Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Синтез пиррола Knorr
Названный в честьЛюдвиг Кнорр
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Идентификатор онтологии RSCRXNO: 0000497

Knorr пиррол синтез широко используется химическая реакция , которая синтезирует замещенные пирролы (3) . [1] [2] [3] Способ включает реакцию с & alpha ; амино - кетон (1) и соединение , содержащее электроноакцепторную группу (например, сложного эфира , как показано) , & alpha ; к карбонильной группе (2) . [4]

Синтез пиррола Кнорра

Метод [ править ]

Механизм требует цинка и уксусной кислоты в качестве катализаторов. Это будет продолжаться при комнатной температуре. Поскольку α-амино-кетоны очень легко самоконденсируются, их необходимо получать на месте . Обычно это делают из соответствующего оксима через перегруппировку Небера . [5] [6]

В исходном синтезе Кнорра использовались два эквивалента этилацетоацетата , один из которых был преобразован в этил-2-оксиминоацетоацетат путем растворения его в ледяной уксусной кислоте и медленного добавления одного эквивалента насыщенного водного нитрита натрия при внешнем охлаждении. Затем примешивали цинковую пыль, восстанавливая оксимную группу до амина. Это восстановление потребляет два эквивалента цинка и четыре эквивалента уксусной кислоты.

Синтез Knorr 1886

Современная практика заключается в постепенном добавлении раствора оксима, полученного в результате нитрозирования, и цинковой пыли к хорошо перемешанному раствору этилацетоацетата в ледяной уксусной кислоте. Реакция является экзотермической , и смесь может достичь точки кипения, если не применяется внешнее охлаждение. Полученный продукт, диэтил-3,5-диметилпиррол-2,4-дикарбоксилат, с тех пор называют пирролом Кнорра . На схеме выше R 2 = COOEt и R 1 = R 3 = Me представляют эту исходную реакцию.

Пиррол Кнорра можно получить различными способами. Один эквивалент гидроксида натрия избирательно омыляет 2-эфир. Растворение пиррола Кнорра в концентрированной серной кислоте с последующим выливанием полученного раствора в воду будет селективно гидролизовать 4-сложноэфирную группу. 5-Метильная группа может быть по-разному окислена до хлорметильной, альдегидной или карбоновой кислоты с использованием стехиометрического сульфурилхлорида в ледяной уксусной кислоте. [7] Альтернативно атом азота может быть алкилирован. Два сложноэфирных положения можно более плавно дифференцировать путем включения бензила или трет- бутила.групп через соответствующие эфиры ацетоацетата. Бензильные группы можно удалить каталитическим гидрогенолизом над палладием на угле , а трет-бутильные группы можно удалить обработкой трифторуксусной кислотой или кипящей водной уксусной кислотой. R 1 и R 3 (а также R 2 и Et) можно варьировать путем применения соответствующих β-кетоэфиров, легко получаемых путем синтеза из хлорангидридов , кислоты Мелдрума и спирта по выбору. Этиловые и бензиловые эфиры легко образуются, и реакция примечательна тем, что даже сильно затрудненный трет- бутиловый спиртдает очень высокие выходы в этом синтезе. [8]

Леви и Занетти расширили синтез Кнорра в 1894 году до использования ацетилацетона (2,4-пентандиона) в реакции с этил-2-оксиминоацетоацетатом. В результате получали этил-4-ацетил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат, где «OEt» = R 1 = R 3 = Me, а R 2 = COOEt. [9] 4-ацетильная группа может быть легко преобразована в 4-этильную группу восстановлением Вольфа-Кишнера (гидразин и щелочь, нагретые); гидрогенолиз или использование диборана . Бензил или трет- бутилацетоацетаты также хорошо работают в этой системе, а при строгом контроле температуры трет- бутиловая система дает очень высокий выход (около 80%). [10] N , N- диалкилпиррол-2- и / или 4-карбоксамиды могут быть получены с использованием N , N- диалкилацетоацетамидов в синтезе. С помощью этого метода были успешно получены даже тиоэфиры. [11] Что касается нитрозирования β-кетоэфиров, несмотря на многочисленные спецификации в литературе о жестком контроле температуры при нитрозировании, реакция ведет себя почти как титрование, и смеси можно позволить достичь даже 40 ° C без значительного влияния на конечный результат. урожай.

Механизм синтеза пиррола Кнорра начинается с конденсации амина и кетона с образованием имина. Затем имин таутомеризуется до енамина с последующей циклизацией, удалением воды и изомеризацией до пиррола.

Связанный синтез [ править ]

Существует ряд важных синтезов пирролов, которые осуществляются по принципу синтеза Кнорра, несмотря на наличие механизмов очень разной связи между исходными материалами и пиррольным продуктом.

Ганс Фишер и Эмми Финк обнаружили, что синтез Занетти из 2,4-пентандиона и этил-2-оксиминоацетоацетата дает этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат в качестве побочного продукта в следовых количествах. Аналогичным образом, диэтилацеталь 3-кетобутиральдегида приводил к образованию этил-5-метилпиррол-2-карбоксилата. Оба этих продукта являются результатом потери ацетильной группы предполагаемого этил-2-аминоацетоацетатного промежуточного соединения. Важным продуктом синтеза Фишера-Fink был этил 4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты, приготовленный из этил - 2-oximinoacetoacetate и 2-метил-3-oxobutanal, в свою очередь , производится Кляйзена конденсации из 2-бутанона с этилформиат . [12]

Джордж Кляйнспен сообщил, что связь Фишера-Финка может быть вызвана исключительно использованием диэтилоксиминомалоната в синтезе с 2,4-пентандионом или его 3-алкилзамещенными производными. Урожайность была высокой, около 60%, и этот синтез в конечном итоге стал одним из самых важных в репертуаре. [13] Выход был значительно улучшен за счет использования предварительно полученного диэтиламиномалоната (полученного гидрогенолизом диэтилоксиминомалоната в этаноле над Pd / C) и добавления смеси диэтиламиномалоната и β-дикетона к активно кипящей ледяной уксусной кислоте. . [14]

Между тем, Джонсон расширил синтез Фишера-Финка, введя в реакцию 2-оксиминоацетоацетатные эфиры (этил, бензил или трет-бутил) с 3-алкилзамещенными 2,4-пентандионами. [15] Синтез Кляйнспена был расширен при Дэвиде Дельфине за счет использования несимметричных β-дикетонов (таких как 3-алкилзамещенные 2,4-гександионы), которые вначале предпочтительно реагировали с менее затрудненной ацетильной группой и давали соответствующий 5-метилпиррол. -2-карбоксилатные эфиры. N , NБыло обнаружено, что -диалкил-2-оксиминоацетоацетамиды также дают пирролы при взаимодействии в условиях Кнорра с 3-замещенными-2,4-пентандионами с выходами, сравнимыми с выходами соответствующих сложных эфиров (около 45%). Однако при использовании несимметричных дикетонов было обнаружено, что ацетильная группа ацетоацетамида сохраняется в продукте, а одна из ацильных групп дикетона теряется. [16] Этот же механизм в незначительной степени встречается в системах эфиров ацетоацетата и ранее был обнаружен радиохимически Харбаком и Рапопортом . [17] Большинство описанных выше синтезов находят применение в синтезе порфиринов, желчных пигментов и дипирринов.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Knorr, Людвиг (1884). "Synthese von Pyrrolderivaten" [Синтез производных пиррола]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (на немецком языке). 17 (2): 1635–1642. DOI : 10.1002 / cber.18840170220 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  2. ^ Knorr, Людвиг (1886). "Synthetische Versuche mit dem Acetessigester" [Синтетические эксперименты со сложным эфиром ацетоуксусной кислоты]. Annalen der Chemie (на немецком языке). 236 (3): 290–332. DOI : 10.1002 / jlac.18862360303 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  3. ^ Knorr, L .; Ланге, Х. (1902). "Ueber die Bildung von Pyrrolderivaten aus Isonitrosoketonen" [Об образовании производных пиррола из изонитрозокетонов]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (на немецком языке). 35 (3): 2998–3008. DOI : 10.1002 / cber.19020350392 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  4. ^ Корвин, Алсоф Генри (1950). «Химия пиррола и его производных». В Элдерфилде, Роберт Кули (ред.). Гетероциклические соединения . 1 . Нью-Йорк: Вили . С. 287 и сл.
  5. ^ Фишер, Ганс (1935). «2,4-Диметил-3,5-дикарбэтоксипиррол (2,4-пирроледикарбоновая кислота, 3,5-диметил-, диэтиловый эфир)» . Органический синтез . 15 : 17. DOI : 10,15227 / orgsyn.015.0017 .; Сборник , 2 , стр. 202
  6. ^ Фишер, Ганс (1941). «Криптопиррол (пиррол, 2,4-диметил-3-этил)» . Органический синтез . 21 : 67. DOI : 10,15227 / orgsyn.021.0067 .; Сборник , 3 , с. 513
  7. ^ Корвин, Алсоф Н .; Бейли, Уильям А .; Вьоль, Пол (1942). «Структурные исследования замещенного дипиррилметана. Необычная связь между точкой плавления и симметрией». Журнал Американского химического общества . 64 (6): 1267–1273. DOI : 10.1021 / ja01258a007 .
  8. ^ Оикава, Юдзи; Сугано, Киёси; Ёнемицу, Осаму (1978). «Кислота Мелдрума в органическом синтезе. 2. Общий и универсальный синтез β-кетоэфиров». Журнал органической химии . 43 (10): 2087–2088. DOI : 10.1021 / jo00404a066 .
  9. ^ Zanetti, CU; Леви, Э. (1894). "Sintesi di composti pirrolici dai nitrosochetoni" [Синтез пиррольных соединений из нитрозокетонов]. La Gazzetta Chimica Italiana (на итальянском языке). 24 (1): 546–554.
  10. ^ Treibs, Альфред ; Хинтермайер, Карл (1954). " трет- Бутилэстер фон Pyrrolcarbonsäuren". Chemische Berichte (на немецком языке). 87 (8): 1167–1174. DOI : 10.1002 / cber.19540870818 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  11. ^ Bullock, E .; Чен, ТС; Погрузчик CE (1966 г.). «Получение и реакции некоторых сложных эфиров пиррилтиола». Канадский химический журнал . 44 (9): 1007–1111. DOI : 10.1139 / v66-149 .
  12. ^ Фишер, Ганс ; Финк, Эмми (1948). "Über eine neue Pyrrolsynthese" [О новом синтезе пирролов]. Zeitschrift für Physiologische Chemie (на немецком языке). 283 (3–4): 152–161. DOI : 10.1515 / bchm2.1948.283.3-4.152 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  13. ^ Кляйнспен, Джордж Г. (1955). "Новый путь к определенным 2-пирролкарбоксилатным эфирам и нитрилам". Журнал Американского химического общества . 77 (6): 1546–1548. DOI : 10.1021 / ja01611a043 .
  14. ^ Пейн, Джон Б.; Дельфин, Дэвид (1985). «Химия пиррола. Улучшенный синтез эфиров этилпиррол-2-карбоксилата из диэтиламиномалоната». Журнал органической химии . 50 (26): 5598–5604. DOI : 10.1021 / jo00350a033 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  15. ^ Bullock, E .; Джонсон, AW; Markham, E .; Шоу, КБ (1958). «287. Синтез копропорфирина III». Журнал химического общества (возобновленный) : 1430–1440. DOI : 10.1039 / JR9580001430 .
  16. ^ Пейн, Джон Б.; Бро, Джонатан Р .; Буллер, Кэти К .; Эриксон, Эрика Э .; Дельфин, Д. (1987). «Механизм образования N , N -диалкил-2-пирролкарбоксамидов из 1,3-дикетонов и N , N -диалкилоксиминоацетоацетамидов». Журнал органической химии . 52 (18): 3993–3997. DOI : 10.1021 / jo00227a010 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  17. ^ Рапопорт, Генри ; Харбукт, Джон В. (1971). «Механизм конденсации модифицированного пиррола Кнорра». Журнал органической химии . 36 (6): 853–855. DOI : 10.1021 / jo00805a030 . CS1 maint: discouraged parameter (link)

См. Также [ править ]

  • Синтез пиррола по Ганцу
  • Синтез Паала – Кнорра