. DOI : 10.1210 / en.2003-1512 . PMID 15117881 .
Внешние ссылки
- «Инсулин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Инсулин обычный» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Инсулин [для инъекций], двухфазный» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.