Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
N- ацетиласпартилглутаминовая кислота
Стерео, скелетная формула N-ацетиласпартилглутаминовой кислоты
Имена
Другие имена
  • 2 - [(2-Ацетамидо-4-гидрокси-4-оксобутаноил) амино] пентандиовая кислота
  • N -Acetyl- L -альфа-аспартить L глутаминовой кислота
  • N- ацетил-1-аспартилглутаминовая кислота [ необходима ссылка ]
  • Изоспаглуминовая кислота
  • Спаглюминовая кислота [1] [2]
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
СокращенияНААГ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.163.604 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHN-ацетил-1-аспартилглутаминовая + кислота
UNII
  • InChI = 1S / C11H16N2O8 / c1-5 (14) 12-7 (4-9 (17) 18) 10 (19) 13-6 (11 (20) 21) 2-3-8 (15) 16 / h6- 7H, 2-4H2,1H3, (H, 12,14) (H, 13,19) (H, 15,16) (H, 17,18) (H, 20,21) / t6-, 7- / м0 / с1 проверитьY
    Ключ: OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N проверитьY
  • CC (= O) N [C @@ H] (CC (O) = O) C (= O) N [C @@ H] (CCC (O) = O) C (O) = O
Характеристики
C 11 H 16 N 2 O 8
Молярная масса304,255  г · моль -1
Фармакология
R01AC05 ( ВОЗ ) S01GX03 ( ВОЗ )
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

N- ацетиласпартилглутаминовая кислота ( N- ацетиласпартилглутамат или NAAG ) является пептидным нейромедиатором и третьим по распространенности нейромедиатором в нервной системе млекопитающих. NAAG состоит из N- ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) и глутаминовой кислоты, связанных пептидной связью.

NAAG был открыт как специфический для нервной системы пептид в 1965 году Куратоло и его коллегами [3], но первоначально не рассматривался как нейротрансмиттер и широко не изучался. Однако он соответствует критериям нейромедиатора , включая концентрацию в нейронах , упаковку в синаптические везикулы, высвобождение кальций-зависимым образом и гидролиз в синаптическом пространстве за счет ферментативной активности.

NAAG активирует специфический рецептор, метаботропный рецептор глутамата типа 3. Он синтезируется ферментативно из двух своих предшественников и катаболизируется пептидазами NAAG в синапсе. Ингибирование последних ферментов имеет потенциально важные терапевтические эффекты на животных моделях нескольких неврологических состояний и расстройств.

Под INN spaglumic кислоты , [1] [2] НААГ используется в качестве противоаллергического лекарства в глазных капель и назальных препаратов.

История исследований [ править ]

После открытия в 1965 году NAAG не рассматривался как нейромедиатор по нескольким причинам. Во-первых, нейропептиды считались нейротрансмиттерами только спустя годы. Во-вторых, казалось, что он не влияет напрямую на мембранный потенциал, поэтому был классифицирован как промежуточный продукт метаболизма. Важность пептидов мозга стала яснее с открытием эндогенных опиоидов. Принимая во внимание способность НААГА взаимодействовать с рецепторами NMDA таким образом , имеющим отношение к физиологии является спорной, его основным рецептор давно считается mGluR3 . Его взаимодействие с mGluR3 вызывает активацию белков G, которые снижают концентрацию вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ.в нервных клетках и глии. Это может привести к нескольким изменениям клеточной активности, включая регуляцию экспрессии генов, снижение высвобождения медиатора и ингибирование долгосрочной потенциации. [4] [5] Стимуляция mGluR3 NAAG, однако, подвергалась сомнению, поскольку было обнаружено соответствующее загрязнение глутаматом в коммерчески доступной NAAG. [6] [7]

Согласно одной публикации, NAAG можно отличить от NAA in vivo с помощью МР-спектроскопии при 3 Тесла. [8]

Биосинтез [ править ]

Активность синтетазы NAAG опосредует биосинтез NAAG из глутамата и NAA, но мало что известно о механизме или регуляции этого фермента, и активность синтетазы NAAG не была выделена в бесклеточных препаратах. Поскольку другие нейропептиды и почти все пептиды позвоночных синтезируются посттрансляционным процессингом, активность синтазы NAAG относительно уникальна. Как и в случае с NAA, синтез NAAG в первую очередь ограничен нейронами, хотя глиальные клетки также содержат и синтезируют этот пептид. In vitro синтез NAAG, по-видимому, регулируется доступностью его предшественника, NAA. Кроме того, при дифференцировке клеток нейробластомы было показано, что протеинкиназа А(PKA) активатор увеличивает количество NAAG, тогда как активатор протеинкиназы C (PKC) снижает его концентрацию. Это открытие предполагает, что PKA и PKC имеют противоположные регуляторные эффекты на фермент NAAG-синтетазу. [9] [10]

Катаболизм [ править ]

NAAG катаболизируется за счет активности пептидазы NAAG. Были клонированы два фермента с активностью пептидазы NAAG, глутаматкарбоксипептидаза II и глутаматкарбоксипептидаза III. Эти ферменты опосредуют гидролиз NAAG до NAA и глутамата. Их ингибирование может дать терапевтический эффект. Известны два основных типа ингибиторов этого фермента: соединения, относящиеся к 2- (фосфонометил) пентандиовой кислоте (2-PMPA) и мочевине.аналоги NAAG, в том числе ZJ43, ZJ17 и ZJ11. В моделях на крысах ZJ43 и 2-PMPA снижают восприятие воспалительной и нейропатической боли при системном, внутримозговом или местном введении, предполагая, что NAAG модулирует нейротрансмиссию в контурах боли через рецепторы mGlu3. Ингибирование гидролиза NAAG увеличивает концентрацию NAAG в синаптическом пространстве аналогично эффектам СИОЗС по увеличению концентрации серотонина. Этот повышенный уровень NAAG дает большую активацию пресинаптических рецепторов mGluR3, которые уменьшают высвобождение медиатора (глутамата) в болевых сигнальных путях спинного и головного мозга. В случае черепно-мозговой травмы инъекция ингибитора пептидазы NAAG снижает гибель нейронов и астроцитов вближайший к месту травмы гиппокамп . В модели бокового амиотрофического склероза (БАС) на мышах хроническое ингибирование активности пептидазы NAAG задерживало появление симптомов БАС и замедляло прогрессирование гибели нейронов. Для моделирования шизофрении животным вводили фенциклидин.(PCP) и, следовательно, проявляли симптомы расстройства, такие как социальная изоляция и двигательные реакции. После инъекции ZJ43 это поведение уменьшилось, что свидетельствует о том, что увеличение NAAG в синапсе и его последующая активация рецепторов mGluR3 имеет потенциал в качестве сопутствующей терапии шизофрении. В этих случаях ингибирование пептидазы NAAG снижает побочные эффекты при этих нарушениях. Будущие исследования сосредоточены на роли NAAG в восприятии боли, травмах головного мозга и шизофрении при разработке ингибиторов пептидазы NAAG с еще большей способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. [11] [12] [13] [14] [15]

См. Также [ править ]

  • Аспартат
  • Глутамат

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Spaglumic Acid , Drugs.com
  2. ^ a b Это неправильное название: «спаглуминовая кислота» - это β-аспартильный изомер, тогда как «изоспаглуминовая кислота» - это α-аспартильный изомер. См. Запись PubChem для « спаглюминовой кислоты ».
  3. ^ CURATOLO A, D ARCANGELO P, LINO A, BRANCATI A (1965). «Распределение N-ацетил-аспарагиновой и N-ацетил-аспартил-глутаминовой кислоты в нервной ткани». J. Neurochem . 12 (4): 339–42. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1965.tb06771.x . PMID  14340686 .
  4. Перейти ↑ Coyle, JT (1997). «Неутомимый вопрос о функции N-ацетиласпартилглутамата». Нейробиология болезней . 4 (3–4): 231–8. DOI : 10.1006 / nbdi.1997.0153 . PMID 9361299 . S2CID 35316779 .  
  5. ^ Нил, JH; Бздега, Т .; Вроблевска, Б. (2000). «N-ацетиласпартилглутамат: самый обильный пептидный нейротрансмиттер в центральной нервной системе млекопитающих». Журнал нейрохимии . 75 (2): 443–452. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0750443.x . PMID 10899918 . 
  6. ^ Fricker, A.-C .; Мок, MHS; de la Flor, R .; Шах, Эй Джей; Woolley, M .; Доусон, Луизиана; Кью, JNC (2009). «Эффекты N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) на mGluR группы II и NMDAR». Нейрофармакология . 56 (6–7): 1060–67. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2009.03.002 . PMID 19285517 . S2CID 35139256 .  
  7. ^ Чопра, М .; Yao, Y .; Блейк, TJ; Хэмпсон, Д.Р .; Джонсон, ЕС (2009). «Нейроактивный пептид N-ацетиласпартилглутамат не является агонистом метаботропного рецептора глутамата подтипа 3 метаботропного рецептора глутамата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (1): 212–19. DOI : 10,1124 / jpet.109.152553 . PMID 19389924 . S2CID 16838369 .  
  8. ^ Эдден Р.А., Pomper М.Г., Баркер PB (2007). «In vivo дифференциация N-ацетиласпартилглутамата от N-ацетиласпартата при 3 теслах». Магнитный резонанс в медицине . 57 (6): 977–82. DOI : 10.1002 / mrm.21234 . PMID 17534922 . 
  9. ^ Gehl, Лаура; Омар Сааб; Томаш Бздега; Барбара Вроблевска и Джозеф Нил (2004). «Биосинтез NAAG с помощью ферментативного процесса в нейронах центральной нервной системы и глии крысы» . Журнал нейрохимии . 90 (4): 989–997. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02578.x . PMID 15287905 . 
  10. ^ Arun, P .; Madhavarao, CN; Моффетт-младший; Намбудири, MAA (2006). «Регулирование биосинтеза N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартилглутамата активаторами протеинкиназ». Журнал нейрохимии . 98 (6): 2034–2042. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.04068.x . PMID 16945114 . 
  11. ^ Riveros, N .; Оррего, Ф. (1984). «Изучение возможных возбуждающих эффектов N-ацетиласпартилглутамата в различных препаратах мозга in vivo и in vitro». Исследование мозга . 299 (2): 393–395. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (84) 90727-3 . PMID 6145497 . S2CID 33135015 .  
  12. ^ Ямамото, Т .; Сайто, О .; Aoe, T .; Бартолоцци, А .; Sarva, J .; Козиковский, А .; Wroblewska, B .; Бздега, Т. и Нил, Дж. Х. (2007). «Местное введение ингибиторов пептидазы N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) является обезболивающим при периферической боли». Европейский журнал нейробиологии . 25 (1): 147–158. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2006.05272.x . PMID 17241276 . S2CID 8951718 .  
  13. ^ Чжоу, J; Neale, JH; Помпер, MG; Козиковский, А.П. (2005). «Ингибиторы пептидазы NAAG и их потенциал для диагностики и терапии». Обзоры природы Открытие лекарств . 4 (12): 1015–1026. DOI : 10.1038 / nrd1903 . PMID 16341066 . S2CID 21807952 .  
  14. ^ Нил, JH; Ольшевский, RT; Gehl, LM; Wroblewska, B .; Бздега, Т. (2005). «Нейромедиатор N-ацетиласпартил-глутамат в моделях боли, БАС, диабетической невропатии, повреждения ЦНС и шизофрении». Направления фармакологических наук . 26 (9): 477–484. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.07.004 . PMID 16055199 . 
  15. ^ Ольшевский, RT; Венгожевская, ММ; Монтейро, AC; Кроликовски, К.А.; Чжоу, Дж .; Козиковский, А.П .; Лонг, К .; Mastropaolo, J .; Дойч, С.И. и Нил, Дж. Х. (2007). «Поведение, индуцированное фенциклидином и дизоцилпином, сниженное ингибированием N-ацетиласпартилглутамат-пептидазы через метаботропные рецепторы глутамата» . Биологическая психиатрия . 63 : 86–91. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2007.04.016 . PMC 2185547 . PMID 17597589 .