В-клеточная лимфома маргинальной зоны

В-клеточные лимфомы маргинальной зоны
Другие имена	Лимфомы маргинальной зоны (МЗЛ)
ЭМЗЛ проникает в ткань почек.
Типы	Лимфома экстранодальной маргинальной зоны, лимфома маргинальной зоны селезенки и лимфома узловой маргинальной зоны.

Маргинальной зоны лимфомы В-клеток , также известные как маргинальные зоны лимфом ( MZLs ), представляют собой гетерогенную группу лимфом , которые вытекают из злокачественной трансформации в краевой зоне В-клеток . ^[1] В-клетки маргинальной зоны представляют собой врожденные лимфоидные клетки, которые обычно функционируют путем быстрого усиления иммунных ответов антител IgM к антигенам, например, вызываемым инфекционными агентами и поврежденными тканями. ^[2] Это лимфоциты линии B-клеток, которые происходят и созревают ввторичные лимфоидные фолликулы, а затем перемещаются в маргинальные зоны лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (т. е. MALT), селезенки или лимфатических узлов . Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, представляет собой диффузную систему небольших концентраций лимфоидной ткани, обнаруживаемую в различных участках подслизистой оболочки тела, таких как желудочно-кишечный тракт , рот , носовая полость , глотка , щитовидная железа , грудь , легкие , слюнные железы , глаза ,кожа и селезенка человека . ^[3]

В 2016 году Всемирная организация здравоохранения классифицировала MZL на три различных типа. Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны (EMZL) - это MZL, которые развиваются в экстранодальных тканях. Большинство EMZL развиваются при MALT и часто называются экстранодальными MZL лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, или, проще говоря, MALT-лимфомами. Лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) - это MZL, которые изначально ограничиваются селезенкой, костным мозгом и кровью. ^[1] Узловые лимфомы маргинальной зоны (NNMZ) - это MZL, изначально ограниченные лимфатическими узлами, костным мозгом и кровью. ^[1] Хотя все эти MZL включают злокачественные B-клетки, они различаются не только тканями, но и патофизиологией., клинические проявления, прогнозы и лечение. ^{[1] [4]}

MZL составляют 5-17% всех неходжкинских лимфом, причем экстранодальные, селезеночные и узловые формы составляют 50-70%, ~ 20% и ~ 10% всех MZL. ^[5] Три подтипа MZL чаще встречаются у пожилых людей (возраст 65–68 лет) и представляют собой вялотекущие заболевания, которые у людей без симптомов могут изначально лечиться бессимптомно с помощью стратегии бдительного ожидания . Однако NMZL имеет несколько худший долгосрочный результат, чем другие подтипы ^[1], и любой из подтипов MZL может прогрессировать в небольшом проценте случаев до более агрессивной лимфомы, особенно диффузной большой B-клеточной лимфомы . ^[6]Одной из наиболее отличительных черт MZL является то, что многие случаи связаны с постоянным моделированием иммунной системы хроническим воспалением, которое сопровождает инфекции ^[7] или аутоиммунные заболевания . ^[8] Случаи MZL, связанные с определенными инфекционными патогенами, можно вылечить с помощью лечения, направленного на патогены, вызывающие эти инфекции или связанные с ними. ^[7]

Лимфома экстранодальной маргинальной зоны [ править ]

EMZL - это форма MZL, при которой B-клетки злокачественной маргинальной зоны первоначально проникают в ткани MALT желудка (50-70% от всех EMZL) или, реже, в пищевод , тонкий кишечник , толстую кишку , прямую кишку , конъюнктиву глаза. , носовые ходы , глотка , легкие, бронхи , вульва , влагалище , кожа , грудь , вилочковая железа , мозговые оболочки (то есть оболочки ), которые окружают головной и спинной мозг или другие органы.^{[7] [9]} Эти EMZL подразделяются на подтипы в зависимости от вовлеченного органа (ов). Например, ЭМЗЛ желудка называется первичной ЭМЗЛ желудка. Независимо от подтипа, эти EMZL имеют сходные патофизиологические (т.Е. Нарушенные физиологические процессы , вызывающие заболевание) и гистопатологические (т.Е. Микроскопические особенности пораженных тканей ). Однако подтипы различаются по клиническим проявлениям, прогрессированию, тяжести, лечению и побуждающим факторам. В следующих двух разделах описаны общие патофизиологические и гистопатологические особенности, обнаруженные у всех подтипов EMZL. В этих двух разделах описаны особенности, характерные для каждого подтипа EMZL.

Патофизиология [ править ]

В развитии EMZL участвует множество факторов. В небольшом количестве случаев заболевание чаще встречается у пациентов, у которых в семейном анамнезе есть гематологические злокачественные новообразования, особенно лейкемия, или различные аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена и красная волчанка . Унаследованные генетические факторы, общие факторы окружающей среды и другие, еще не идентифицированные, факторы могут лежать в основе этих повышенных рисков развития EMZL. ^[10] Другой ключевой фактор в возникновении многих случаев EMZL - хроническое воспаление, вызванное хронической инфекцией или аутоиммунной реакцией. Хроническое воспаление стимулирует В-клетки перестраивать свой локус тяжелой цепи иммуноглобулина таким образом, чтобы они кодировали рецепторы В-клеток.которые распознают неестественные антигены, представленные поврежденными объектами и / или инфекционными агентами, лежащими в основе воспаления. Эта перестройка приводит к тому, что B-клетки реагируют на ненормальные антигены, принимая черты маргинальных B-клеток и чрезмерно пролиферируя. ^[11] Как следствие, эти В-клетки постепенно приобретают хромосомные аномалии , генные мутации и / или нерегулируемые гены, которые способствуют их злокачественному развитию. Приобретенные геномные аномалии, обнаруженные в EMZL, наряду с частотой встречаемости в определенных подтипах EMZL, включают следующее.

• Хромосомные транслокации : 1) происходит транслокация длинного (или q) плеча хромосомы 11 в положение 21 с плечом q хромосомы 18 в положении 21 (обозначено как транслокация at (11; 18) (q21; q21)). в 24% желудка, 38% легких и редко в других подтипах EMZL. Эта транслокация помещает часть гена API2 с частью гена MALT1 для создания слитого гена, который кодирует слитый белок Api2-Malt1 . Этот химерный белок способствует непрерывной активации фактора транскрипции , NF-kB . NF-κB контролирует экспрессию различных генов, которые увеличивают выживаемость, цитокинпроизводство и другое потенциально злокачественное поведение клеток. 2) Транслокация t (14; 18) (q32; q21) происходит в 7% придатков глаза, 6% легких и редко, если вообще возникает, в других случаях EMZL. Это вызывает сверхэкспрессию Malt1. Этот белок косвенно подавляет запрограммированную гибель клеток, продлевая выживаемость клеток, а также способствует активации NF-κB. 3) Транслокация t (1; 14) (p22; q32) («p» означает короткое плечо хромосомы) происходит в ~ 9% легких, ~ 4% желудка и редко, если вообще возникает, в других случаях EMZL. . Эта транслокация вызывает сверхэкспрессию гена BCL10 . Белок Bcl10 способствует активации NF-κB. 4) Транслокация t (3; 14) (p13; q32) происходит в редких случаях EMZL и, как полагают, вызывает сверхэкспрессию FOXP1.ген. Белок FoxP1 стимулирует выработку факторов транскрипции, таких как PRDM1 , IRF4 и XBP1, которые способствуют созреванию B-клеток в плазматические клетки. 5) Три транслокации: t (1; 14) (p21; q32), t (5; 14) (q34; q32), t (9; 14) (p24; q32) и t (X; 14) (p11 .4; q32), встречаются в редких случаях EMZL, но их влияние на развитие злокачественности неизвестно. ^[12]
• Генное inactivations и мутация: 1) Инактивация или TNFAIP3 ген из - за его удаление на хромосоме 6 о положении 23 (т.е. 6q23 делеция) или его мутации происходят в основном в глазных придатках, слюнных железах и щитовидная железа EMZL. Инактивация TNFAIP3 обычно происходит в случаях, когда отсутствуют какие-либо из указанных выше транслокаций хромосом. Продукт этого гена, фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3, действует, чтобы нарушить активацию NF-κB. 2) Мутации с усилением функции в гене MYD88 встречаются примерно в 5% случаев EMZL придатков глаза. Продукт этого гена, первичный ответ миелоидной дифференцировки 88, непрерывно активирует NF-κB, а также STAT3 иФакторы транскрипции AP1 . ^[12] 3) Инактивация мутации в Notch1 (8% всех случаев) и Notch2 (8% всех случаев) гены встречаются в EMZL. Продуктами этих генов являются рецепторные белки клеточной поверхности, которые при связывании со своими активирующими лигандами перемещаются в ядро ​​клетки и способствуют активации генов, контролирующих развитие, пролиферацию, выживание и миграцию В-клеток. ^[13]

Многие подтипы EMZL связаны с инфекционными агентами или аутоиммунными заболеваниями, которые могут способствовать их злокачественному развитию. В следующей таблице представлены данные об этих подтипах EMZL; ткани, которые они затрагивают; инфекционные агенты / аутоиммунные заболевания, которые могут лежать в основе развития подтипов EMZL; сила доказательств, связывающих эти инфекционные агенты / аутоиммунные заболевания с их злокачественными новообразованиями; заболеваемость (то есть процент) случаев с подтипом EMZL, связанным с инфекционным агентом / аутоиммунным заболеванием; и некоторые из химерных генов, экспрессируемых неопластическими B-клетками подтипа EMZL.

Гистопатология [ править ]

Гистопатологическая (т.е. микроскопическое) исследование EMZL поражений , как правило , показывает неопределенно шаровидным графитом или диффузное образец клеток. Злокачественные клетки в этих поражениях имеют в различных пропорциях морфологию лимфоцитов малого и среднего размера, центроцитоподобных B-клеток, центробластоподобных B-клеток, моноцитоподобных B-клеток, плазматических клеток B-клеток и / или большие В-клетки. Когда большие В-клетки образуют выступающие листы, которые четко отделены от клеток с другими злокачественными морфологиями низкой степени злокачественности, болезнь может трансформироваться в гораздо более агрессивное злокачественное новообразование, диффузную крупную В-клеточную лимфому.. Это преобразование происходит у ~ 18% пациентов в среднем через 4–5 лет после первоначального диагноза EMZL. ^[21] Иммунофенотипирование больших неопластических В-клеток в этих поражениях показывает, что они экспрессируют CD20, но не CD3- маркерные белки поверхностных мембран В-клеток. Клетки почти всегда экспрессируют BCL2 и могут экспрессировать маркерные белки MNDA (~ 70% случаев), CD23 (~ 33% случаев) и CD5 (~ 20% случаев), но не экспрессируют маркерный белок циклин D1 ^{[21]. ]} маркер Т-клеток, CD10 или BCL6 . ^[1]

Подтипы, диагноз, лечение и прогноз [ править ]

Существуют различные подтипы EMZL в зависимости от вовлеченных органов. Почти все эти подтипы встречаются в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой пораженного органа, и их часто называют MALT-лимфомами пораженного органа (например, MALT-лимфомой желудка). Однако эти лимфомы также называют первичными ЭМЗЛ пораженного органа (например, первичная ЭМЗЛ желудка). Хотя оба термина используются здесь для этих подтипов, первичный (вовлеченный орган) EMZL является предпочтительным для обозначения того, что подтип EMZL первоначально развился в указанной ткани и может оставаться ограниченным для нее. Однако примерно в 30% случаев происходит диссеминация в другие места, преимущественно в лимфатические узлы и в редких случаях в костный мозг.. Злокачественные В-клетки этих подтипов также могут циркулировать в крови, но это очень редко. Независимо от подтипа EMZL или его распространения в другие ткани, прогноз для этих лимфом хороший с 5-летней общей выживаемостью, как правило, от 86% до 95%. ^{[14] [6]}

Первичный желудочный [ править ]

Первичная EMZL желудка, также называемая первичной MALT-лимфомой желудка или, чаще, просто MALT-лимфомой желудка, обычно является вялотекущим заболеванием, которое примерно в 10% случаев также затрагивает другие участки желудочно-кишечного тракта и / или не-желудочно-кишечного тракта. Пациенты обычно обращаются на ранней стадии заболевания ^[22] с различными симптомами, такими как тошнота , рвота, несварение желудка, боль в верхней части живота и желудочное кровотечение, на что указывает кашель с кровью, кровянистые выделения из кишечника и / или железодефицитная анемия . В редких случаях пациенты обращаются с перфорацией желудка или симптомами B, такими как жар и ночная потливость . Лица с хроническим Helicobacter pyloriинфекция также может иметь неприятный запах изо рта . ^[23] Эндоскопическое обследование и биопсия поражений ^[15] и эндоскопическое ультразвуковое исследование ^[22] верхних отделов желудочно-кишечного тракта показывают поражения, чаще всего в антральном отделе привратника желудка , которые представляют собой поверхностные эрозии слизистой оболочки, мелкие язвы, узелки, увеличенные морщины. , и / или утолщение стенки желудка. ^[15] Гистопатология первичных поражений желудочного MALT, а также маркерные белки и геномные аномалии, экспрессируемые злокачественными клетками в этих поражениях, приведены в разделе «Гистопатология». Первичная ЭМЗЛ желудка связана с инфицированием желудка Helicobacter pylori.в> 80% случаев или с Helicobacter heilmannii sensu lato в <1% случаев. ^[14] Признаки того, что Helicobactor pylori желудка является причиной ЭМЗЛ желудка, включают: положительный результат дыхательного теста на мочевину ; положительный анализ стула , выявляющий антиген возбудителя в кале пациента; положительный тест на уреазу в биопсийном образце ткани; положительный анализ сыворотки или цельной крови с использованием специфических антител, направленных против возбудителя; и рост патогена в тканевых культурах биопсированной ткани. ^[24] Helicobacter heilmannii sensu lato обозначает не менее 11 различныхВиды Helicobactor, 5 из которых, как известно, заражают желудок человека. Было сложнее определить, что Helicobacter heilmannii sensu lato вызывает заболевание желудка человека, потому что дыхательный тест на мочевину менее часто дает положительный результат при заражении этими видами, антитела, направленные против них, как правило, недоступны, и их трудно выращивать в культуре. . Таким образом, диагноз Helicobacter heilmannii sensu lato зависит от гистологического обнаружения микроорганизма в тканях или фекальном материале с использованием специальных методов окрашивания серебром и последующего секвенирования определенных генов (например, уреазы A, уреазы B, белка теплового шока 60 и / или субъединицы гиразы B) в ДНК организмов и / или 23sРНК организмов. ^[16]«Лечение локализованной (т.е. стадии I и II по Анн- Арбору ) Helicobactor pylori- позитивной первичной ЭМЗЛ желудка использует любой из нескольких различных протоколов эрадикации Helicobacter pylori . Эти протоколы включают ингибитор протонной помпы (например, омепразол или лансопразол ^[25] ) плюс любую из нескольких различных комбинаций антибиотиков (например, кларитромицин + амоксициллин или левофлоксацин + нитазоксанид + доксициклин ). ^[15]Точная схема приема лекарств выбирается на основе известной или предполагаемой устойчивости возбудителя к этим антибиотикам в отдельных случаях. Режим назначается в течение 7–14 дней с последующим тестированием в течение 4 недель на наличие патогена путем выдыхания мочевины или анализа стула на антиген. Если первоначальная схема лечения не способна уничтожить патоген, пациенты получают лечение по второй схеме с использованием комбинации трех или четырех препаратов (например, ингибитор протонной помпы + субцитрат висмута + тетрациклин + метронидазол ). ^[15] Ликвидация патогена успешна в 70-95% случаев. Недавно была введена последовательная схема лечения (т.е. ингибитор протонной помпы + амоксициллин с последующим введением ингибитора протонной помпы + кларитромицин + тинидазол).), как сообщается, уничтожает патоген более чем в 90% случаев. ^[15] Пациенты с поражениями, которые содержат хромосомную транслокацию (11; 18) или t (1; 14) и, следовательно, экспрессируют химерный белок BIRC3-MALT1 или IGH-BCL10, соответственно, имеют повышенную частоту устойчивости к Helicobactor pylori. протоколы ликвидации. ^[14] Примерно у 50-80% пациентов, у которых произошла эрадикация патогена, в течение 3-28 месяцев развивается ремиссия и длительный клинический контроль лимфомы. Лучевая терапия желудка и окружающих (т. Е. Перижелудочных) лимфатических узлов была использована для успешного лечения: а) локализованного Helicobactor pylori-положительный первичный EZML желудка, при котором патоген не был уничтожен указанными протоколами лечения; б) локализованные случаи первичного EZML желудка с отрицательным результатом Helicobactor pylori ; и c) Helicobactor pylori -положительные и отрицательные EZML-случаи у пожилых или ослабленных пациентов. Пациенты с системной (например, стадия III и IV по Анн-Арбору) первичной желудочной ЭМЗЛ без симптомов лечились с осторожным ожиданием или, если симптоматическая, лечились иммунотерапевтическим препаратом, ритуксимабом ( принимаемым в течение 4 недель) в сочетании с хлорамбуцилом.дают на 6–12 месяцев; 58% этих пациентов достигают 58% выживаемости без прогрессирования заболевания через 5 лет. Пациенты со слабой стадией III / IV успешно лечились только ритуксимабом или циклофосфамидом . ^[1] Хотя лечение Helicobactor heilmanni sensu lato зависит от гораздо меньшего числа исследований, обычно оно следует рекомендациям, используемым для лечения Helicobactor pylori. ^[16]

Первичный тонкий кишечник [ править ]

Первичная MZL тонкой кишки, также называемая первичной MALT-лимфомой тонкой кишки, обычно проявляется коликами в животе, диареей, а в случаях запущенных признаков болезни и симптомами мальабсорбции (например, потеря веса, недоедание и анемия), непроходимостью тонкой кишки , асцитом ( т.е. жидкость в брюшной полости) и / или увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или печени. ^[26] Несмотря на то, что заболевание в целом прогрессирует, пациенты с первичным MZL тонкого кишечника на ранней стадии могут иметь спонтанную и полную ремиссию. ^[7] Иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника , ранее называвшееся средиземноморской лимфомой или считающееся типомболезнь тяжелых цепей альфа (IgA / αHCD) ^[27] является вариантом и, безусловно, наиболее распространенной формой MZL тонкого кишечника. ^[26] Этот вариант является эндемическим в странах Средиземноморского бассейна , особенно в странах Ближнего Востока, хотя случаи этого заболевания обычно обнаруживаются во всем мире, но не всегда у иммигрантов с Ближнего Востока. ^[26] В эндемичных регионах иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки составляет ~ 30% всех тактических лимфом желудочно-кишечного тракта, в основном поражает лиц в возрасте 20–30 лет с низким социально-экономическим статусом и связано с инфицированием пищевой бактерией Campylobacter. jejuni .Болезнь, связанная с Campylobacter jejuni , более распространена у лиц, которые экспрессируют лейкоцитарный антиген человека AI19, B12 или A9 или принадлежат к группе крови B. Предполагается, что эти люди генетически предрасположены к развитию заболевания. ^[18] Иммуноокрашивание поражений тонкой кишки в этих случаях обычно выявляет присутствие Campylobacter jejuni и позволяет предсказать, что заболевание поддается лечению антибиотиками. Однако неясно, является ли эта бактерия истинной причиной иммунопролиферативного заболевания тонкого кишечника: ^[26] она может просто колонизировать кишечник людей с этим заболеванием, в то время как другие, еще не идентифицированные, чувствительные к антибиотикам бактерии или небактериальныепатогены , например паразиты , лежат в основе развития болезни. ^[26]

В случаях первичной ЭМЗЛ тонкого кишечника двойная баллонная энтероскопия и капсульная эндоскопия выявляют обширные эрозии слизистой оболочки и / или, реже, полипы, узелки, образования и / или рубцы. ^[22] Эти поражения локализуются в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке примерно в 63, 17 и 8% случаев, соответственно, или затрагивают более одного участка тонкой кишки примерно в 17% случаев. ^[26] Поражения состоят из лимфоцитов, атипичных плазматических клеток и, реже, инфильтратов центроцитоподобных клеток в собственной пластинке кишечника ^[18]с лимфоцитами и центроцитоподобными клетками, экспрессирующими маркерные белки (например, CD20 и CD79a), которые типичны для EMZL. ^[26] Campylobacter jejuni обнаруживается в этих поражениях с помощью иммуноокрашивания . У пациентов с этим заболеванием обычно имеют моноклональную гаммапатию в качестве доказательства в присутствии моноклонального антитела , состоящее из фрагмента кристаллизующейся области от IgA тяжелой цепи в их крови, тощего сока, и / или, реже, мочу. Аномальный белок IgA выявляется в сыворотке крови пациентов путем иммунофиксации с использованием антитела, направленного против фрагмента тяжелой цепи IgA. ^[26]

Лечение первичной ЭМЗЛ тонкого кишечника сосредоточено на нутритивной поддержке и контроле симптомов, включая хирургическое вмешательство и / или лучевую терапию для лечения непроходимости кишечника и сильно локализованных заболеваний. Однако исследования показывают, что люди с этим заболеванием, особенно с иммунопролиферативной формой заболевания тонкой кишки, имеют общую скорость ответа ~ 90% после лечения антибиотиками широкого спектра действия, такими как тетрациклин, метронидазол или тетрациклин + ампициллин. ^[3] Эти ответы в большинстве случаев устойчивы. Соответственно, антибиотикотерапия рекомендуется для лечения ранней стадии заболевания. Пациенты, невосприимчивые к терапии антибиотиками, получали химиотерапию (например, CHOPили режимы, подобные CHOP) с последующей длительной поддерживающей терапией тетрациклином. Благодаря этой схеме лечения общая пятилетняя выживаемость составила 70%. Поскольку хирургическое вмешательство и лучевая терапия не излечивают заболевание, режимы химиотерапии с высокими дозами и трансплантация аутологичных стволовых клеток рекомендуются для рефрактерных и / или рецидивов заболевания. ^[2]

Колоректальные EMZL [ править ]

ЭНЗЛ, поражающие толстую или прямую кишку, встречаются крайне редко. В обзоре 73 случаев 2019 года люди с диагнозом одного из этих подтипов ENZL имели средний возраст 62 года (диапазон 26-72), были преимущественно женщинами (66%), и их первичные опухоли располагались в прямой кишке (74%). случаев), правой ободочной кишки (13,6%), поперечной ободочной кишке (4,1%) или сигмовидной кишке (8,2%). У 30% этих людей были множественные опухоли, ~ 40% из которых находились в желудочно-кишечном тракте за пределами толстой и прямой кишки. Эти люди изначально прошли лечение и достигли полной ремиссии с помощью местной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, более обширной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, химиотерапии в 12 из 13 случаев, лучевой терапии (в 4 из 5 случаев или антибактериальной терапии для достижения Helicobacter pyloriискоренение в 12 из 15 случаев. Два человека не получали лечения, у одного из них произошла спонтанная ремиссия. В 8 случаях, не достигших полной ремиссии, потребовалось лечение второй линии; 3 случая - ремиссии неудач. ^[28] В следующих разделах более подробно описаны эти два подтипа EMZL.

Первичная толстая кишка [ править ]

Первичная ЭМЗЛ толстой кишки, также называемая первичной MALT-лимфомой толстой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания с признаками кровотечения из нижних отделов ЖКТ (например, дегтерированной дефекацией и / или железодефицитной анемией), реже с болью в нижней части живота и редко с кишечником перфорация или инвагинация . При эндоскопическом обследовании чаще всего обнаруживается одиночный полип.или редко множественные полипы, язва слизистой оболочки или узелок слизистой оболочки. Диагноз ставится на основании биопсии поражений, показывающих гистологию, типичную для EMZL, например, диффузные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов малого и среднего размера, которые могут иметь морфологические особенности моноцитов и / или плазматических клеток. Лимфоциты в этих поражениях экспрессируют маркеры В-клеток (например, CD19 и CD79a), типичные для поражений EMZL. Лучшая схема лечения этой лимфомы обсуждается. Применялись хирургическая резекция, эндоскопическая резекция, лучевая терапия и химиотерапия. Операция с последующей химиотерапией ( митоксантрон + хлорамбуцил + преднизон или циклофосфамид + винкристин + преднизон в сочетании с хлорамбуцилом илиритуксимаб ) считаются препаратами первой линии для лечения этого заболевания. Совсем недавно было обнаружено, что только ритуксимаб в качестве единственного агента успешно лечит первичную MALT-лимфому толстой кишки. Наконец, редкие случаи первичной ЭМЗЛ толстой кишки были полностью излечены с помощью антибактериальной терапии Helicobacter pylori . ^[9]

Первичный ректальный [ править ]

Первичная ректальная ЭМЗЛ, более часто называемая MALT-лимфомой прямой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания анальным кровотечением и / или кровью в стуле . При эндоскопическом исследовании обнаруживается полип прямой кишки, новообразование прямой кишки или, реже, язва прямой кишки. ^[9] Сообщалось, что в некоторых случаях эта лимфома спонтанно регрессирует. ^[29] При обследовании> 90% случаев обнаруживаются с локализованным заболеванием (т.е. стадия I или II). Поражения лимфомы характеризуются реактивными лимфоидными фолликулами, инфильтрованными центроцитоподобными или моноцитоподобными В-клетками (последние клетки могут иметь черты плазматических клеток.). Злокачественные клетки в этих поражениях могут содержать транслокацию t (11; 18) и, следовательно, экспрессировать химерный белок API2-MALT1 (11% случаев). Около 22-45% случаев связаны с инфекцией желудочно-кишечного тракта Helicobactor pylori . ^[30] Лечение болезни включало лучевую терапию, хирургическую резекцию, эндоскопическую резекцию слизистой оболочки, различные химиотерапевтические методы и ликвидацию Helicobactor pylori на основе антибиотиков . Эрадикационная терапия для случаев с Helicobactor pylori с использованием рекомендуемых в настоящее время стандартных схем антибиотиков дала полный ответ в 12 из 19 случаев и, следовательно, считается надлежащим лечением в таких случаях. Хирургическая резекция при локализованном заболевании в отдельных случаях обеспечивает долгосрочную выживаемость.^[30] Однако лучевая терапия при локализованном заболевании дала 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость 76% и 96%, соответственно, в 16 из 19 рассмотренных случаев ^[30], и предполагается, что она является предпочтительным методом лечения пациентов, страдающих Helicobactor pylori - первичная ректальная ЭМЗЛ. ^[9]

Первичный пищевод [ править ]

Первичная ЭМЗЛ пищевода, также называемая MALT-лимфомой пищевода , встречается крайне редко, и о большинстве случаев она сообщается из Японии. Он проявляется симптомами затрудненного глотания и / или ощущением инородного тела в области пищевода. Эндоскопия , эндосонография и компьютерная томография грудной клетки выявляют единичное образование в пищеводе разного размера ^[31] или, что чаще, линейное центральное углубление или гребень в пищеводе. ^[32] В обзоре 2017 г. у 6 из 18 пациентов с ЭМЗЛ пищевода были доказательства одновременной инфекции Helicobacter pylori.инфекционное заболевание. Гистопатология поражений в EMZL пищевода типична для EMZL, показывая присутствие центроцитоподобных клеток, моноцитоподобных клеток и малых лимфоцитов, которые экспрессируют CD20, но не CD10. ^[31] Лечение ЭМЗЛ пищевода состояло из эндоскопической резекции, хирургической резекции, лучевой терапии, эндоскопической резекции плюс лучевая терапия или химиотерапия. Большинство пациентов демонстрируют полный ответ на эти вмешательства. Однако долгосрочная эффективность этих ответов неизвестна, поскольку время последующего наблюдения за лечением было коротким (6–35 месяцев). О систематической эрадикационной терапии на основе антибиотиков для лечения EMZL пищевода, ассоциированной с Helicobactor pylori, не сообщалось ^[31], пока недавно не был проведен курс лечения этого заболевания.вонопразан + амоксициллин + кларитромицин в течение 1 нед. Пациент показал доказательства уничтожения бактерии на основании дыхательного теста с мочевиной, но, тем не менее, впоследствии показал прогрессирование лимфомы. ^[33]

Первичные придатки глаза [ править ]

Первичная EZML придатков глаза (также называемая первичной EMZL придатков глаза, первичной лимфомой придатков глаза MALT или первичной лимфомой придатков глаза MALT) возникает в основном у пожилых пациентов (средний возраст 65 лет). Люди могут быть предрасположены к заболеванию из-за длительного контакта с домашним скотом, в основном с крупным рогатым скотом и свиньями, или работая с мясом этих животных; аутоиммунные заболевания, особенно аутоиммунное заболевание щитовидной железы; и инфекции, в частности Clamydophelia psittaci , инфекционная внутриклеточная бактерия, которая поражает диких птиц, сельскохозяйственных животных и людей. У людей он вызывает респираторный орнитоз и глазные инфекции, особенно хронический конъюнктивит . ^[34] Clammydophelia psittaci была обнаружена в поражениях 47-80% пациентов с первичной EMZL придатков глаза, причем самые высокие показатели этого обнаружения наблюдались в Италии, Австрии, Германии и Корее. О гораздо более низких показателях выявления сообщается в Соединенном Королевстве и Южном Китае, в то время как в случаях из США и Японии было мало или совсем не было доказательств наличия этого микроорганизма. ^[14] Инфекция желудочного Helicobactor pylori или инфекция вируса гепатита С , как сообщается, связана с первичным EZZML придатков глаза в ~ 33% и 2-36% случаев соответственно; в редких случаях заболевание также было связано с вирусом простого герпеса 1 , простым герпесом 2 , аденовирусом 8, аденовирус 19 , инфекция Chlamydia trachomatis или Chlamydophila abortus . Связь этих инфекций с развитием и / или прогрессированием EZML первичных придатков глаза неясна. ^[34]

Пациенты имеют конъюнктивальные (25% случаев) или интраорбитальные (75% случаев) поражения, которые обычно затрагивают один глаз, но в 10-15% случаев, особенно в случаях конъюнктивы, поражаются оба глаза. Поражения конъюнктивы обычно представляют собой красное пятно лосося, покрывающее внешний слой глазного яблока; внутриорбитальные поражения, обычно проявляющиеся в виде экзофтальма (т.е. выпуклости глаза) (27% случаев), пальпируемой массы глаза (19%), птоза (например , опущения века) (6%) и / или, реже, диплопии (например, двоение в глазах), нарушение подвижности орбиты, чрезмерное слезотечение и / или орбитальные узелки. ^[34] Пациенты с заболеванием конъюнктивы могут протекать бессимптомно. ^[35]Различный процент пациентов с первичным MZL придатков глаза может одновременно страдать тиреоидитом Хашимото , синдромом Шегрена или заболеванием, связанным с IgG4 . Некоторые исследования также показали, что заболевание связано с инфекцией желудка Helicobactor pylori (45% случаев) или EMZL в других тканях (25% случаев). Поражения в первичных придатках глаза EMZL типичны для EMZL: они содержат центроцитоподобные B-клетки, моноцитоподобные B-клетки и / или небольшие лимфоциты, многие из которых экспрессируют CD20, CD791, PAZ5 и BCL2, но не CD10 или циклин. Белки D1. ^[36] Транслокация хромосомы t (1:14) (p22: q320), которая приводит к сверхэкспрессии MALT1ген, трисомия 3, трисомия 18 и делеции в положении 23 на длинном плече хромосомы 6 также часто обнаруживаются в EMZL первичных придатков глаза. ^[34]

Лечение болезни требует дальнейшего изучения. У пациентов с локализованным заболеванием: 1) лучевая терапия дала полный ответ в 52-93% случаев и 5-летние бессистемные (но не местные) рецидивы> 90%; 2) химиотерапия по схеме CHOP у 15 пациентов позволила достичь ремиссии без рецидивов у 9, местного рецидива у 5 и системного рецидива у 2 пациентов после 55 месяцев наблюдения; 3) химиотерапия хлорамбуцилом у 33 пациентов дала полный ответ у 26 пациентов после 24 месяцев наблюдения; 4) иммунотерапия ритуксимабомдостигла различных результатов в краткосрочной перспективе и требует дальнейшего изучения в течение более длительных периодов наблюдения ^[36], при этом несколько лучшие результаты наблюдаются у пациентов с заболеванием конъюнктивы; ^[34] и 5) антибактериальная терапия доксициклином позволила достичь 2-летней и 5-летней безрезультатной выживаемости 67% и 55%, соответственно, и 5-летней безрецидивной выживаемости 61%. ^[36] Общепризнанным методом выбора для пациентов с системным поражением является использование различных режимов химиотерапии, часто в сочетании с ритуксимабом. Полные ответы наблюдались у большинства пациентов, получавших хлорамбуцил, схемы CHOP или ритуксимаб, но частота рецидивов была высокой (например, ~ 33%). ^[34]

Первичная кожа [ править ]

Первичная кожная EMZL или первичная кожная лимфома MALT (также называемая лимфомой из лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей ) обычно проявляется в виде одиночных или множественных небольших папул или бляшек, обычно расположенных на руках и / или туловище. Гистологический, эти повреждения состоят из химически активных зародышевых центров , содержащих смесь малых В - клеток , которые имеют плазменную ячейку -подобной или моноциты -как морфология с чересстрочной разверткой с многочисленными Т - клетками лимфоцитами. ^[37] B-клетки в этих поражениях экспрессируют маркеры B-клеток, обычно наблюдаемые в EMZL. ^[38] ДНК из Borrelia burgdorferi, возбудитель болезни Лайма , был обнаружен в поражениях у 10–42% пациентов ^[39] в Германии, Италии, Японии и Турции, но не у пациентов из Испании, Финляндии, Нидерландов или США. . ^[40] Несмотря на то, что болезнь почти всегда протекает медленно, она подвержена повторяющимся рецидивам, которые обычно ограничиваются кожей. В редких случаях первичная кожная ЭМЗЛ распространяется на другие ткани и становится системным заболеванием. ^[40] Лечение первичной кожной ЭМЗЛ было консервативным, учитывая вялотекущее поведение. При Borrelia burdorferi - положительном заболевании, антибактериальная терапия (курсы цефалоспоринов или тетрациклинов)считаются антибиотиками первого ряда) следует рассмотреть ^[7], хотя эта мера менее применима в таких регионах, как США, где бактерия не была связана с заболеванием. ^[38] Лечение Borrelia burdorferi - отрицательного заболевания или заболевания, при котором антибиотикотерапия не подходит или не принесла результата, зависит от степени поражения. Лечение единичных поражений включает хирургическую резекцию, прямую инъекцию интерферона-альфа или ритуксимаба в очаги поражения и локализованную дистанционную лучевую терапию . Показатели безболезненности, обнаруженные через 5 и 10 лет после этих курсов лечения, составляют 57% и 43% соответственно. При диссеминированной болезни бдительное ожидание, внутривенное введение ритуксимаба и химиотерапия. При внутривенном введении ритуксимаб частота ремиссии достигает 85% у пациентов, не получавших химиотерапию; химиотерапия хлорамбуцилом с внутривенным введением ритуксимаба или без него значительно улучшила бессобытийную выживаемость; и ЧОП химиотерапия рекомендуется для пациентов с симптомами B (например , лихорадка, ночная потливость, потеря веса, и т.д.), повышенные уровни сывороточного кислотного дегидрогеназы молочной , или болезнь прогрессировала , что к более агрессивной стадии. ^[7]

Первичное легкое [ править ]

Первичная легочная EMZL (или первичная легочная лимфома MALT ) является редким заболеванием, но, тем не менее, составляет до 80% всех лимфом, возникающих в легких. Причина развития этой лимфомы неясна. Около 16% людей с этим заболеванием имеют признаки аутоиммунного расстройства, при этом в одном исследовании сообщается, что 57 из 124 пациентов с этим заболеванием имели ДНК Achromobacter xylosoxidans в поражениях легких. ^[41] Achromobacter xylosoxidans - это бета-протеобактерии, которые обычно выделяются из легких пациентов с муковисцидозом ; он имеет низкую вирулентность, но чрезвычайно устойчив к антибиотикам. ^[7]Первичная ЭМЗЛ легких обычно поражает пациентов в возрасте 50–60 лет; почти в 50% случаев заболевание диагностируется у лиц без симптомов, которые обращаются с ненормальным рентгеновским снимком грудной клетки или компьютерной томографией, проведенной по не связанным с этим причинам. ^[41] Пациенты с симптомами обычно жалуются на боль в груди, одышку и / или рецидивирующие респираторные инфекции в анамнезе. ^[14] Рентген грудной клетки и компьютерная томография обычно показывают двустороннее помутнение альвеол менее 5 см. Более тяжелые поражения легких (например, ателектаз , плевральный выпот или лимфаденопатия средостения ) встречаются менее чем в 10% случаев. Пациенты с более запущенной формой заболевания могут иметь костный мозг.поражение (13-30% случаев), поражение или другие участки за пределами легких, такие как желудок, глаза, уши, нос и / или горло (25-35% случаев), или в редких случаях особенно агрессивное заболевание, системные симптомы группы В, такие как лихорадка, ночная потливость и / или потеря веса. Моноклональное гаммапатия (т.е. избыточное количество в моноклонального гамма - глобулина в крови ) встречается в 20-60% случаев, в частности , происходит у лиц с поражением ткани , которые содержат лимфоциты , которые имеют плазму клеток, как внешний вид. Поражения при первичной легочной лимфоме находятся на слизистой оболочке бронхальных дыхательных путей.и диагностируются с помощью игольной биопсии, бронхиальной биопсии, трансбронхиальной биопсии и / или бронхоальвеолярного лаважа . Результаты, согласующиеся с диагнозом, включают образцы биопсии, обнаруживающие инфильтраты слизистой оболочки малых B-клеток, несущих типичные маркеры B-клеток, обнаруженные в EMZL; случайные образцы состоят из B-лимфоцитов с видом плазматических клеток. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа может содержать> 10% клеток, несущих эти маркеры. В-клетки в легочных поражениях имеют транслокацию t (11; 18) (q21; q21) и поэтому экспрессируют химерный белок API2-MALT1 примерно в 40% случаев. Другие, менее часто встречающиеся геномные аномалии в этих клетках включают транслокации t (1; 14) (p22; q32), t (14; 18) (q32; q21) и t (3; 14) (p14.1; q32). и трисомия хромосом 3 и / или 18.^[41]

Лечение первичной легочной ЭМЗЛ различается. Антибактериальная терапия не изучена и не может быть рекомендована. Рекомендуемые методы лечения, которые обеспечили общую 5-летнюю выживаемость 89–100% ^[42], включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и бдительное ожидание . ^{[41] При} локализованном заболевании можно рассмотреть возможность хирургической резекции или лучевой терапии. При более обширном заболевании иммунотерапия ритуксимабом дает 70% -ный ответ, но с высокой частотой рецидивов (~ 36%). Лечение флударабином , CHOP , хлорамбуцилом, или хлорамбуцил + ритуксимаб использовались для лечения обширного заболевания, при этом каждое лечение давало примерно одинаковую общую среднюю продолжительность жизни> 10 лет. ^[41]

Первичная слюнная железа [ править ]

EMZL первичной слюнной железы (также называемая MALT-лимфомой слюнных желез ) или, в случаях, в основном затрагивающих слезные железы , EMZL первичной слезной железы (также называемой MALT-лимфомой слезной железы) является осложнением синдрома Шегрена , аутоиммунного заболевания, характеризующегося хроническое воспаление слюнных и / или слезных желез. ^[17] Считается, что это аутоиммунное заболевание вызывается сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды, включая инфекционные агенты . Эта лимфома поражает ~ 3% пациентов с синдромом Шегрена ^[8].и вовлекает одну или несколько пораженных слюнных или, реже, слезных желез. ^[17] Среднее время между постановкой диагноза аутоиммунного заболевания и EMZL колеблется от 7,5 ^[17] до 11 лет. ^[19] Пациенты обычно в возрасте 55–60 лет, у них наблюдается локальное уплотнение и / или увеличение околоушной железы или, реже, другой слюнной или слезной железы. Около 20% случаев присутствуют или прогрессируют в поражение локальных лимфатических узлов или селезенки, вызывая лимфаденопатию или спленомегалию, в то время как ~ 10% случаев проявляются или прогрессируют до лимфомы высокой степени, в первую очередь диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. ^[17]Гистологически пораженные железы показывают поражения на основе лимфоцитов, которые типичны для EMZL, с инфильтрирующими лимфоцитами, в некоторых случаях имеющими морфологические особенности, напоминающие плазматические клетки . У людей с более поздними стадиями заболевания эти поражения развиваются на слизистой оболочке глазницы , полости носа, глотки , дыхательных путей нижних дыхательных путей , желудка и / или щитовидной железы. ^[8]

Лечение первичной ЭМЗЛ слюнной / слезной железы не стандартизировано. Меньшая часть пациентов лечилась в режиме бдительного ожидания, но большинство пациентов подверглись хирургическому вмешательству, лучевой терапии, химиотерапии (например, хлорамбуцил ), иммунотерапии (например, ритуксимаб или их комбинации (например, хлорамбуцил + ритуксимаб или флударабин + ритуксимаб или бендамустин)+ ритуксимаб) иммунотерапия плюс режим химиотерапии. В целом, общая выживаемость после 5, 10 и 15 лет лечения составила 95%, 85% и 78% соответственно. Хотя реакция на эти терапевтические схемы была очень хорошей, у ~ 33% пациентов, прошедших лечение, наблюдались рецидивы лимфомы в слюнных / слезных железах, лимфатических узлах или других местах. ^[19]

Лимфоэпителиальный сиаладенит [ править ]

Лимфоэпителиальный сиаладенит , также называемый хроническим сиаладенитом, представляет собой доброкачественную инфильтрацию слюнных желез B-клетками с морфологическими особенностями B-клеток маргинальной зоны, центроцитов и моноцитов. Гистологический, это расстройство связанно с атрофией из цилиндрического эпителия в слюнной железе протоки, а также пролиферация эпителиальных клеток и лимфоэпителиальных поражений в этих железах. Хотя эти гистологические находки обычно являются компонентом синдрома Сьоргена, они также могут возникать у пациентов без признаков этого синдрома. Очень редко лимфоэпителиальный сиаладенит прогрессировал до ЭМЗЛ слюнной железы. ^[14]

Первичная щитовидная железа [ править ]

Первичная ЭМЗЛ щитовидной железы, также называемая MALT-лимфомой щитовидной железы , встречается крайне редко. Это происходит почти исключительно в щитовидной железе, пораженной тиреоидитом Хашимото , аутоиммунным заболеванием, характеризующимся накоплением лимфоцитов, включая B-клетки, в щитовидной железе и последующим разрушением этими клетками ткани щитовидной железы. ^[43] Пациенты с этим синдромом имеют в 40–80 раз повышенный риск развития лимфомы щитовидной железы, 25% из которых являются первичными EMZL щитовидной железы. Пациенты с тиреоидитом Хашимото, у которых развивается эта лимфома, как правило, женщины (средний возраст 70 лет), которые болеют тиреоидитом в течение 20-30 лет и имеют быстрое увеличение размера щитовидной железы и, в связи с этим, развиваютсяохриплость , высокие звуки дыхания и / или затруднение глотания и / или дыхания. ^[17] Гистологически поражения в этой лимфоме обычно состоят из реактивных лимфоидных фолликулов и лимфоэпителиальных поражений, которые населены В-клетками среднего размера, центроцитами , плазматическими клетками и, в ~ 1/3 случаев, слоями больших лимфоцитов. подобны тем, которые наблюдаются при диффузных больших В-клеточных лимфомах . Злокачественные клетки в этих поражениях экспрессируют B-клеточные маркеры, типичные для EMZL, например CD20 и BCL-6, но не белки CD10. ^[44]Пациенты с первичной EMZL щитовидной железы имеют повышенный риск развития более диссеминированной лимфомы, особенно диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы или, альтернативно, узловой MZL или MZL селезенки. ^[17]

Лечение первичной ЭМЗЛ щитовидной железы обычно консервативное, поскольку до 90% пациентов диагностируются на ранней стадии. ^[17] Хотя оптимальное лечение этого заболевания не определено, большинство пациентов с локализованным заболеванием лечат хирургическим вмешательством, лучевой терапией или комбинацией обоих методов и достигают общих показателей ответа до 100% ^[19] и, по оценкам, 5 годовая выживаемость 95%. ^[17] Хирургия плюс лучевая терапия, по-видимому, не дает лучших результатов, чем одна лучевая терапия. ^[44] Пациенты с обширным заболеванием или заболеванием, которое прогрессировало до лимфомы более высокой степени (в основном диффузная B-клеточная лимфома), получали химиотерапию (обычно CHOP^{[44] [45]} ) и / или иммунотерапии (например, ритуксимаб ^[44] ). Однако 5-летняя выживаемость пациентов с диссеминированной первичной ЭМЗЛ щитовидной железы ^[46] или заболеванием, которое прогрессировало в более злокачественную лимфому ^[17] ,получавших химиотерапию,составляет только 35% и 44% соответственно.

EMZL и другие аутоиммунные заболевания [ править ]

Пациенты, страдающие аутоиммунным заболеванием, отличным от тиреоидита Хашимото, также имеют повышенный риск развития EZML в одном или нескольких участках ткани. Например, пациенты с системной красной волчанкой имеют в 7,5 раз повышенный риск развития ЭМЗЛ по сравнению с населением в целом, и на момент постановки диагноза этого развития средний возраст составляет 50 лет, а системный эритематоз волчанки диагностирован в течение 6,7–17,8 лет. ^[17] У пациентов с ревматоидным артритом , ^[17] Иммунная тромбоцитопеническая пурпура , ^[47] и аутоиммунной гемолитической анемией ^[48]аналогичным образом подвержены развитию EZML. Хотя точные причины этих ассоциаций неясны, обычно считается, что хроническое воспаление, связанное с каждым заболеванием, способствует злокачественному поведению B-клеток и, следовательно, развитию EZML. ^[17] Лечение пациентов с аутоиммунным заболеванием, осложненным EMZL, обычно включает стандартные меры, используемые для лечения как аутоиммунного заболевания, так и EMZL. ^[48]

Первичная центральная нервная система [ править ]

Первичная ЭМЗЛ центральной нервной системы - крайне редкое заболевание. По сравнению с другими лимфомами центральной нервной системы, которые очень агрессивны, первичная EMZL центральной нервной системы является неагрессивной лимфомой низкой степени злокачественности. В обзоре 70 опубликованных случаев заболевание включало пролиферацию злокачественных В-клеток маргинальной зоны в твердой мозговой оболочке , то есть толстой мембране, окружающей головной и спинной мозг (56 случаев), паренхиму головного или спинного мозга (6 случаев), мозг кавернозного sinusn (4 случая), то мозг сосудистое сплетение (3 случая), внутри мозг [[система желудочков [желудочек]] (1 случай), то угол мостомозжечкового (2 случая), и зрительный нерв(2 случая). Пациенты (77% женщин; средний возраст 55 лет, от 18 до 78 лет) имели различные неврологические признаки и симптомы в зависимости от места поражения. Наиболее частыми симптомами были головная боль (30 случаев); судороги (22 случая); и визуальные изменения (19 случаев). Реже у пациентов наблюдались парестезии (т. Е. Ненормальные кожные ощущения), двигательный дефицит и атаксия , нарушения памяти и головокружение. На момент постановки диагноза не было доказательств наличия EMZL вне центральной нервной системы. Злокачественные клетки были обнаружены в спинномозговой жидкости в 5 из 19 случаев, проверенных на это. ^[49]Гистологически поражения при заболевании были типичными для EMZL в том смысле, что они состояли из В-клеток малого и среднего размера, которые экспрессируют CD19, CD20 и CD79a), но не из маркерных белков CD10, CD23 или циклина D1, а также некоторых плазматических клеток и переменное количество реактивных Т-клеток. ^{[49] [50]} Пятьдесят процентов случаев, проверенных на трисомию хромосомы 3, были положительными. ^[49]

Лечение локализованного заболевания состояло из хирургического вмешательства, лучевой терапии или комбинации обоих методов, тогда как лечение обширного заболевания центральной нервной системы состояло из химиотерапии, включая интратекальную химиотерапию , с хирургическим вмешательством и / или лучевой терапией или без нее. Независимо от схемы лечения, первичный EZML для центральной нервной системы имеет хороший прогноз с полным ответом (CR), возникающим у 77% пациентов и 22% пациентов, живущих с признаками заболевания через 1–86 месяцев наблюдения. Значение системной и интратекальной химиотерапии в лечении болезни неясно и требует дальнейшего изучения. ^[49]

Первичная грудь [ править ]

Первичная ЭМЗЛ груди (также называемая первичной MALT-лимфомой груди) - чрезвычайно редкое заболевание. Обычно это проявляется в виде пальпируемого новообразования в груди у пациента без симптомов. ^[51] Гистопатологические находки типичны для EMZL: поражения состоят из В-клеток малого и среднего размера, В-клеток, подобных центроцитам , малых лимфоидных клеток с некоторыми чертами плазматических клеток или моноцитов и зрелых плазматических клеток с лимфоидными клетками в эти поражения экспрессируют CD20 и CD79a, но обычно не экспрессируют маркерные белки CD10, CD43 или BCL6. ^[52]Для лечения локализованной ЭМЗЛ груди рекомендуются умеренные дозы местной лучевой терапии. Это лечение позволило достичь общей выживаемости> 90%. Учитывая эти результаты и высокую чувствительность EMZL к лучевой терапии, мастэктомия не рекомендуется, а широкое иссечение обычно не требуется для лечения локализованного заболевания. Для пациентов с диссеминированным заболеванием варианты лечения включают бдительное ожидание и химиотерапию (обычно с использованием CHOPили режим, подобный CHOP) с лучевой терапией и / или эксцизией или без нее. Эти подходы позволили достичь полной ремиссии заболевания у 9 из 9 пациентов, наблюдавшихся в течение 6–74 месяцев, и у одного пациента, у которого наблюдали в течение 107 месяцев, из-за прогрессирующего заболевания. Другие препараты, используемые для лечения болезни, включают ритуксимаб, тамоксифен и оксалиплатин . ^[51]

Первичные мочевыводящие пути [ править ]

ЭМЗЛ первичных мочевых путей мочевого пузыря и почек встречаются крайне редко, но являются наиболее распространенными формами лимфомы, которые обнаруживаются в этих органах. Чаще всего они возникают у женщин среднего возраста, у которых в анамнезе был хронический цистит , то есть воспаление мочевого пузыря из-за инфекции мочевыводящих путей или по другим причинам. ^[19]

Первичный мочевой пузырь [ править ]

Симптомы первичной лимфомы мочевого пузыря включают потерю веса, усталость, гематурию , дизурию , никтурию , частое мочеиспускание и боль в животе и / или надлобковой области. ^[53] Однако эта лимфома обычно возникает как диссеминированное заболевание, поражающее другие органы и ткани. ^[54] Радиологическое и цистоскопическое исследования выявляют одну или несколько слизистых оболочек в стенке мочевого пузыря или диффузное утолщение в ней. ^[19] Гистопатология этих поражений типична для EMZL; они содержат мелкие лимфоциты, некоторые или многие из которых имеют особенности плазматических клеток со злокачественными клетками в этих поражениях, обычно экспрессирующих CD20 и PAX-5, но не маркерные белки CD5 или CD10.^[53] Клетки могут также содержать транслокацию t (11; 18) (q21: q 21), типичную для EZML. ^[54] Лечение первичной ЭМЗЛ мочевого пузыря зависит от степени заболевания. Локализованное заболевание следует подтверждать с помощью, например, позитронно-эмиссионной томографии – компьютерной томографии (т.е. ПЭТ / КТ), магнитно-резонансной томографии (т.е. МРТ) области таза и исследования костного мозга . Подтвержденное локализованное заболевание лечится хирургическим путем и лучевой терапией, причем лучевая терапия является явно предпочтительным и наиболее подходящим методом, учитывая высокую чувствительность данной лимфомы к радиации. Однако хирургическая резекция с резекцией опухоли мочевого пузыря(например, ТУР) может быть лучшим лечением, если бесплодие вызывает беспокойство. Диссеминированный и рецидивирующий первичный EMZL мочевого пузыря лечился с помощью системной химиотерапии (обычно по схеме CHOP или CHOP + ритуксимаб . ^[53] Прогнозы лечения локализованного и диссеминированного заболевания хорошие ^[19] с долгосрочными (например, до 40 лет) ремиссиями. для большинства пациентов с локализованным заболеванием и (до 10 лет) для пациентов с диссеминированным заболеванием ^[53].

Почки [ править ]

EMZL почек (т. Е. Почечная MALT-лимфома, почечная EMZL или почечная MALT-лимфома) возникает в основном у лиц старше 50 лет, но сообщается о лицах в возрасте от 9 лет. В чуть более чем половине зарегистрированных случаев эта лимфома была локализована в почке или выявлялась в почке плюс лимфатические узлы вокруг почки, в другом месте забрюшинного пространства или вдоль брюшной аорты . Таким образом, эти случаи можно рассматривать как первичные EMZL почек. Остальные случаи имели широкое распространение болезни , некоторые из которых появляются связанные с первичной слюнной железы EMZL, первичной орбитальной EMZL, Helicobactor пилори -associated гастрит , системная красная волчанка, или , возможно,Лимфопролиферативное заболевание , связанное с вирусом Эпштейна-Барра , то есть заболевание с разрастанием лимфоцитов, связанное с инфекцией этим вирусом и предположительно вызванное им. ^[55] Пациенты могут иметь признаки и симптомы образования почек (например, слабая боль в мешочке и / или нарушение функции почек, определяемое по повышению уровня креатинина в сыворотке ). Пока неясно, как лучше всего лечить ЭМЗЛ почек. Зарегистрированные случаи подвергались нефрэктомии и / или химиотерапии. ^[56]

Первичный желчный пузырь [ править ]

Первичная желчный пузырь EMZL (т.е. экстранодальная маргинальная зона лимфомы желчного пузыря, ^[57] первичная лимфомы желчного пузыря ^[58] ) является чрезвычайно редким заболеванием с только 17 случаев , которые описаны в литературе , как в 2017 году ^[58] Представляя особенности у лиц (в возрасте 31–84 года, средний возраст 74 года,> 60% женщины) с заболеванием аналогично тем, которые наблюдаются при других лимфомах и нелимфоматозном раке желчного пузыря; ^[57] они включают боль в верхней правой части живота, тошноту, рвоту и примерно в двух третях случаев желчный камень . ^[58] Учитывая эти сходства, а также сходства в лабораторных условиях, медицинский ультразвук, а также результаты рентгенологического исследования первичной ЭМЗЛ желчного пузыря по сравнению с другими видами рака желчного пузыря, на которые приходится> 99% случаев рака мочевого пузыря, диагноз первичной ЭМЗЛ желчного пузыря еще не был установлен до операции. Скорее, его диагноз опирался исключительно на обследование желчного пузыря, удаленного хирургическим путем. ^[58] Поражения в этих желчных пузырях показывают инфильтраты в подслизистой оболочке железы, которые состоят из небольших лимфоцитов с вкраплениями лимфоэпителиальных поражений . Лимфоциты имеют профили белков-маркеров (например, CD20 и Bcl-2 положительные; CD5, циклин D1 ^[58] и CD10 ^[57] отрицательные), которые типичны для EMXL. Холецистэктомия, т.е. хирургическое удаление желчного пузыря, привело к ремиссии у всех пациентов с одним рецидивом за период наблюдения от 2 до 96 месяцев. ^[58]

Первичный печеночный [ править ]

Первичная EMZL печени (т.е. первичная В-клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны, первичная лимфома лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой печени, первичная лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой печени) является чрезвычайно редким злокачественным заболеванием, составляющим <3% всех первичных лимфом печени. ^[59] По данным обзора 2019 г., в английской литературе было зарегистрировано только 47 случаев первичной ЭМЗЛ печени. ^[60] Основываясь на этом обзоре, у лиц с первичной EMZL печени было сопутствующее заболевание печени (в основном вирусный гепатит B или вирусный гепатит C , реже первичный билиарный цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома и, реже, другие заболевания печени ^[60].такие , как гепатит А вирусный гепатит . Пациенты (средний возраст 63 года, диапазон 30–85 лет) не имели симптомов (~ 64% случаев) или симптомов (которые могли быть связаны с другими заболеваниями печени), такими как боль в животе, общая слабость, кашель, повышение уровни ферментов печени в крови и / или свидетельства наличия одного или нескольких новообразований в печени, обнаруженных с помощью магнитно-резонансной томографии , компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии . ^[60] Эти проявления практически идентичны тем, которые наблюдаются при других формах рака печени. Соответственно, диагноз первичной ЭМЗЛ печени было чрезвычайно сложно поставить без получения ткани хирургическими методами.^[59] Гистологическое исследование пораженных тканей печени обычно выявляет диффузные инфильтрации атипичных лимфоцитов малого и среднего размера. Эти инфильтраты, которые могут затрагивать желчные протоки печени, часто содержат лимфоэпителиальные поражения . Иммуногистохимическое тестирование этих тканей выявило лимфоциты, экспрессирующие CD20 и BCL-2, но не CD10 или циклин D1. Хотя оптимальные терапевтические стратегии для этого заболевания не установлены, первичная ЭМЗЛ печени, по-видимому, является вялотекущим раком. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию с химиотерапией или ритуксимабом или без них.схемы лечения, которые наблюдались в среднем в течение 31 месяца, имели в основном положительные результаты: 92% выжили, 8% умерли от причин, не связанных или только косвенно связанных с их раком, и 11% перенесли рецидивы. ^[60]

EMZL, связанный с гепатитом C [ править ]

EMZL чаще встречается (риск примерно в 2,5 раза выше) у людей с гепатитом C, вызванным вирусом гепатита . Лимфома обычно возникает через 15-25 лет (среднее время) после вирусной инфекции и поражает кожу (35% случаев), слюнные железы (25%), придатки глазницы (15%) или, что редко, желудок или другие ткани. Это связано с типом II криоглобулинемии , т.е. циркуляции иммунный комплекс , состоящий из поликлональных IgG , моноклонального IgM , и гепатита С вирусной РНК . Этот иммунный комплекс вызывает признаки и симптомы васкулита в 10% случаев. Другие признаки и симптомы расстройства включают те, которые связаны с:хронический гепатит и специфический подтип EMZL. ^{[61] В} редких случаях ЭМЗЛ, ассоциированная с инфекцией вируса гепатита С, представляет собой единичные или множественные мягкие, подвижные подкожные узелки. ^[27] Это заболевание встречается в основном у женщин (83% случаев) и пожилых пациентов. ^{[61] У} пациентов с этим заболеванием может быть обнаружен уровень циркулирующего вируса гепатита С. ^[39] Гистология поражений в EMZL, связанных с инфекцией вируса гепатита C, типична для EMZL ^[39], хотя геномные аномалии в злокачественных клетках нарушений не были четко определены, за исключением экспрессии ими t (14; 18) хромосомы. транслокация в значительном количестве случаев. ^[62]Лечение этой болезни опиралась на искоренение вируса с использованием Peginterferon-Альфас , интерферон-альфа-подобных препаратов для мобилизации иммунной системы хозяев. Это лечение вылечило вирусную инфекцию примерно в 50% случаев и привело к ремиссии лимфомы в <50% случаев. Совсем недавно препараты (например, симепревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир ), которые непосредственно ингибируют размножение вируса, вылечили инфекцию и достигли ответа от лимфомы у 100 и 73%, соответственно, пациентов с общей выживаемостью в один год и без прогрессирования ставки 98 и 75% соответственно. Для пациентов, у которых лимфома не реагирует на эту терапию (~ 25% случаев), рекомендуемые методы лечения включают:ритуксимаб или ритуксимаб + пегинтерферон-альфа. Поскольку режимы химиотерапии очень токсичны для пациентов с заболеванием печени, их следует по возможности избегать при лечении EMZL, ассоциированного с инфекцией вируса гепатита С. ^[61]

Лимфома маргинальной зоны селезенки [ править ]

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой лимфому низкой степени злокачественности, при которой злокачественные B-клетки накапливаются в селезенке, костном мозге и, реже, в кровообращении. Хотя обычно болезнь протекает вяло, около 5-10% случаев трансформируются в гораздо более агрессивную злокачественную опухоль, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому . ^[63] В разном проценте случаев SMZL чаще встречается у людей, которые хронически инфицированы вирусом гепатита C ^[62] или имеют какое-либо из различных хронических аутоиммунных заболеваний или аномалий. ^[64]

Признаки и симптомы [ править ]

На момент обращения пациенты (средний возраст 65 лет; диапазон 30–90 лет) обычно демонстрируют увеличение селезенки (75% случаев). ^[65] У них, как правило, нет увеличенных лимфатических узлов, за исключением лимфатических узлов вокруг ворот их селезенки . ^{[66] У} большинства пациентов нет системных симптомов, таких как жар, ночная потливость , потеря веса или усталость. ^[65] Анализы крови показывают снижение уровня эритроцитов, тромбоцитов и / или лейкоцитов в 25% случаев; ^[65] аномальный циркулирующий миеломный белок IgM в <33% случаев; и в ~ 20% случаев свидетельства аутоиммунитетааномалии, такие как циркулирующие аутоантитела (т.е. антитела, направленные против собственных антигенов пациентов), аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура ^[65], холодовые агглютинины и / или антикоагулянтные антитела. ^{[64] У} людей с SMZL также обычно наблюдается повышенный уровень лимфоцитов в циркулирующей крови, которые в некоторых случаях могут быть идентифицированы как злокачественные B-клетки; эти злокачественные клетки могут иметь волосовидные выступы, похожие на злокачественные В-клетки, обнаруживаемые в кровообращении у пациентов с волосатоклеточным лейкозом . ^[66]Пациенты с SMZL могут также иметь признаки и симптомы приобретенной болезни фон Виллебранда, ангионевротического отека из-за дефицита ингибитора C1-эстеразы ^[64] или инфекции вируса гепатита C (например, клинический гепатит , циркулирующий вирус гепатита C). Связь инфицирования вирусом гепатита С с SMZL варьируется в зависимости от местоположения и может достигать 10% в некоторых регионах. ^[62] Наконец, тщательное исследование костного мозга пациента почти всегда обнаруживает карманы или более обширные скопления злокачественных В-клеток. ^[65]

Патофизиология [ править ]

Злокачественные клетки, участвующие в SMZL, предварительно идентифицированы как B-клетки, подвергшиеся воздействию антигена. Заболевание, по-видимому, инициируется, по крайней мере, в некоторых случаях, хронической стимуляцией антигеном предшественников В-клеток, которые, таким образом, становятся подверженными антигену. Доказательства этого происхождения получены из исследований, показывающих, что испытанные антигеном В-клетки в SMZL экспрессируют структурно ограниченные иммуноглобулины и В-клеточные рецепторы (см. Клональный отбор ), которые, вероятно, связывают специфические, но обычно неидентифицированные антигены. ^[67] Кроме того, у пациентов с SMZL часто обнаруживаются аутоиммунные аномалии, такие как циркулирующие аутоантитела (т.е. антитела, направленные против собственных антигенов пациентов),аутоиммунная гемолитическая анемия , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , ^[65] болезнь холодовых агглютининов , циркулирующие антикоагулянтные антитела, приобретенная болезнь фон Виллебранда и ангеэдема из-за дефицита ингибитора C1-эстеразы. ^[64] Считается, что связывание неидентифицированных антигенов с В-клеточными рецепторами, включая те, которые участвуют в указанных аутоиммунных нарушениях, стимулируют пролиферацию В-клеток, долгосрочное выживание и, таким образом, постепенное приобретение геномных аномалий, которые в конечном итоге вызывают В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, становятся злокачественными. ^{[63] [67] [65]} Геномные аномалии, которые, как считается, способствуют этой злокачественной трансформации, включают:

• Хромосомные аномалии, такие как: 1) делеции в длинном (то есть «q») плече хромосомы 7 (обозначенном как del7q) в 30-40% случаев (эта делеция редко встречается в других лимфомах и поэтому используется в качестве маркера SMZL) ; ^[63] 2) делеция области на коротком (т.е. «p») плече хромосомы 17 в 3-17% случаев, что приводит к потере одного из двух генов p53, которые кодируют опухолевый супрессор, который действует, регулируя клеточное выживание; 3) прирост q-плеча хромосомы 3 в 10-20% случаев. ^[65]
• Мутации в генах , таких как: 1 KLF2 (21% случаев), ^[63] фактор транскрипции , который косвенно регулирует NF-kB сигнальный путь клеточной выживаемости, пролиферации и производства клеток , стимулирующих цитокинов ; ^[68] 2) NOTCH2 (20% случаев) ^[63] мембранный белок, который регулирует развитие В-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников и обладает опухолевой супрессорной активностью, что способствует выживанию клеток; ^[69] 3) TP53 (14% случаев), фактор транскрипции, который косвенно регулирует пролиферацию клеток изапрограммированная гибель клеток, чтобы тем самым способствовать выживанию клеток; ^[63] 4) IGLL5 (14% случаев) с неясными функциями; ^[63] 5) TNFAIP3 (13% случаев), который действует опосредованно, ингибируя активацию NF-κB и запрограммированную гибель клеток; ^[63] и 6) в <10% случаев не менее 16 других генов. ^[63]

В целом, мутации в сигнальных путях NOTCH, NF-κB и KLF2 оказываются особенно важными в патогенезе SMZL. ^[64]

Диагноз [ править ]

Наиболее четкие доказательства диагноза SMZL получают при обследовании селезенки пациентов, полученной с помощью спленэктомии . Для этих селезенок характерно наличие лимфоидных инфильтратов в белой пульпе и, в той или иной степени, в красной пульпе . Эти инфильтраты состоят из небольших лимфоцитов, B-клеток маргинальной зоны, B-клеток, подобных центробластам, B-клеток, подобных моноцитам , и плазматических клеток . Эпителиоидный -как гистиоцитможно найти в красной мякоти. Селезеночные прикорневые лимфатические узлы могут показывать узловые инфильтраты малых лимфоцитов. Тщательное и тщательное исследование костного мозга пациентов обычно выявляет скопления лимфоидных клеток между трабекулами органов и в их пазухах . Неопластические В-клетки также могут циркулировать в крови пациента. Неопластические клетки во всех этих тканях, аналогично неопластическим клеткам в экстранодальном и узловом MZL, экспрессируют CD20 , CD27 и BCL2, но не CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , циклин D1 или аннексин A1.маркерные белки. Эти клетки могут также экспрессировать делецию del7q (т.е. делеции в плече q хромосомы 7) в 30-40% случаев ^[65] и в меньшем проценте случаев мутировавшие гены, перечисленные в разделе патофизиологии. Хотя диагноз SMZL первоначально был основан на исследовании ткани селезенки, в настоящее время диагноз ставится в большинстве случаев на основании клинических данных плюс исследования костного мозга и / или крови пациентов, которые обнаруживают неопластические B-клетки, которые экспрессируют некоторые из белков и / или геномные аномалии, указанные выше; ^[65], однако, случаи, которые трудно диагностировать на основании результатов исследования костного мозга и крови, требуют исследования селезенки для постановки окончательного диагноза SMZL. ^[66]

Лечение [ править ]

Учитывая его редкость, систематических и контролируемых исследований по лечению SMZL не проводилось. Текущие рекомендации для этого включают следующее. Бдительное ожидание , то есть отказ от определенного лечения при проведении контрольных осмотров каждые 3–6 месяцев для выявления прогрессирования заболевания. Этот курс рекомендован для ~ 33% пациентов с SMZL, которые обращаются с бессимптомным, непрогрессирующим или медленно прогрессирующим заболеванием. Эти пациенты могут не нуждаться в терапевтических вмешательствах в течение длительного времени. Исторически первоначальной терапией для пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием была спленэктомия.. Около 90% этих пациентов демонстрируют уменьшение симптомов и улучшение низкого уровня эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов; у них медиана выживаемости без прогрессирования, общая 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость составляли 8,2 года, 84% и 67% соответственно. Однако у этих пациентов не обнаружено изменений в уровнях неопластических B-клеток в крови, у них возникли серьезные осложнения после спленэктомии (например, тромбоз , инфекции), и они не показали более высоких показателей общей выживаемости, чем при других стратегиях лечения. Соответственно, спленэктомия по поводу SMZL была ограничена случаями значительного симптоматического увеличения селезенки у пациентов с легким или умеренным поражением костного мозга и без объемного увеличения лимфатических узлов. ^[66]

Текущие рекомендации по лечению пациентов с симптоматическим или быстро прогрессирующим СМЗЛ основаны на лекарствах. Ритуксимаб , коммерческий препарат моноклонального антитела, направленного на белок CD20 на В-клетках, значительно активен в отношении SMZL, при краткосрочном лечении (например, ~ 4 недели) достигается общая частота ответа 90-100%, частота полной ремиссии составляет > 50%, а 7-летняя выживаемость без прогрессирования - 69%. Долгосрочная поддерживающая терапия ритуксимабом, по-видимому, улучшает эти результаты, и пациенты, у которых наблюдается рецидив после терапии ритуксимабом, обычно реагируют на второй курс препарата. До доступности ритуксимаба, химиотерапия одним лекарством (например, хлорамбуцил , циклофосфамид , флударабин), пентостатин , 2CDA или бендамустин ) и режимы нескольких лекарственных препаратов (т.е. режим ЦВД с циклофосфамидом , винкристином и преднизоном или режим ЦВД плюс доксорубицин по схеме СНОР ). Однако текущие исследования показывают, что эти химиотерапевтические агенты не превосходят монотерапию ритуксимабом с точки зрения скорости ответа, а также качества и продолжительности этих ответов. ^[66]Клиническое исследование фазы II показало, что лечение SMZL комбинацией ритуксимаб + бемдамустин обеспечивает общий ответ и частоту полного ответа 91% и 73%, соответственно, при этом процент ответов сохраняется в течение> 3 лет, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость 93%, 90% и 96% соответственно. Результаты этого исследования, хотя и требуют подтверждения, убедительно свидетельствуют о том, что эту схему с двумя лекарствами следует использовать вместо одного ритуксимаба, указанных схем химиотерапии или ритуксимаба в сочетании с указанными схемами химиотерапии для пациентов с симптоматическим / прогрессирующим СМЗЛ. ^[70]

Эксперты рекомендуют лечить пациентов с SMZL, у которых также есть вирусная инфекция гепатита C, с помощью препаратов, которые действуют для устранения вируса, в качестве первого подхода. До разработки противовирусных агентов прямого действия в нескольких исследованиях сообщалось, что лечение этих пациентов ИФН-α приводило не только к улучшению вирусной инфекции, но также к ремиссии (~ 65% случаев) их лимфом. ^[66] Некоторые новые противовирусные препараты прямого действия, например гразопревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир , более эффективны при лечении вирусной инфекции гепатита С ^[61]и у небольшого числа пациентов они были или, как ожидается, будут более эффективными в обеспечении ремиссии лимфомы у пациентов с инфекцией вируса SMZL плюс гепатит С. ^{[61] [66]}

Прогноз [ править ]

SMZL обычно проходит вялотекущим курсом с 10-летней выживаемостью 42-95%. ^[65] Около одной трети этих смертей не связаны с SMZL, и ~ 5-10 из этих смертей связаны с трансформацией их болезни SMZL в диффузную крупную С-клеточную лимфому. ^[66]

Узловая лимфома маргинальной зоны [ править ]

Узловая лимфома маргинальной зоны (NMZL), ранее называемая моноцитоидной B-клеточной лимфомой, узловой моноцитоидной B-клеточной лимфомой и узловой лимфомой маргинальной зоны с моноцитоидными B-клетками или без них, представляет собой инфильтрацию тканей злокачественными лимфоидными клетками, которые имеют морфологические и фенотипические особенности всех лимфом маргинальной зоны. ^[71] NMZL отличается от других подтипов лимфом маргинальной зоны своим первичным поражением лимфатических узлов, а не других тканей и органов. ^[72] NMZL - наименее распространенный подтип из трех лимфом маргинальной зоны. ^[73]

Признаки и симптомы [ править ]

Почти у всех пациентов с NMZL (средний возраст 50–64 года; ^[71] соотношение мужчин и женщин от 1,5 до 1 ^[73] ) наблюдаются невелико увеличенные лимфатические узлы в области шеи, паха, живота и грудной клетки; ^{[71] в} некоторых случаях это может быть поражение миндалин по Вальдейеру . ^[74] Пациенты при поступлении обычно полностью функциональны, но в 10-20% случаев жалуются на симптомы B, такие как лихорадка, ночная потливость , потеря веса и / или утомляемость. ^[74] Лабораторные исследования показывают наличие злокачественных В [клеток, инфильтрирующих костный мозг у ~ 33% пациентов, а также аномальный белок миеломы IgM. в ~ 20% случаев. В редких случаях у пациентов могут быть циркулирующие злокачественные В-клетки маргинальной зоны и / или снижение одного или нескольких типов циркулирующих нормальных клеток крови . ^[71] Биопсия пораженных тканей различного характера (например, диффузная по всему лимфатическому узлу, с центром между фолликулами лимфатических узлов и / или узелки, распространяющиеся по лимфатическому узлу) инфильтрация лимфоцитов. ^[74] Эти закономерности аналогичны тем, которые наблюдаются при лимфомах EMZL MALT. ^[73] Клетки в этих инфильтратах представляют собой в различных пропорциях мелкие лимфоциты, B-клетки, подобные маргинальной зоне, клетки, подобные центроцитам, клетки, подобные моноцитам, клетки, подобные плазматическим клеткам, и в> 20% случаев большиебластные В-клетки . Злокачественные B-клетки в этих инфильтратах, как и в других лимфомах маргинальной зоны, представляют собой B-клетки маргинальной зоны, которые обычно экспрессируют CD20 , CD19 , CD79 и Bcl2, но не CD10 , CD5 , CD23 или циклин D1 .

Патофизиология [ править ]

Сообщается, что около 6-19% случаев NMZL связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит , синдром Шегрена , аутоиммунная гемолитическая анемия и хронический тиреоидит . Однако имеется мало доказательств того, что эти заболевания способствуют развитию NMZL. ^[74] Кроме того, связь NMZL с вирусными инфекциями гепатита C, обнаруженная в более ранних исследованиях, не была подтверждена в более поздних исследованиях. ^[73]Таким образом, представляется, что постулируемая роль хронической иммунной стимуляции в развитии экстранодальных лимфом и лимфом маргинальной зоны селезенки не была четко продемонстрирована и может не относиться к NMZL: основная исходная причина развития этого заболевания в настоящее время неясна. Тем не менее, стимулирующие B-клетки в NMZL приобретают геномные аномалии, которые, как считается, вносят вклад в их злокачественную трансформацию. Эти геномные аномалии включают следующее.

• Хромосомные аномалии, такие как: 1) трисомия хромосомы 3 (24% случаев), которая вызывает сверхэкспрессию FOXP1 , NFKBIZ и BCL6 , белковые продукты которых способствуют клеточной пролиферации и выживанию; ^[71] 2) трисомия 18 хромосомы (~ 50% случаев), вызывающая сверхэкспрессию NFATC1 ^[71] , белковый продукт которого может способствовать пролиферации и выживанию клеток; ^[75] 3) редко - трисомия хромосом 7 и 12 и делеция длинного плеча хромосомы 6, функциональные эффекты которых пока неизвестны; ^[71] и 4) хромосомная транслокациямежду коротким (т.е. «p») плечом хромосомы 2 в положении 24 и длинным (т.е. «q») плечом хромосомы 14 в положении 32, транслокация, функциональные последствия которой пока неизвестны, но не обнаруживаются в лимфоме другой маргинальной зоны формы и поэтому полезны в качестве диагностического маркера для NMZL. ^[76]
• Мутации в генах, таких как: 1) NOTCH2 (25% случаев) ^[63] мембранный белок, который регулирует развитие В-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников, а также является супрессором опухолей, который регулирует выживаемость подвала; ^[69] 2) TNFAIP3 (5-15% случаев), продукт которого представляет собой деубиквитинирующий фермент, который действует, подавляя фактор транскрипции NF-κB и, таким образом, сигнальный путь NF-κB, который контролирует клеточную активацию, пролиферацию и выживание; ^[67] 3) BIRC3 , который кодирует белок cIAP2, который регулирует гибель клеток, вызванную апоптозом ;^[67] 3) MYD88 (0-10% случаев), белковый продукт которого косвенно регулирует активациюсигнального пути клеток NF-κB ; ^[67] 4) KLF2 , продукт-белок которого является фактором транскрипции, который косвенно регулируетсигнальный путь клеток NF-κB ; ^[67] 5) PTPRD , продуктом белка которого является рецепторная тирозинфосфатаза , обладающая опухолевой супрессорной активностью и косвенно регулирующая несколько сигнальных программ, которые регулируют пролиферацию клеток и ответы на цитокины ; ^[67] и 5) в ~ 40% случаев один или несколько различных других генов, таких какMLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP и TBL1XR1 ), которые обладаютактивностью ремоделирования хроматина, чтобы тем самым регулировать экспрессию широкого ряда других генов. ^[67]

Диагноз [ править ]

Диагноз NMZL зависит от выявления неопластических B-клеток в лимфатических узлах и в некоторых случаях костного мозга, но не, по крайней мере на ранней стадии заболевания, во внеузловых органах. Эти неопластические клетки должны экспрессировать маркерные белки, общие для лимфом маргинальной зоны (см. Предыдущий раздел), и, в большинстве случаев, одну или несколько геномных аномалий, указанных в разделе патофизиологии. ^[71]

Лечение [ править ]

Рекомендуемые методы лечения NMZL зависят от состояния заболевания. Бессимптомный NMZL может использовать настороженное ожидание с регулярными контрольными обследованиями каждые, например, 3–6 месяцев, для проверки прогрессирования заболевания. Однако локализованное заболевание, даже у бессимптомных пациентов, последовательно лечилось хирургическим вмешательством с последующей местной лучевой терапией. Заболевание, которое переходит из локальной стадии в диссеминированное, быстро прогрессирующее заболевание и симптоматическое заболевание, лечилось одним химиотерапевтическим препаратом (например, кладрибином , флударабином , хлорамбуцилом или бендамустином ); один иммунотерапевтический препарат (например, ритуксимаб); режим комбинированной химиотерапии (например, CHOP) или комбинацию нескольких химиотерапевтических препаратов плюс режим иммунотерапии (например, CHOP + ритуксимаб). Неясно, лучше ли какой-либо один или несколько из этих режимов по сравнению с другими. ^[73]

Прогноз [ править ]

NMZL считается неизлечимым, но относительно вялотекущим заболеванием, которое принимает медленно прогрессирующее и рецидивирующее течение. Его прогноз, по-видимому, немного хуже, чем при экстранодальных лимфомах и лимфомах маргинальной зоны селезенки ^[71], при этом ~ 15% людей прогрессируют до более агрессивной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, в среднем через ~ 4,5 года после постановки диагноза. NMZL. ^[73] Согласно различным исследованиям, 5-летняя выживаемость людей с этим заболеванием составляет 62-90%. ^[73]

Дети [ править ]

У детей НМЗЛ был классифицирован Всемирной организацией здравоохранения (2016) как отдельный вариант НМЗЛ на основании его презентации, гистологии пораженных лимфатических узлов и клинического течения. ^[73] Из более 60 опубликованных случаев 95% случаев педиатрической НМЗЛ произошли у мальчиков-подростков, причем> 90% случаев представляли собой бессимптомное локализованное (стадия I / II) заболевание, связанное с увеличением лимфатических узлов головы и шеи. регионы. В этих случаях не было выявлено ассоциации с аутоиммунными или вызванными патогенами воспалительными заболеваниями. Все эти данные контрастируют с данными, наблюдаемыми при лимфомах экстранодальной маргинальной зоны, встречающихся у детей. Гистологически пораженные лимфатические узлы показывают инфильтрацию в зародышевых центрах.пораженных лимфатических узлов лимфоидными клетками, обычно экспрессирующими CD20 и CD43 , часто (~ 50% случаев) экспрессирующими Bcl2 и обычно не экспрессирующими CD10 или BCL6 . В-клетки маргинальной зоны в этих инфильтратах имеют относительно немного геномных аномалий по сравнению с NMZL у взрослых. Сообщалось о трисомии 18 хромосомы в 21% случаев, а в редких случаях - о трисомии хромосомы 3. В этих клетках не сообщалось о повторяющихся генных мутациях. ^[77] Течение педиатрической НМЗЛ крайне вяло, при этом заболевание имеет низкую частоту рецидивов и обычно имеет отличный исход. ^[73] Периоды наблюдения продолжительностью до 12–18 лет показали, что общая выживаемость пациентов составляет 100%, а частота рецидивов составляет ~ 4%. ^[77] Для лечения педиатрической НМЗЛ использовалась стратегия осторожного ожидания , ритуксимаб , химиотерапия и / или местная лучевая терапия. Стратегия бдительного ожидания сработала так же, как и другие методы лечения, и поэтому является рекомендуемым начальным лечением болезни. ^[77]

Недавнее исследование [ править ]

Различные новые препараты , такие как В-клеточного рецептора (см рисунок сбоку) сигнализации блокаторов и Ibritumomab Tiuxetan (Zevlin) в настоящее время проходят клинические испытания для MZL. ^[78] Эти испытания важны для определения дозировок и безопасности исследуемых препаратов. По состоянию на 19 января 2017 года FDA одобрило первый в истории таргетный препарат для MZL - ибрутиниб . ^[79] Этот препарат действует путем ингибирования тирозинкиназы Брутона (BKT), которая может посылать сигналы ядру для выживания. Другими словами, он замедляет рост В-клеток . ^[79] Были разработаны вакцины , которые значительно сокращают количествоHelicobacter pylori в желудке животных, ранее колонизированных этими бактериями. Одна или несколько из этих вакцин могут быть многообещающими кандидатами для борьбы с инфекцией Helicobacter pylori у людей, а также сельскохозяйственных и домашних животных. ^[80]

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• Обзор и видео на harvard.edu
• Ассоциация лимфомы - специализированная благотворительная организация Великобритании, предоставляющая бесплатную информацию и поддержку пациентам, их семьям, друзьям и опекунам.