Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с JNK )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Основная статья: митоген-активированная протеинкиназа

митоген-активированная протеинкиназа 8
Mapk8.PNG
Идентификаторы
СимволMAPK8
Альт. символыJNK1, PRKM8
Ген NCBI5599
HGNC6881
OMIM601158
RefSeqNM_002750
UniProtP45983
Прочие данные
LocusChr. 10 q11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
митоген-активированная протеинкиназа 9
Идентификаторы
СимволMAPK9
Альт. символыJNK2, PRKM9
Ген NCBI5601
HGNC6886
OMIM602896
RefSeqNM_002752
UniProtP45984
Прочие данные
LocusChr. 5 q35
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
митоген-активированная протеинкиназа 10
Идентификаторы
СимволMAPK10
Альт. символыJNK3, PRKM10
Ген NCBI5602
HGNC6872
OMIM602897
RefSeqNM_002753
UniProtP53779
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

N-концевые киназы c-Jun ( JNK ) первоначально были идентифицированы как киназы, которые связывают и фосфорилируют c-Jun на Ser -63 и Ser-73 в пределах его домена активации транскрипции. Они принадлежат к семейству митоген-активируемых протеинкиназ и реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой шок и осмотический шок. Они также играют роль в дифференцировке Т-клеток и пути клеточного апоптоза . Активация происходит за счет двойного фосфорилирования треонина (Thr) иостатки тирозина (Tyr) в мотиве Thr- Pro -Tyr, расположенном в субдомене киназы VIII. Активация осуществляется двумя киназами MAP, MKK4 и MKK7 , а JNK может быть инактивирован протеинфосфатазами Ser / Thr и Tyr . [1] Было высказано предположение, что этот сигнальный путь способствует воспалительным ответам у млекопитающих и насекомых. [ необходима цитата ]

Изоформы [ править ]

N-концевые киназы c-Jun состоят из десяти изоформ, происходящих от трех генов: JNK1 (четыре изоформы), JNK2 (четыре изоформы) и JNK3 (две изоформы). [2] Каждый ген экспрессируется как протеинкиназы 46 кДа или 55 кДа, в зависимости от того, как обрабатывается 3'-кодирующая область соответствующей мРНК. Не было документально подтвержденных функциональных различий между изоформой 46 кДа и 55 кДа, однако вторая форма альтернативного сплайсинга происходит в транскриптах JNK1 и JNK2, давая JNK1-α, JNK2-α и JNK1-β и JNK2-β. Различия во взаимодействиях с белковыми субстратами возникают из-за взаимоисключающего использования двух экзонов внутри киназного домена. [1]

Изоформы N-концевой киназы c-Jun имеют следующее тканевое распределение:

  • JNK1 и JNK2 встречаются во всех клетках и тканях. [3]
  • JNK3 находится в основном в головном мозге, но также встречается в сердце и яичках. [3]

Функция [ править ]

Воспалительные сигналы, изменения уровней активных форм кислорода , ультрафиолетовое излучение, ингибиторы синтеза белка и различные стрессовые стимулы могут активировать JNK. Один из способов такой активации - нарушение конформации чувствительных ферментов протеинфосфатазы ; специфические фосфатазы обычно подавляют активность самого JNK и активность белков, связанных с активацией JNK. [4]

JNK могут связываться с каркасными белками, взаимодействующими белками JNK (JIP), а также с их вышестоящими киназами JNKK1 и JNKK2 после их активации.

JNK путем фосфорилирования изменяет активность множества белков, которые находятся в митохондриях или действуют в ядре. Нижестоящие молекулы, которые активируются JNK, включают c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 и HSF1 . Нижестоящие молекулы, которые ингибируются активацией JNK, включают NFAT4 , NFATC1 и STAT3 . Активируя и ингибируя таким образом другие небольшие молекулы, активность JNK регулирует несколько важных клеточных функций, включая рост, дифференцировку, выживание и апоптоз клеток.

JNK1 участвует в апоптозе , нейродегенерации , дифференцировке и пролиферации клеток, воспалительных состояниях и производстве цитокинов, опосредованных AP-1 ( активационный белок 1 ), таких как RANTES , IL-8 и GM-CSF . [5]

Недавно было обнаружено, что JNK1 регулирует оборот белка Jun путем фосфорилирования и активации убиквитинлигазы Itch .

Нейротрофин связывания с p75NTR активирует JNK сигнального пути вызывать апоптоз развивающихся нейронов. JNK через ряд промежуточных продуктов активирует p53, а p53 активирует Bax, который инициирует апоптоз. TrkA может предотвращать апоптоз пути JNK, опосредованного p75NTR. [6] JNK , может непосредственно фосфорилировать BIM-EL, сплайсинга изоформы из Bcl-2 , взаимодействующий медиатора клеточной смерти (BIM) , который активирует Бим-EL апоптотической активностью. Активация JNK необходима для апоптоза, но c-jun , белок, участвующий в пути JNK, не всегда требуется. [7]

Роли в восстановлении ДНК [ править ]

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин представляет собой барьер для всех основанных на ДНК процессов, которые требуют привлечения ферментов к участкам их действия. Чтобы восстановить двухцепочечные разрывы в ДНК, хроматин должен быть реконструирован. [8] Релаксация хроматина происходит быстро в месте повреждения ДНК. [9] На одной из самых ранних стадий JNK фосфорилирует SIRT6 по серину 10 в ответ на двухцепочечные разрывы (DSB) или другие повреждения ДНК, и этот шаг необходим для эффективной репарации DSB. [10] Фосфорилирование SIRT6 на S10 облегчает мобилизацию SIRT6 на участки повреждения ДНК, где SIRT6 затем рекрутирует и монофосфорилирует поли (АДФ-рибоза) полимеразу 1 ( PARP1).) на сайтах разрыва ДНК. [10] Половина максимального накопления PARP1 происходит в течение 1,6 секунды после повреждения. [11] Ремоделирующий хроматин Alc1 быстро присоединяется к продукту действия PARP1, цепи поли-ADP рибозы, [9] позволяя половину максимальной релаксации хроматина, предположительно из-за действия Alc1, на 10 секунд. [9] Это позволяет задействовать фермент репарации ДНК MRE11 , чтобы инициировать репарацию ДНК в течение 13 секунд. [11]

Удаление УФ-индуцированных фотопродуктов ДНК во время эксцизионной репарации связанных с транскрипцией нуклеотидов (TC-NER) зависит от фосфорилирования JNK DGCR8 по серину 153. [12] Хотя обычно известно, что DGCR8 участвует в биогенезе микроРНК, генерирующая микроРНК активность DGCR8 не требуется для DGCR8-зависимого удаления УФ-индуцированных фотопродуктов. [12] Эксцизионная репарация нуклеотидов также необходима для репарации окислительного повреждения ДНК, вызванного перекисью водорода ( H 2 O 2 ), а клетки, истощенные по DGCR8, чувствительны к H 2 O 2 .[12]

В старении [ править ]

У дрозофилы мухи с мутациями, которые усиливают передачу сигналов JNK, накапливают меньше окислительных повреждений и живут значительно дольше, чем мухи дикого типа. [13] [14]

У крошечных круглых червей Caenorhabditis elegans мутанты JNK-1 с потерей функции имеют уменьшенную продолжительность жизни, тогда как усиленная экспрессия JNK-1 дикого типа увеличивает продолжительность жизни на 40%. [15] Черви со сверхэкспрессией JNK-1 также обладают значительно повышенной устойчивостью к окислительному стрессу и другим стрессам. [15]

См. Также [ править ]

  •  Биологический портал

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Ip YT, Дэвис Р.Дж. (апрель 1998 г.). «Передача сигнала с помощью N-концевой киназы c-Jun (JNK) - от воспаления к развитию». Curr. Opin. Cell Biol . 10 (2): 205–19. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (98) 80143-9 . PMID  9561845 .
  2. ^ Waetzig В, Herdegen Т (2005). «Контекстно-зависимое ингибирование JNK: преодоление дилеммы защиты и ущерба». Br. J. Pharmacol . 26 (9): 455–61. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.07.006 . PMID 16054242 . 
  3. ↑ a b Bode AM, Dong Z (август 2007 г.). «Функциональная противоположность JNK» . Мол. Канцерогенный . 46 (8): 591–8. DOI : 10.1002 / mc.20348 . PMC 2832829 . PMID 17538955 . Считается, что белковые продукты jnk1 и jnk2 экспрессируются в каждом типе клеток и тканей, тогда как белок JNK3 обнаруживается в основном в головном мозге и в меньшей степени в сердце и семенниках.  
  4. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (август 2004). «JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнализации». Биохимия Моск . 69 (8): 844–54. DOI : 10,1023 / Б: BIRY.0000040215.02460.45 . PMID 15377263 . S2CID 39149612 .  
  5. ^ Олтманс U, Issa R, Сикара MB, John M, Chung KF (июль 2003). «Роль N-концевой киназы c-jun в индуцированном высвобождении GM-CSF, RANTES и IL-8 из гладкомышечных клеток дыхательных путей человека» . Br. J. Pharmacol . 139 (6): 1228–34. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0705345 . PMC 1573939 . PMID 12871843 .  
  6. ^ . PMID 9852160 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  7. ^ . PMID 15470142 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  8. Перейти ↑ Liu B, Yip RK, Zhou Z (2012). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение» . Curr. Геномика . 13 (7): 533–47. DOI : 10.2174 / 138920212803251373 . PMC 3468886 . PMID 23633913 .  
  9. ^ a b c Селлоу Х, Лебопен Т., Шапюи С., Смит Р., Хегеле А., Сингх Х. Р., Козловски М., Бультманн С., Ладурнер А. Г., Тимински Г., Хуэт С. (2016). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимый ремоделлер хроматина Alc1 индуцирует локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК» . Мол. Биол. Cell . 27 (24): 3791–3799. DOI : 10,1091 / mbc.E16-05-0269 . PMC 5170603 . PMID 27733626 .  
  10. ^ a b Ван Метер М., Саймон М., Tombline G, Май А, Морелло Т.Д., Хаббард Б.П., Бредбеннер К., Парк Р., Синклер Д.А., Бор В.А., Горбунова В., Селуанов А. (2016). «JNK фосфорилирует SIRT6, чтобы стимулировать репарацию двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс, привлекая PARP1 к разрывам ДНК» . Cell Rep . 16 (10): 2641–50. DOI : 10.1016 / j.celrep.2016.08.006 . PMC 5089070 . PMID 27568560 .  
  11. ^ а б Хейнс Дж. Ф., Макдональд Д., Родриг А., Дери У, Массон Дж. Ю., Хендзель М. Дж., Пуарье Г. Г. (2008). «PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 на множественные участки повреждения ДНК» . J. Biol. Chem . 283 (2): 1197–208. DOI : 10.1074 / jbc.M706734200 . PMID 18025084 . 
  12. ^ a b c Calses PC, Dhillon KK, Tucker N, Chi Y, Huang JW, Kawasumi M, Nghiem P, Wang Y, Clurman BE, Jacquemont C, Gafken PR, Sugasawa K, Saijo M, Taniguchi T (2017). «DGCR8 опосредует восстановление повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетом, независимо от обработки РНК» . Cell Rep . 19 (1): 162–174. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.03.021 . PMC 5423785 . PMID 28380355 .  
  13. ^ Ван MC, Bohmann D, Jasper H (2003). «Передача сигналов JNK придает толерантность к окислительному стрессу и увеличивает продолжительность жизни у дрозофилы». Dev. Cell . 5 (5): 811–6. DOI : 10.1016 / s1534-5807 (03) 00323-х . PMID 14602080 . 
  14. ^ Ван МС, Bohmann D, Джаспер H (2005). «JNK увеличивает продолжительность жизни и ограничивает рост за счет противодействия клеточным и общеорганизационным ответам на передачу сигналов инсулина». Cell . 121 (1): 115–25. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.030 . PMID 15820683 . S2CID 18365708 .  
  15. ^ a b Oh SW, Mukhopadhyay A, Svrzikapa N, Jiang F, Davis RJ, Tissenbaum HA (2005). «JNK регулирует продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans путем модуляции ядерной транслокации фактора транскрипции вилки / DAF-16» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (12): 4494–9. DOI : 10.1073 / pnas.0500749102 . PMC 555525 . PMID 15767565 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • JNK + митоген-активированный + протеин + киназы в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Получение информации о сотовом JNK (из блога Beaker)
  • Ресурс киназы MAP