Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен из Миелосклероза )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Первичный миелофиброз
Другие названияPMF, явный PMF, миелофиброз
СпециальностьОнкология и гематология

Первичный миелофиброз (ПМФ) - редкий рак крови костного мозга . [1] Он классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как тип миелопролиферативного новообразования , группа раковых заболеваний, при которых наблюдается аномальный рост клеток в костном мозге . Это избыточное производство чаще всего связано с соматической мутацией в маркерах генов JAK2 , CALR или MPL . При PMF здоровый костный мозг заменяется рубцовой тканью ( фиброзом ), что приводит к недостатку производства нормальных клеток крови. Симптомы включают анемию, усиление инфекции и увеличение селезенки ( спленомегалию).).

В 2016 году префибротический первичный миелофиброз был официально классифицирован как отдельное состояние, которое прогрессирует до явного PMF у многих пациентов, причем основным диагностическим отличием является степень фиброза . [2]

Признаки и симптомы [ править ]

Основным признаком первичного миелофиброза является фиброз костного мозга [3], но он часто сопровождается:

Причины [ править ]

Основная причина PMF неизвестна ( идиопатическое заболевание ). [5] Существует связь между мутациями в JAK2 , CALR или MPL гена и миелофиброз. [6] Примерно 90% людей с миелофиброзом имеют одну из этих мутаций, а 10% не имеют ни одной из этих мутаций. Эти мутации неспецифичны для миелофиброза и связаны с другими миелопролиферативными новообразованиями, в частности истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией . [3]

Мутация V617F в белке JAK2 обнаруживается примерно у половины людей с первичным миелофиброзом. [7] Мутация V617F представляет собой замену валина на фенилаланин в положении 617. Киназы Януса (JAK) представляют собой нерецепторные тирозинкиназы, необходимые для активации передачи сигналов, опосредованной рецепторами цитокинов, лишенных каталитической активности. К ним относятся рецепторы эритропоэтина , тромбопоэтина , большинства интерлейкинов и интерферона . [7] Мутации JAK2 важны, потому что JAK2 играет роль в контроле производства клеток крови из гемопоэтических стволовых клеток.. Мутация V617F, по-видимому, делает гемопоэтические клетки более чувствительными к факторам роста, которые нуждаются в JAK2 для передачи сигнала , включая эритропоэтин и тромбопоэтин . [8]

Ген MPL кодирует белок, который действует как рецептор тромбопоэтина. Мутация в этом гене, известная как мутация W515, приводит к выработке аномального рецепторного белка тромбопоэтина, что приводит к перепроизводству аномальных мегакариоцитов . Аномальные мегакариоциты стимулируют другие клетки, фибробласты, производить коллаген в костном мозге [9] , секретируя PDGF и TGF-β1 . [10]

Механизм [ править ]

Миелофиброз - клональное неопластическое нарушение кроветворения , образования клеточных компонентов крови. Это одно из миелопролиферативных заболеваний , заболеваний костного мозга, при которых на определенном этапе вырабатываются избыточные клетки. Производство цитокинов, таких как фактор роста фибробластов , аномальным клоном кроветворных клеток (особенно мегакариоцитами ) [11] приводит к замене кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью посредством фиброза коллагена . Уменьшение кроветворной ткани ухудшает способность пациента генерировать новые клетки крови, что приводит к прогрессирующемупанцитопения , нехватка всех типов клеток крови. Однако разрастание фибробластов и отложение коллагена является вторичным явлением, и сами фибробласты не являются частью клона аномальных клеток. [ необходима цитата ]

При первичном миелофиброзе происходит прогрессирующее рубцевание или фиброз костного мозга по причинам, изложенным выше. Результатом является экстрамедуллярный гематопоэз , то есть образование клеток крови, происходящее не в костном мозге, а в других местах, поскольку гемопоэтические клетки вынуждены мигрировать в другие области, особенно в печень и селезенку . Это вызывает увеличение этих органов. В печени аномальный размер называется гепатомегалией . Увеличение селезенки называется спленомегалией , которая также способствует возникновению панцитопении, особенно тромбоцитопении и анемии . Еще одно осложнение экстрамедуллярного кроветворения -пойкилоцитоз или наличие эритроцитов неправильной формы . [ необходима цитата ]

Миелофиброз может быть поздним осложнением других миелопролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия и, реже, эссенциальной тромбоцитемии . В этих случаях миелофиброз возникает в результате соматической эволюции аномального клона гемопоэтических стволовых клеток, вызвавшего исходное заболевание. В некоторых случаях развитие миелофиброза после этих нарушений может быть ускорено пероральным химиотерапевтическим препаратом гидроксимочевиной . [12]

Сайты кроветворения [ править ]

Основным местом экстрамедуллярного кроветворения при миелофиброзе является селезенка , которая обычно значительно увеличена, иногда ее вес достигает 4000 г. В результате массивного увеличения селезенки в селезенке часто возникают множественные субкапсулярные инфаркты , что означает, что из-за прерывания подачи кислорода в селезенку происходит частичная или полная гибель ткани. На клеточном уровне селезенка содержит предшественники эритроцитов, предшественники гранулоцитов и мегакариоциты., с мегакариоцитами, выдающимися по своему количеству и причудливой форме. Полагают, что мегакариоциты участвуют в возникновении вторичного фиброза, наблюдаемого при этом состоянии, как описано выше в разделе «Механизм». Иногда наблюдается необычная активность эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов. Печень часто умеренно увеличена, с очагами экстрамедуллярного кроветворения. Микроскопически лимфатические узлы также содержат очаги кроветворения, но их недостаточно, чтобы вызвать увеличение. [ необходима цитата ]

Есть также сообщения о кроветворении в легких . Эти случаи связаны с гипертонией в легочных артериях . [13]

Костный мозг в типичном случае является гиперклеточным и диффузно фиброзным . Как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания мегакариоциты часто видны и обычно диспластичны .

Диагноз [ править ]

Эпидемиологически заболевание обычно развивается медленно и в основном наблюдается у людей старше 50 лет [14].

Диагноз ставится на основании биопсии костного мозга . Фиброз 2 или 3 степени определяет явную PMF, тогда как степень 0 или 1 определяет префибротический первичный миелофиброз .

Физический осмотр брюшной полости может выявить увеличение селезенки , печени или и того , и другого . [3]

Анализы крови также используются в диагностике. Первичный миелофиброз может начаться с картины крови, аналогичной той, которая обнаруживается при истинной полицитемии или хроническом миелолейкозе. Большинство людей с миелофиброзом страдают анемией от умеренной до тяжелой. Со временем развивается тромбоцитопения , уменьшение количества тромбоцитов в крови . При просмотре под микроскопом мазок крови будет выглядеть явно ненормальным с проявлением панцитопении , то есть уменьшения количества всех типов клеток крови: эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов. Эритроциты могут иметь аномалии, в том числе причудливые формы , например, клетки каплевидной формы иядросодержащие предшественники эритроцитов могут появиться в мазке крови (лейкоэритробластическая реакция). Обычно зрелые эритроциты у взрослых не имеют клеточного ядра, а наличие ядерных эритроцитов предполагает, что незрелые клетки попадают в кровоток в ответ на очень высокую потребность костного мозга в производстве новых эритроцитов. . Незрелые лейкоциты и тромбоциты (большие мегакариоциты ) также обнаруживаются в образцах крови, а количество базофилов увеличивается. На поздних стадиях прогрессирования заболевания делается попытка взять образец костного мозга путем аспирации., это может привести к сухому удару, а это означает, что там, где игла обычно может отсосать образец полужидкого костного мозга, образец не выдается, потому что костный мозг заменен коллагеновыми волокнами. Биопсия костного мозга покажет фиброз коллагена , заменяющий костный мозг, который обычно занимает это пространство. [ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

Одним из известных лечебных методов лечения является трансплантация аллогенных стволовых клеток , но этот подход сопряжен со значительными рисками. [15] Другие варианты лечения в значительной степени являются поддерживающими и не изменяют течение заболевания (за возможным исключением руксолитиниба , как обсуждается ниже). [16] Эти опции могут включать в себя регулярную фолиевую кислоту , [17] аллопуринол [18] или переливание крови . [19] Дексаметазон , альфа- интерферон и гидроксимочевина (также известная как гидроксикарбамид) могут иметь значение. [20] [21] [22]

При его лечении можно использовать леналидомид и талидомид , хотя периферическая невропатия является частым неприятным побочным эффектом. [22]

Также могут потребоваться частые переливания крови . [19] Если пациент страдает диабетом и принимает сульфонилмочевину , прием следует периодически прекращать, чтобы исключить лекарственную тромбоцитопению . [ необходима цитата ]

Спленэктомия иногда рассматривается как вариант лечения пациентов с миелофиброзом, у которых массивная спленомегалия способствует анемии из-за гиперспленизма , особенно если они сильно нуждаются в переливании крови . Однако спленэктомия при массивной спленомегалии является процедурой с высоким риском, при этом в некоторых исследованиях риск смертности достигает 3%. [23]

В ноябре 2011 года FDA одобрило руксолитиниб (Jakafi) для лечения миелофиброза среднего или высокого риска. [24] [25] Руксолитиниб является ингибитором JAK 1 и 2. Медицинский журнал Новой Англии (NEJM) опубликовал результаты двух исследований фазы III руксолитиниба. Эти данные показали, что лечение значительно уменьшило объем селезенки, улучшило симптомы миелофиброза и было связано со значительным улучшением общей выживаемости по сравнению с плацебо. [26] [27] Однако положительное влияние руксолитиниба на выживаемость недавно было поставлено под сомнение. [28]

В августе 2019 года FDA одобрило федратиниб в качестве препарата для лечения взрослых с первичным или вторичным ( постполицитемия истинная или пост-эссенциальная тромбоцитемия) миелофиброзом (МФ) среднего уровня 2 или высокого риска. [29]

История [ править ]

Миелофиброз был впервые описан в 1879 году Густавом Хеук . [30] [31] эпонимы для заболевания являются болезнью Heuck-Ассман или болезнь ASSMANN, за Herbert Assmann , [32] , который опубликовал описание под термином «остеосклероз» в 1907 г. [33]

В 1951 году Уильям Дамешек охарактеризовал его как миелопролиферативное состояние . [34] [35]

Заболевание также было известно как миелофиброз с миелоидной метаплазией и агногенной миелоидной метаплазией [36] . Всемирная организация здравоохранения использовала название хронический идиопатический миелофиброз до 2008 года, когда она приняла название первичный миелофиброз .

В 2016 году ВОЗ пересмотрела свою классификацию миелопролиферативных новообразований, чтобы определить префибротический первичный миелофиброз как отдельную клиническую единицу от явной PMF. [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Факты о миелофиброзе» (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы . Проверено 5 октября 2014 года .
  2. ^ a b Финацци, Гвидо; Vannucchi, Alessandro M .; Барбуи, Тициано (7 ноября 2018 г.). «Префибротический миелофиброз: алгоритм лечения 2018» . Журнал рака крови . 8 (11): 104. DOI : 10.1038 / s41408-018-0142-г . ISSN 2044-5385 . PMC 6221891 . PMID 30405096 .   
  3. ^ a b c Tefferi, Ayalew (2014). «Первичный миелофиброз: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2014 г.» . Американский журнал гематологии . 89 (9): 915–925. DOI : 10.1002 / ajh.23703 . ISSN 0361-8609 . PMID 25124313 . S2CID 26059182 .   
  4. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  5. ^ «Первичный миелофиброз» . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 20 июля 2020 .
  6. ^ Теффери, А; Лашо, TL; Финке, CM; Knudson, RA; Ketterling, R; Hanson, CH; Maffioli, M; Карамазза, Д; Passamonti, F; Парданани, А (2014). «CALR против JAK2 против MPL-мутированного или тройного отрицательного миелофиброза: клинические, цитогенетические и молекулярные сравнения». Лейкоз . 28 (7): 1472–1477. DOI : 10.1038 / leu.2014.3 . ISSN 0887-6924 . PMID 24402162 . S2CID 52852665 .   
  7. ^ a b Staerk, Джудит; Константинеску, Стефан Н. (2014). «Путь JAK-STAT и гемопоэтические стволовые клетки с точки зрения JAK2 V617F» . JAK-STAT . 1 (3): 184–190. DOI : 10,4161 / jkst.22071 . ISSN 2162-3996 . PMC 3670242 . PMID 24058768 .   
  8. ^ Их, Николь СС; Кралович, Роберт (2013). «Генетическая основа MPN: помимо JAK2-V617F». Текущие гематологические отчеты о злокачественных новообразованиях . 8 (4): 299–306. DOI : 10.1007 / s11899-013-0184-Z . ISSN 1558-8211 . PMID 24190690 . S2CID 31976721 .   
  9. ^ Tefferi, A (2010). «Новые мутации и их функциональное и клиническое значение при миелопролиферативных новообразованиях: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1» . Лейкоз . 24 (6): 1128–1138. DOI : 10.1038 / leu.2010.69 . ISSN 0887-6924 . PMC 3035972 . PMID 20428194 .   
  10. Перейти ↑ Schmitz, B., Thiele, J., Witte, O., Kaufmann, R., Wickenhauser, C., & Fischer, R. (1995). Влияние цитокинов (IL-1α, IL-3, IL-11, GM-CSF) на взаимодействия мегакариоцитов с фибробластами в нормальном костном мозге человека. Европейский журнал гематологии, 55 (1), 24-32.
  11. ^ Чоу JM и др. (2003). «Иммуногистохимические исследования костного мозга ангиогенных цитокинов и их рецепторов при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Исследование лейкемии . 27 (6): 499–504. DOI : 10.1016 / S0145-2126 (02) 00268-0 . PMID 12648509 . 
  12. ^ Najean Y, дождь JD (1997). «Лечение истинной полицитемии: применение гидроксимочевины и пипробромана у 292 пациентов в возрасте до 65 лет» . Кровь . 90 (9): 3370–7. DOI : 10.1182 / blood.V90.9.3370 . PMID 9345019 . 
  13. ^ Троу, ТЗ; и другие. (2010). «71-летняя женщина с миелофиброзом, гипоксемией и легочной гипертензией». Сундук . 138 (6): 1506–10. DOI : 10.1378 / chest.10-0973 . PMID 21138888 . 
  14. ^ Первичный миелофиброз , Merck.
  15. Перейти ↑ Cervantes F (март 2005 г.). «Современное лечение миелофиброза» . Br. J. Haematol . 128 (5): 583–92. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2004.05301.x . PMID 15725078 . S2CID 32940012 .  
  16. ^ Крегер N, Mesa RA (март 2008). «Выбор между терапией стволовыми клетками и препаратами при миелофиброзе» . Лейкоз . 22 (3): 474–86. DOI : 10.1038 / sj.leu.2405080 . PMID 18185525 . 
  17. ^ Венер, C; Новембрино, C; Catena, FB; Fracchiolla, NS; Gianelli, U; Сави, Ф; Радаэлли, Ф; Фермо, Е; Cortelezzi, A; Лонати, S; Menegatti, M; Deliliers, GL (ноябрь 2010 г.). «Окислительный стресс увеличивается при первичном и постполицитемическом миелофиброзе». Экспериментальная гематология . 38 (11): 1058–65. DOI : 10.1016 / j.exphem.2010.07.005 . PMID 20655352 . 
  18. ^ Шринивасайя, N; Зия, МК; Мураликришнан, V (декабрь 2010 г.). «Перитонит при миелофиброзе: поучительная история» . Международная организация по гепатобилиарным заболеваниям и заболеваниям поджелудочной железы: HBPD INT . 9 (6): 651–3. PMID 21134837 . 
  19. ^ а б Теффери, А; Сирагуса, S; Хусейн, К; Швагер, С. М.; Хэнсон, Калифорния; Парданани, А; Сервантес, Ф; Пассамонти, Ф (январь 2010 г.). «Зависимость от переливания крови при поступлении и ее приобретение в первый год постановки диагноза одинаково вредны для выживания при первичном миелофиброзе - прогностическая значимость не зависит от IPSS или кариотипа» . Американский журнал гематологии . 85 (1): 14–7. DOI : 10.1002 / ajh.21574 . PMID 20029953 . 
  20. ^ Барози, Джованни (2011). «Традиционная и исследовательская терапия первичного миелофиброза». Миелопролиферативные новообразования . С. 117–138. DOI : 10.1007 / 978-1-60761-266-7_6 . ISBN 978-1-60761-265-0.
  21. ^ Спивак, JL; Hasselbalch, H (март 2011 г.). «Гидроксикарбамид: руководство пользователя при хронических миелопролиферативных заболеваниях». Экспертный обзор противоопухолевой терапии . 11 (3): 403–14. DOI : 10,1586 / era.11.10 . PMID 21417854 . S2CID 22568536 .  
  22. ^ а б Лейси, MQ; Теффери, А. (апрель 2011 г.). «Терапия помалидомидом при множественной миеломе и миелофиброзе: обновленная информация». Лейкемия и лимфома . 52 (4): 560–6. DOI : 10.3109 / 10428194.2011.552139 . PMID 21338284 . S2CID 7011964 .  
  23. ^ Barugola G, et al. (2010). «Роль спленэктомии при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Minerva Chirurgica . 65 (6): 619–25. PMID 21224796 . 
  24. ^ «FDA одобряет Incyte Jakafi ™ (руксолитиниб) для пациентов с миелофиброзом» (пресс-релиз). Инцит . Проверено 2 января 2012 года .
  25. ^ McCallister E, Usdin S (5 декабря 2011). «ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ испытание». BioCentury .
  26. ^ Харрисон, C; Киладжян, JJ; Аль-Али, Гонконг; Gisslinger, H; Вальцман, Р. Стальбовская, В; Маккуитти, М; Хантер, DS; Леви, Р; Knoops, L; Сервантес, Ф; Vannucchi, AM; Барбуи, Т; Барози, Г. (1 марта 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом по сравнению с наилучшей доступной терапией миелофиброза». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 787–98. DOI : 10.1056 / NEJMoa1110556 . ЛВП : 2158/605459 . PMID 22375970 . 
  27. ^ Верстовсек, S; Меса, РА; Готлиб, Дж; и другие. (1 марта 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание руксолитиниба при миелофиброзе» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 799–807. DOI : 10.1056 / NEJMoa1110557 . PMC 4822164 . PMID 22375971 .  
  28. ^ Сервантес, Франсиско; Перейра, Артуро (16 февраля 2017 г.). «Продлевает ли руксолитиниб выживаемость пациентов с миелофиброзом?» . Кровь . 129 (7): 832–837. DOI : 10,1182 / кровь 2016-11-731604 . ISSN 0006-4971 . PMID 28031182 .  
  29. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (16 августа 2019 г.). «FDA одобряет федратиниб при миелофиброзе» . FDA .
  30. ^ Lichtman MA (июль 2005). «Это хронический идиопатический миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз или хронический мегакариоцитарный лейкоз? Дальнейшие размышления о нозологии клональных миелоидных нарушений» . Лейкоз . 19 (7): 1139–41. DOI : 10.1038 / sj.leu.2403804 . PMID 15902283 . S2CID 20399830 .  
  31. ^ Heuck, G (1879). «Zwei Fälle von Leukämie mit eigenthümlichem Blut - соответственно Knochenmarksbefund». Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medicin . 78 (3): 475–496. DOI : 10.1007 / BF01878089 . S2CID 32911188 . 
  32. ^ синд / 2799 в Кто это назвал? ,
  33. ^ Ansell, Стивен М. (1 января 2008). Редкие гематологические злокачественные новообразования . Springer Science + Business Media, LLC. С. 28–. ISBN 978-0-387-73744-7.
  34. ^ Джудит Э. Карп (2007). Острый миелолейкоз . Humana Press. С. 385–. ISBN 978-1-58829-621-4. Проверено 13 ноября 2010 года .
  35. ^ Дамешек W (апрель 1951 г.). «Некоторые размышления о миелопролиферативных синдромах» . Кровь . 6 (4): 372–5. DOI : 10.1182 / blood.V6.4.372.372 . PMID 14820991 . 
  36. ^ Tefferi, Айялю (2003). «Забытое миелопролиферативное заболевание: миелоидная метаплазия». Онколог . 8 (3): 225–231. DOI : 10.1634 / теонколог.8-3-225 . ISSN 1549-490X . PMID 12773744 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : C94.4 , D47.4
  • МКБ - 9-CM : 289,83
  • МКБ-О : 9931/3, M9961 / 3
  • OMIM : 254450
  • MeSH : D055728
  • ЗаболеванияDB : 8616
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000531
  • Пациент Великобритания : первичный миелофиброз.