N- Ацетилманнозамин представляет собой моносахарид гексозамина. Это нейтральное, стабильное соединение природного происхождения. N-ацетилманнозамин также известен как моногидрат N-ацетил-D-маннозамина (который имеет регистрационный номер CAS: 676347-48-1), N-ацетил-D-маннозамин, который может быть сокращен до ManNAc или, реже, NAM. ). ManNAc является первым коммитированным биологическим предшественником N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac, сиаловая кислота ) (рис. 1). Сиаловые кислоты - это отрицательно заряженные концевые моносахариды углеводных цепей, которые присоединены к гликопротеинам и гликолипидам (гликанам).
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК 2- (Ацетиламино) -2-дезокси-β-D-маннопираноза | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
ECHA InfoCard | 100.127.007 |
PubChem CID | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
C 8 H 15 N O 6 | |
Молярная масса | 221,21 г / моль |
Температура плавления | От 118 до 121 ° C (от 244 до 250 ° F; от 391 до 394 K) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Биологическая роль ManNAc
ManNAc - первый биологический предшественник Neu5Ac .
Инициирование биосинтеза сиаловой кислоты происходит в цитоплазме . Основным субстратом для этого пути является UDP-GlcNAc , который происходит из глюкозы . На стадии ограничения скорости пути UDP-GlcNAc превращается в ManNAc с помощью UDP-GlcNAc 2-эпимеразы, кодируемой эпимеразным доменом GNE. ManNAc фосфорилируется киназой ManNAc, кодируемой киназным доменом GNE. Сиаловая кислота «активируется» синтетазой CMP-сиаловой кислоты в ядре. CMP-сиаловая кислота действует как донор сиаловой кислоты для сиалирования гликанов на возникающие гликопротеины и гликолипиды в аппарате Гольджи; он также действует как ингибитор цитоплазматической обратной связи фермента UDP-GlcNAc 2-эпимеразы, связываясь с его аллостерическим сайтом. Киназа UDP-GlcNAc 2-эпимеразы является лимитирующей стадией биосинтеза сиаловой кислоты. Если фермент не работает эффективно, организм не может нормально функционировать.
Синтез
Есть несколько способов, которыми можно синтезировать ManNAc, и следуют три примера.
- Обработка сиаловой кислоты альдолазой. [1] для производства ManNAc и пировиноградной кислоты.
- Посредством катализируемой основаниями эпимеризации N-ацетилглюкозамина. [2]
- Катализируемой родием (II) окислительной циклизацией 3-карбаматов глюкаля. [3]
В настоящее время ManNAc в больших количествах производится компанией New Zealand Pharmaceuticals Ltd [4] коммерческим способом из N-ацетилглюкозамина.
Использует
Сиалирование рекомбинантных белков
Обычно существует некоторый уровень сиалирования гликанов внутри гликопротеина, но с учетом наблюдения, что неполное сиалирование может привести к снижению терапевтической активности, становится актуальным оценка клеточных линий и культуральных сред для «гуманизации» гликопротеина с целью повышения производительности и выхода и снизить производственные затраты. [5] Keppler et al. [6] продемонстрировали, что фермент GNE ограничивал скорость в линиях гемопоэтических клеток человека и влиял на эффективность сиалирования клеточной поверхности. Активность фермента GNE теперь признана одной из определяющих характеристик в эффективном производстве терапевтических препаратов сиалированного рекомбинантного гликопротеина. [7] Улучшение сиалирования после добавления ManNAc и других вспомогательных ингредиентов в культуральную среду не только увеличивает производственный выход, но также улучшает терапевтическую эффективность за счет увеличения растворимости, увеличения периода полужизни и снижения иммуногенности за счет уменьшения образования антител [8] к терапевтический гликопротеин [9]
Лечебный потенциал
Когда киназа эпимеразы GNE не функционирует должным образом в организме человека, тем самым уменьшая доступный ManNAc, разумно предположить, что лечение ManNAc может способствовать улучшению здоровья. Терапевтический потенциал ManNAc в настоящее время оценивается при нескольких заболеваниях, при лечении которых может быть полезна его способность усиливать биосинтез сиаловой кислоты.
Миопатия GNE
Заболевание миопатия GNE [ранее известная как наследственная миопатия с включенными телами (HIBM) и дистальная миопатия с окаймленными вакуолями (DMRV)] проявляется как прогрессирующая мышечная слабость. Миопатия GNE - редкое генетическое заболевание, вызываемое гипосиалированными мышечными белками и гликосфинголипидами [10], поскольку метаболического ManNAc недостаточно для образования концевого сахара Neu5Ac. Не существует доступной терапии [11] [12] для лечения миопатии GNE.
Заболевания почек
Появляется все больше доказательств того, что сниженная активность фермента GNE в пути сиалирования в ткани почек может способствовать нескольким клубочковым заболеваниям почек [13] [14] из-за отсутствия концевого сахара Neu5Ac на нескольких гликопротеинах почек.
Три заболевания почек, которые поражают как детей, так и взрослых, - это болезнь минимальных изменений (MCD), фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS) и мембранозная нефропатия (MN). Эти заболевания характеризуются протеинурией (белок в моче), а в случае ФСГС - тенденцией к прогрессирующему рубцеванию клубочков (фильтрующих единиц почек), что приводит к терминальной стадии заболевания почек. Для этих заболеваний доступно несколько методов лечения, но эти методы лечения не обеспечивают длительного снижения протеинурии у многих субъектов и могут иметь серьезные побочные эффекты.
В настоящее время имеется существенная доклиническая очевидная корреляция с образцами биопсии почек человека, что некоторые пациенты с MCD, FSGS или MN имеют почечную недостаточность сиаловой кислоты в их клубочковых белках. Терапия ManNAc может увеличивать продукцию сиаловой кислоты и, следовательно, увеличивать сиалирование клубочковых белков. [15]
Рекомендации
- ^ Расческа, DG; Роземан, 2 (1960). «Сиаловые кислоты. I. Строение и ферментативный синтез N-ацетилнейраминовой кислоты». Журнал биологической химии (235): 2529–2537. PMID 13811398 .CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
- ^ Blayer, S .; Woodley, J .; Доусон, М; Лилли, М. (1999). «Щелочной биокатализ для прямого синтеза N-ацетил-D-нейраминовой кислоты (Neu5Ac) из N-ацетил-D-глюкозамина (GlcNAc)». Биотехнология и биоинженерия . 66 (2): 131–6 и ссылки, указанные внутри. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-0290 (1999) 66: 2 <131 :: help-bit6> 3.0.co; 2-x . PMID 10567071 .
- ^ Bodner, R; Марчеллино, Б; Северино, А; Сментон, А; Рохас, К. (2015). «Синтез альфа-N-ацетилманнозамина (ManNAc) посредством катализируемой родием (II) окислительной циклизации глюкаль-3-карбаматов». Журнал органической химии . 70 (10): 3988–96. DOI : 10.1021 / jo0500129 . PMID 15876087 .
- ^ «Новая Зеландия Фармасьютикалз Лтд.» . 2015 г.
- ^ Йорк, S (2013). «Применение N-ацетилманнозамина для производства рекомбинантных гликопротеинов человека в культуре клеток млекопитающих». Химия в Новой Зеландии (январь): 18–20.
- ^ Кепплер, О; Hinderlich, S; Лангнер, Дж; Schwartz-Albiez, R; Ройтер, Вт; Павлита, М. (1999). «UDP-GlcNAc 2-эпимераза: регулятор сиалирования клеточной поверхности». Наука . 284 (5418): 1372–6. DOI : 10.1126 / science.284.5418.1372 . PMID 10334995 .
- ^ Гу, Х; Ван, Д. (1998). «Улучшение сиалирования интерферона-гамма в культуре клеток яичника китайского хомячка путем кормления N-ацетилманнозамина». Биотехнология и биоинженерия . 58 (6): 642–8. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-0290 (19980620) 58: 6 <642 :: help-bit10> 3.3.co; 2-а . PMID 10099302 .
- ^ Weiss, P; Эшвелл, Г. (1989). «Рецептор асиалогликопротеина: свойства и модуляция лигандом». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 300 : 169–84. PMID 2674962 .
- ^ Йорк, С. "Обзор производства ManNAc и гликопротеинов" .
- ^ Patzel, K; Ярдени, Т; Le Poëc-Celic, E; Леойкланг, П; Дорвард, H; Алонзи, Д; Кукушкин, Н; Сюй, В; Чжан, Й; Соллогуб, М; Blériot, Y; Гал, Вт; Хейзинг, М; Масло (2014). «Неспецифическое накопление гликосфинголипидов при миопатии GNE» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 37 (2): –297–308. DOI : 10.1007 / s10545-013-9655-6 . PMC 3979983 . PMID 24136589 .
- ^ Хейзинг, М; Красневич, Д (2009). «Наследственная миопатия с тельцами - десятилетие прогресса» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1792 (9): 881–7. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2009.07.001 . PMC 2748147 . PMID 19596068 .
- ^ База данных клинических испытаний FDA | Идентификатор = NCT02346461
- ^ Галеано, B; Klootwijk, R; Маноли, I; Солнце, М; Чикконе, С; Дарвиш, Д; Старость, М; Zerfas, P; Hoffmann, V; Hoogstraten-Miller, S; Красневич, Д; Гал, Вт; Хейзинг, М. (2007). «Мутация в ключевом ферменте биосинтеза сиаловой кислоты вызывает тяжелую гломерулярную протеинурию и устраняется N-ацетилманнозамином» . Журнал клинических исследований . 117 (6): 1585–94. DOI : 10,1172 / jci30954 . PMC 1878529 . PMID 17549255 .
- ^ Chugh, S; Macé, C; Клемент, L; Дель Ногаль, А; Маршалл, К. (2014). «Терапевтические средства на основе ангиопоэтина 4 для протеинурии и болезней почек» . Границы фармакологии . 5 : 23. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00023 . PMC 3933785 . PMID 24611049 .
- ^ FDA IND выдало разрешение на начало фазы 1 клинических испытаний.