Гипотеза Кнудсона , также известная как гипотеза двух ударов , представляет собой гипотезу о том, что большинство генов-супрессоров опухолей требует, чтобы оба аллеля были инактивированы либо посредством мутаций, либо посредством эпигенетического молчания , чтобы вызвать фенотипическое изменение. [1] Впервые он был сформулирован Альфредом Г. Кнудсоном в 1971 году [2] и косвенно привел к идентификации генов, связанных с раком . За эту работу Кнудсон получил в 1998 году премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования .
Кнудсон провел статистический анализ случаев ретинобластомы , А опухоль из сетчатки , которое происходит как в качестве наследственных заболеваний и спорадический. Он отметил, что наследственная ретинобластома возникает в более молодом возрасте, чем спорадическое заболевание. Кроме того, у детей с наследственной ретинобластомой часто развивалась опухоль обоих глаз, что свидетельствует о предрасположенности.
Кнудсон предположил, что для возникновения рака необходимы два «удара» по ДНК. У детей с унаследованной ретинобластомой первая мутация в гене RB1 была унаследована, а вторая - приобретена. В ненаследственной ретинобластоме вместо этого должны были произойти две мутации, или «попадания», прежде чем опухоль могла развиться, что объясняет более позднее начало заболевания.
Позже было обнаружено, что канцерогенез (развитие рака) зависит как от мутации протоонкогенов (генов, стимулирующих пролиферацию клеток ), так и от инактивации генов-супрессоров опухолей , которые являются генами, сдерживающими пролиферацию. Однако гипотеза Кнудсона конкретно относится к гетерозиготности генов-супрессоров опухолей. Требуется инактивация обоих аллелей, поскольку обычно достаточно одного функционального гена-супрессора опухоли. Было обнаружено, что некоторые гены-супрессоры опухолей являются «дозозависимыми», поэтому ингибирование одной копии гена (посредством генетической или эпигенетической модификации) может стимулировать злокачественный фенотип, который называется гаплонедостаточностью .[3]
Связанные идеи [ править ]
Канцеризация поля может быть расширенной формой гипотезы Кнудсона. Это явление различных первичных опухолей, развивающихся в одной конкретной области тела, что позволяет предположить, что более ранний «удар» предрасполагает к развитию рака во всей этой области. [ необходима цитата ]
Объявленный в 2011 году хромотрипсис также включает множественные мутации, но утверждает, что все они могут появиться одновременно. Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака и до 25% случаев рака костей, включает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение вместе. Предполагается, что это разрушение происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клетки , но триггер этого разрушения неизвестен. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не в результате медленного накопления множества мутаций. [4]
Точная функция некоторых генов-супрессоров опухолей в настоящее время не известна (например, MEN1 , WT1 ) [5], но на основании этих генов, следуя гипотезе «двух ударов» Кнудсона, они решительно считаются генами-супрессорами.
Ссылки [ править ]
- ^ Клиническая онкология Абелоффа . Нидерхубер, Джон Э. ,, Армитаж, Джеймс О., Дорошоу, Джеймс Х., Кастан, МБ (Майкл Б.), Теппер, Джоэл Э. ,, Предшественник: Абелофф, Мартин Д. (6-е изд.) . Филадельфия, Пенсильвания. 2019. стр. 218. ISBN 978-0-323-56815-9. OCLC 1089396489 .CS1 maint: другие ( ссылка )
- ^ Нудсон A (1971). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Proc Natl Acad Sci USA . 68 (4): 820–823. DOI : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .
- ^ Фанг, Янань; Цао, Ченг-Чунг; Гудман, Барбара К .; Фурумай, Рёхей; Тирадо, Карлос А .; Абрахам, Роберт Т .; Ван, Сяо-Фань (4 августа 2004 г.). «ATR действует как зависимый от дозировки генный супрессор опухоли на фоне дефицита репарации несоответствия» . Журнал EMBO . 23 (15): 3164–3174. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600315 . ISSN 0261-4189 . PMC 514932 . PMID 15282542 .
- ^ Стивенс П.Дж., Гринман С.Д., Фу Б. и др. (Январь 2011 г.). «Массивная геномная перестройка, полученная в результате одного катастрофического события во время развития рака» . Cell . 144 (1): 27–40. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.11.055 . PMC 3065307 . PMID 21215367 . Краткое содержание - The New York Times (10 января 2011 г.).
- ^ Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Астер, Джон К. (5 сентября 2014 г.). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана . Elsevier Health Sciences. ISBN 9780323296359.
