Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кариограмма человека

Нейрогенетика изучает роль генетики в развитии и функционировании нервной системы . Он рассматривает нейронные характеристики как фенотипы (т. Е. Измеримые или неизмеримые проявления генетической структуры человека) и в основном основывается на наблюдении, что нервная система людей, даже принадлежащих к одному виду , не может быть идентичным. Как следует из названия, он черпает аспекты как из исследований нейробиологии, так и из генетики, уделяя особое внимание тому, как генетический код, который несет организм, влияет на его выраженные черты . Мутациив этой генетической последовательности может иметь широкий спектр воздействия на качество жизни человека. Неврологические заболевания, поведение и личность изучаются в контексте нейрогенетики. Область нейрогенетики возникла в середине-конце 1900-х годов, и ее успехи были тесно связаны с достижениями в доступных технологиях. В настоящее время нейрогенетика является центром многих исследований с использованием передовых методов.

История [ править ]

Область нейрогенетики возникла из достижений молекулярной биологии, генетики и желания понять связь между генами, поведением, мозгом и неврологическими расстройствами и заболеваниями. Область начала расширяться в 1960-х годах благодаря исследованиям Сеймура Бензера , которого некоторые считают отцом нейрогенетики. [1]

Сеймур Бензер в своем офисе в Калифорнийском технологическом институте в 1974 году с большой моделью дрозофилы.

Его новаторская работа с дрозофилой помогла выяснить связь между циркадными ритмами и генами, что привело к дальнейшим исследованиям других особенностей поведения. Он также начал проводить исследования нейродегенерации у плодовых мушек, пытаясь найти способы подавления неврологических заболеваний у людей. Многие из использованных им приемов и выводов, которые он сделал, продвинули поле вперед. [2]

Ранний анализ основывался на статистической интерпретации с помощью таких процессов, как оценки LOD (логарифм шансов) родословных и других методов наблюдения, таких как затронутые пары сибсов, которые рассматривают фенотип и конфигурацию IBD (идентичность по происхождению). Многие из ранее изученных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера , Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), до сих пор находятся в центре многих исследований. [3] К концу 1980-х новые достижения в генетике, такие как технология рекомбинантной ДНК и обратная генетика, позволили более широко использовать полиморфизмы ДНК.для проверки связи между ДНК и дефектами генов. Этот процесс иногда называют анализом связей. [4] [5] К 1990-м годам постоянно развивающиеся технологии сделали генетический анализ более осуществимым и доступным. В этом десятилетии наблюдалось заметное увеличение числа определений конкретной роли, которую гены играют в отношении неврологических расстройств. Были достигнуты успехи, но не ограничиваясь ими: синдром ломкой Х-хромосомы , болезнь Альцгеймера, Паркинсона , эпилепсия и БАС. [6]

Неврологические расстройства [ править ]

В то время как генетическая основа простых заболеваний и расстройств точно определена, генетика более сложных неврологических расстройств все еще является источником текущих исследований. Новые разработки, такие как полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), сделали доступными обширные новые ресурсы. С помощью этой новой информации можно будет легче распознать генетическую изменчивость в человеческой популяции и, возможно, связанные заболевания. [7] Нейродегенеративные заболевания являются более частой разновидностью неврологических расстройств, примерами которых являются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.. В настоящее время не существует эффективных методов лечения, которые фактически обращают вспять прогрессирование нейродегенеративных заболеваний; однако нейрогенетика становится одной из областей, в которых может быть установлена ​​причинная связь. Открытие связей могло бы затем привести к терапевтическим препаратам, которые могли бы обратить вспять дегенерацию мозга. [8]

Секвенирование генов [ править ]

Одним из наиболее заметных результатов дальнейших исследований в области нейрогенетики является более глубокое знание локусов генов, которые показывают связь с неврологическими заболеваниями. В приведенной ниже таблице представлена ​​выборка конкретных местоположений генов, определенных как играющих роль в отдельных неврологических заболеваниях, на основе распространенности в Соединенных Штатах . [9] [10] [11] [12]

Генные локусыНеврологическое заболевание
APOE ε4 , PICALM [10]Болезнь Альцгеймера
DR15 , DQ6 [11]Рассеянный склероз
LRRK2 , PARK2 , PARK7 [9]болезнь Паркинсона
HTT [12]болезнь Хантингтона

Методы исследования [ править ]

Статистический анализ [ править ]

Логарифм шансов (LOD) - это статистический метод, используемый для оценки вероятности генной связи между признаками. LOD часто используется вместе с родословными, картами генетического состава семьи, чтобы дать более точные оценки. Ключевым преимуществом этого метода является его способность давать надежные результаты как для больших, так и для малых размеров выборок, что является заметным преимуществом в лабораторных исследованиях. [13] [14]

Количественное картирование локусов признаков (QTL) - это еще один статистический метод, используемый для определения хромосомных позиций набора генов, ответственных за данный признак. Путем идентификации конкретных генетических маркеров для генов, представляющих интерес, в рекомбинантном инбредном штамме , степень взаимодействия между этими генами и их связь с наблюдаемым фенотипом может быть определена с помощью сложного статистического анализа. В лаборатории нейрогенетики фенотип модельных организмов наблюдают, оценивая морфологию их мозга с помощью тонких срезов. [15] Картирование QTL также может быть выполнено у людей, хотя морфология мозга исследуется с помощью ядерной магнитно-резонансной томографии (МРТ).а не срезы мозга. Люди представляют большую проблему для анализа QTL, потому что генетическая популяция не может контролироваться так же тщательно, как генетическая популяция рекомбинантной инбредной группы, что может привести к источникам статистических ошибок. [16]

Рекомбинантная ДНК [ править ]

Рекомбинантная ДНК - важный метод исследования во многих областях, включая нейрогенетику. Он используется для внесения изменений в геном организма, обычно вызывая чрезмерную или недостаточную экспрессию определенного интересующего гена или экспрессию его мутировавшей формы. Результаты этих экспериментов могут предоставить информацию о роли этого гена в организме и его важности для выживания и физической формы. Затем хозяев подвергают скринингу с помощью токсичного лекарственного средства, к которому селектируемый маркер устойчив. Использование рекомбинантной ДНК является примером обратной генетики, когда исследователи создают мутантный генотип и анализируют полученный фенотип. В прямой генетике сначала идентифицируется организм с определенным фенотипом, а затем анализируется его генотип. [17] [18]

Исследования на животных [ править ]

Дрозофила
Данио

Модельные организмы - важный инструмент во многих областях исследований, в том числе в области нейрогенетики. Изучая существ с более простой нервной системой и меньшими геномами, ученые могут лучше понять их биологические процессы и применить их к более сложным организмам, таким как люди. Из - за их низкое техническое обслуживание и высоко отображенных геном, мышей, дрозофилы , [19] и С. Элеганс [20] очень распространены. Данио [21] и степные полевки [22] также стали более обычными, особенно в социальных и поведенческих областях нейрогенетики.

Помимо изучения того, как генетические мутации влияют на фактическую структуру мозга, исследователи в области нейрогенетики также изучают, как эти мутации влияют на познание и поведение. Один из методов исследования заключается в намеренной разработке модельных организмов с мутациями определенных интересующих генов. Затем этих животных классически приучают к выполнению определенных типов задач, таких как нажатие на рычаг, чтобы получить награду. Скорость их обучения, сохранение усвоенного поведения и другие факторы затем сравниваются с результатами здоровых организмов, чтобы определить, какое влияние - если таковое имеется - мутация оказала на эти высшие процессы. Результаты этого исследования могут помочь идентифицировать гены, которые могут быть связаны с состояниями, связанными с когнитивными нарушениями и недостатками обучения. [23]

Человеческие исследования [ править ]

Многие исследовательские центры ищут добровольцев с определенными состояниями или заболеваниями для участия в исследованиях. Модельные организмы, хотя и важны, не могут полностью моделировать сложность человеческого тела, поэтому добровольцы играют ключевую роль в развитии исследований. Наряду со сбором базовой информации об истории болезни и степени выраженности симптомов у участников берутся образцы крови, спинномозговой жидкости.и / или мышечной ткани. Затем эти образцы тканей генетически секвенируются, и геномы добавляются в текущие коллекции базы данных. Расширение этих баз данных в конечном итоге позволит исследователям лучше понять генетические нюансы этих состояний и приблизить терапевтические методы лечения к реальности. Текущие области интересов в этой области имеют широкий диапазон, начиная от поддержания циркадных ритмов , прогрессирования нейродегенеративных расстройств, сохранения периодических расстройств и влияния распада митохондрий на метаболизм. [24]

Поведенческая нейрогенетика [ править ]

Основная статья: Поведенческая генетика

Достижения в методах молекулярной биологии и проект генома для всего вида позволили нанести на карту весь геном человека. Вопрос о том, являются ли генетические факторы или факторы окружающей среды в первую очередь ответственными за личность человека, уже давно является предметом дискуссий. [25] [26] Благодаря успехам, достигнутым в области нейрогенетики, исследователи начали решать этот вопрос, начав составлять карту генов и соотносить их с различными личностными качествами. [25] Практически нет доказательств того, что присутствие одногоген указывает на то, что человек будет выражать один стиль поведения по сравнению с другим; скорее, наличие определенного гена может сделать человека более предрасположенным к такому типу поведения. Становится ясно, что большинство генетически обусловленных форм поведения обусловлено эффектами многих вариантов многих генов в дополнение к другим неврологическим регулирующим факторам, таким как уровни нейротрансмиттеров. Поскольку многие поведенческие характеристики сохраняются у разных видов на протяжении поколений, исследователи могут использовать животных, таких как мыши и крысы, а также плодовых мух, червей и рыбок данио, [19] [20], чтобы попытаться определить конкретные гены. которые коррелируют с поведением и пытаются сопоставить их с человеческими генами. [27]

Сохранение межвидовых генов [ править ]

Хотя это правда, что различия между видами могут казаться выраженными, в основном они имеют много схожих черт поведения, необходимых для выживания. К таким чертам относятся спаривание, агрессия, поиск пищи, социальное поведение и режим сна. Это сохранение поведения разных видов привело биологов к гипотезе о том, что эти черты могут иметь схожие, если не одинаковые, генетические причины и пути. Исследования, проведенные на геномах множества организмов, показали, что многие организмы имеют гомологичные гены , а это означает, что некоторый генетический материал был сохранен.между видами. Если у этих организмов был общий эволюционный предок, то это могло бы означать, что аспекты поведения могут быть унаследованы от предыдущих поколений, оказывая поддержку генетическим причинам - в отличие от причин окружающей среды - поведения. [26] Различия в личностях и поведенческих чертах, наблюдаемые среди людей одного и того же вида, можно объяснить разным уровнем экспрессии этих генов и соответствующих им белков. [27]

Агрессия [ править ]

Также проводятся исследования того, как гены человека могут вызывать различные уровни агрессии и контроля агрессии [ необходима цитата ] .

Внешние проявления агрессии наблюдаются у большинства животных.

Повсюду в животном мире можно наблюдать различные стили, типы и уровни агрессии, что заставляет ученых полагать, что может быть генетический вклад, который сохранил эту особую поведенческую черту. [28] Для некоторых видов разные уровни агрессии действительно показали прямую корреляцию с более высоким уровнем дарвиновской приспособленности . [29]

Развитие [ править ]

Shh и градиент BMP в нервной трубке

Было проведено множество исследований влияния генов на формирование мозга и центральной нервной системы. Следующие вики-ссылки могут оказаться полезными:

  • Нейронное развитие
  • Нейрогенез
  • Мозг
  • Нервная трубка

Существует множество генов и белков, которые способствуют формированию и развитию центральной нервной системы, многие из которых можно найти по вышеупомянутым ссылкам. Особое значение имеют те, которые кодируют BMP , ингибиторы BMP и SHH . При экспрессии во время раннего развития BMP ответственны за дифференцировку эпидермальных клеток из вентральной эктодермы . Ингибиторы ВМР, такие как NOG и CHRD, способствуют дифференцировке клеток эктодермы в предполагаемую нервную ткань на дорсальной стороне. Если какой-либо из этих генов регулируется неправильно, правильного формирования и дифференцировки не произойдет. BMP также играет очень важную роль в формировании паттерна, которое происходит после формирования нервной трубки . Благодаря дифференцированному ответу клеток нервной трубки на передачу сигналов BMP и Shh, эти пути конкурируют за определение судьбы преневральных клеток. BMP способствует дорсальной дифференцировке пре-нейральных клеток в сенсорные нейроны, а Shh способствует вентральной дифференцировке в моторные нейроны . Есть много других генов, которые помогают определить нервную судьбу и правильное развитие, включая RELN , SOX9 ,WNT , Notch и Delta-кодирующие гены , HOX и различные гены, кодирующие кадгерин, такие как CDH1 и CDH2 . [30]

Некоторые недавние исследования показали, что уровень экспрессии генов в мозге резко меняется в разные периоды жизненного цикла. Например, во время пренатального развития количество мРНК в головном мозге (индикатор экспрессии генов) исключительно велико и падает до значительно более низкого уровня вскоре после рождения. Единственная другая точка жизненного цикла, в течение которой экспрессия находится на таком высоком уровне, - это средний и поздний период жизни, в возрасте 50–70 лет. Хотя повышенную экспрессию в пренатальном периоде можно объяснить быстрым ростом и формированием мозговой ткани, причина всплеска экспрессии в позднем возрасте остается темой текущих исследований. [31]

Текущее исследование [ править ]

Нейрогенетика - это область, которая быстро расширяется и растет. Текущие области исследований очень разнообразны по своей направленности. Одна из областей связана с молекулярными процессами и функцией определенных белков, часто в сочетании с передачей клеточных сигналов и высвобождением нейромедиаторов, развитием и восстановлением клеток или пластичностью нейронов. Поведенческие и когнитивные области исследований продолжают расширяться в попытках точно определить способствующие генетические факторы. В результате расширения области нейрогенетики возникло лучшее понимание конкретных неврологических расстройств и фенотипов, имеющих прямую корреляцию с генетическими мутациями . При тяжелых заболеваниях, таких как эпилепсия , пороки развития головного мозга или умственная отсталость, единственный генили причинное состояние было идентифицировано в 60% случаев; однако, чем мягче интеллектуальный недостаток, тем меньше вероятность того, что конкретная генетическая причина была выявлена. Например, аутизм связан только с конкретным мутировавшим геном примерно в 15–20% случаев, в то время как самые легкие формы умственной отсталости объясняются генетически только менее чем в 5% случаев. Тем не менее, исследования в области нейрогенетики дали некоторые многообещающие результаты: мутации в определенных локусах генов были связаны с вредными фенотипами и связанными с ними нарушениями. Например, мутация сдвига рамки считывания или миссенс-мутация в месте расположения гена DCX вызывает дефект миграции нейронов, также известный как лиссэнцефалия.. Другой пример - ген ROBO3 , в котором мутация изменяет длину аксона, негативно влияя на нейронные связи. Паралич горизонтального взгляда с прогрессирующим сколиозом (HGPPS) здесь сопровождает мутацию. [32] Это всего лишь несколько примеров того, чего достигли текущие исследования в области нейрогенетики. [33]

См. Также [ править ]

  • Поведенческая генетика
  • Когнитивная геномика
  • Гены, мозг и поведение
  • Международное общество поведенческой и нейрогенетики
  • Журнал нейрогенетики
  • Нейрогенетика

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Олимпийцы науки: отображение медалей и наград» . Калифорнийский технологический институт . Проверено 5 декабря 2011 года .
  2. ^ "Умирает пионер нейрогенетики Сеймур Бензер" . Калифорнийский технологический институт. Архивировано из оригинального 20 -го января 2012 года . Проверено 5 декабря 2011 года .
  3. Перейти ↑ Gershon ES, Goldin LR (1987). «Перспективы исследования связи в психиатрических расстройствах» . Журнал психиатрических исследований . 21 (4): 541–50. DOI : 10.1016 / 0022-3956 (87) 90103-8 . PMID 3326940 . 
  4. ^ Танци RE (октябрь 1991). «Исследования генетической связи нейродегенеративных расстройств человека». Текущее мнение в нейробиологии . 1 (3): 455–61. DOI : 10.1016 / 0959-4388 (91) 90069-J . PMID 1840379 . 
  5. ^ Гринштейн P, Bird TD (сентябрь 1994). «Нейрогенетика. Триумфы и вызовы» . Западный медицинский журнал . 161 (3): 242–5. PMC 1011404 . PMID 7975561 .  
  6. ^ Tandon PN (сентябрь 2000). «Десятилетие мозга: краткий обзор». Неврология Индии . 48 (3): 199–207. PMID 11025621 . 
  7. ↑ Симон-Санчес Дж, Синглтон A (ноябрь 2008 г.). «Полногеномные ассоциации исследований неврологических расстройств» . Ланцет. Неврология . 7 (11): 1067–72. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (08) 70241-2 . PMC 2824165 . PMID 18940696 .  
  8. Перейти ↑ Kumar A, Cookson MR (июнь 2011 г.). «Роль дисфункции киназы LRRK2 в болезни Паркинсона» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 13 (20): e20. DOI : 10.1017 / S146239941100192X . PMC 4672634 . PMID 21676337 .  
  9. ^ a b «Болезнь Паркинсона» . NIH . Проверено 6 декабря 2011 года .
  10. ^ a b «Информационный бюллетень по генетике болезни Альцгеймера» . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. Архивировано из оригинального 28 ноября 2011 года . Проверено 6 декабря 2011 года .
  11. ^ a b «Рассеянный склероз» . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США.
  12. ^ а б «Болезнь Хантингтона» . Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 15 апреля 2020.
  13. Перейти ↑ Morton NE (апрель 1996 г.). «Логарифм шансов (лодов) сцепления в сложном наследовании» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (8): 3471–6. Bibcode : 1996PNAS ... 93.3471M . DOI : 10.1073 / pnas.93.8.3471 . PMC 39633 . PMID 8622960 .  
  14. Перейти ↑ Helms T (2000). «Логарифм шансов в продвинутой генетике» . Государственный университет Северной Дакоты. Архивировано из оригинала 26 января 2006 года .
  15. ^ RW Williams (1998) Нейробиология встречает количественную генетику: использование морфометрических данных для картирования генов, которые модулируют архитектуру ЦНС .
  16. ^ Бартли AJ, Джонс DW, Веинберджер DR (февраль 1997). «Генетическая изменчивость размера человеческого мозга и корковых круговоротов» (PDF) . Мозг . 120 (Pt 2) (2): 257–69. DOI : 10,1093 / мозг / 120.2.257 . PMID 9117373 .  
  17. ^ Kuure-Кинси M, McCooey B (осень 2000). «Основы рекомбинантной ДНК» . RPI.edu.
  18. ^ Амвросий, Виктор (2011). Обратная генетика .
  19. ^ a b Pfeiffer BD, Jenett A, Hammonds AS, Ngo TT, Misra S, Murphy C и др. (Июль 2008 г.). «Инструменты для нейроанатомии и нейрогенетики у дрозофилы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (28): 9715–20. Bibcode : 2008PNAS..105.9715P . DOI : 10.1073 / pnas.0803697105 . PMC 2447866 . PMID 18621688 .  
  20. ^ a b Rand JB, Duerr JS, Frisby DL (декабрь 2000 г.). «Нейрогенетика везикулярных переносчиков у C. elegans». Журнал FASEB . 14 (15): 2414–22. DOI : 10,1096 / fj.00-0313rev . PMID 11099459 . 
  21. ↑ Burgess HA, Granato M (ноябрь 2008 г.). «Нейрогенетический рубеж - уроки плохого поведения рыбок данио» . Брифинги по функциональной геномике и протеомике . 7 (6): 474–82. DOI : 10.1093 / bfgp / eln039 . PMC 2722256 . PMID 18836206 .  
  22. Перейти ↑ McGraw LA, Young LJ (февраль 2010). «Луговая полевка: новый модельный организм для понимания социального мозга» . Тенденции в неврологии . 33 (2): 103–9. DOI : 10.1016 / j.tins.2009.11.006 . PMC 2822034 . PMID 20005580 .  
  23. ^ Центр нейрогенетики и поведения. Университет Джона Хопкинса, 2011. Web. 29 октября 2011 .
  24. ↑ Fu YH, Ptacek L (29 октября 2011 г.). «Исследовательские проекты» . Лаборатории нейрогенетики Фу и Птачека . Университет Калифорнии, Сан-Франциско.
  25. ^ a b Congdon E, Canli T (декабрь 2008 г.). «Нейрогенетический подход к импульсивности» . Журнал личности (печать). 76 (6): 1447–84. DOI : 10.1111 / j.1467-6494.2008.00528.x . PMC 2913861 . PMID 19012655 .  
  26. ^ а б Кимура М., Хигучи С. (апрель 2011 г.). «Генетика алкогольной зависимости» . Психиатрия и клинические неврологии (печать). 65 (3): 213–25. DOI : 10.1111 / j.1440-1819.2011.02190.x . PMID 21507127 . 
  27. ^ a b Reaume CJ, Sokolowski MB (июль 2011 г.). «Сохранение функции генов в поведении» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 366 (1574): 2100–10. DOI : 10,1098 / rstb.2011.0028 . PMC 3130371 . PMID 21690128 .  
  28. ^ Zwarts L, Magwire MM, Carbone MA, Versteven M, Herteleer L, Anholt RR и др. (Октябрь 2011 г.). «Сложная генетическая архитектура агрессивного поведения дрозофилы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (41): 17070–5. Bibcode : 2011PNAS..10817070Z . DOI : 10.1073 / pnas.1113877108 . PMC 3193212 . PMID 21949384 .  
  29. ↑ Oliveira RF, Silva JF, Simões JM (июнь 2011 г.). «Борьба с рыбками данио: характеристика агрессивного поведения и эффектов победителя-проигравшего». Данио (печать). 8 (2): 73–81. DOI : 10.1089 / zeb.2011.0690 . PMID 21612540 . 
  30. ^ Альбертс; и другие. (2008). Молекулярная биология клетки (5-е изд.). Наука о гирляндах. С. 1139–1480. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  31. ^ Сандерс L (2011). «Активность генов мозга меняется в течение жизни» .
  32. Перейти ↑ Walsh CA, Engle EC (октябрь 2010 г.). «Аллельное разнообразие в нейрогенетике развития человека: понимание биологии и болезней» . Нейрон . 68 (2): 245–53. DOI : 10.1016 / j.neuron.2010.09.042 . PMC 3010396 . PMID 20955932 .  
  33. ^ «На этой неделе в журнале». Журнал неврологии .