Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать сидерофор с антибиотиком альбомицином .
Новобиоцин
Новобиоцин2DCSD.svg
Модель заполнения пространства молекулы новобиоцина
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		внутривенный
Код ATCvet
Фармакокинетические данные
Биодоступностьнезначительная пероральная биодоступность
Метаболизмвыводится в неизмененном виде
Ликвидация Период полураспада6 часов
Экскрецияпочечный
Идентификаторы
  • 4-гидрокси-3- [4-гидрокси-3- (3-метилбут-2-енил) бензамидо] -8-метилкумарин-7-ил 3- O- карбамоил-5,5-ди- C- метил-α- L- гликсофуранозид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.005.589 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 31 H 36 N 2 O 11
Молярная масса612,624 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 152 до 156 ° C (от 306 до 313 ° F) (разл.)
  • CC (C) = CCc1c (O) ccc (c1) C (= O) NC = 2C (= O) Oc3c (C2O) ccc (c3C) O [C @@ H] 4OC (C) (C) [C @ H] (OC) [C @ H] ([C @ H] 4O) OC (= O) N
  • InChI = 1S / C31H36N2O11 / c1-14 (2) 7-8-16-13-17 (9-11-19 (16) 34) 27 (37) 33-21-22 (35) 18-10-12- 20 (15 (3) 24 (18) 42-28 (21) 38) 41-29-23 (36) 25 (43-30 (32) 39) 26 (40-6) 31 (4,5) 44- 29 / h7,9-13,23,25-26,29,34-36H, 8H2,1-6H3, (H2,32,39) (H, 33,37) / t23-, 25 +, 26-, 29- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N проверитьY
  (проверять)

Новобиоцин , также известный как альбамицин или катомицин , представляет собой аминокумариновый антибиотик, продуцируемый актиномицетом Streptomyces niveus , который недавно был идентифицирован как субъективный синоним S. spheroides [1], входящего в отряд актинобактерий . Другие аминокумариновые антибиотики включают хлоробиоцин и кумермицин A1. [2] Впервые о новобиоцине сообщили в середине 1950-х годов (тогда он назывался стрептонивицином ). [3] [4]

Клиническое использование [ править ]

Он активен в отношении Staphylococcus epidermidis и может использоваться для дифференциации его от другого коагулазонегативного Staphylococcus saprophyticus , устойчивого к новобиоцину, в культуре.

Новобиоцин был лицензирован для клинического применения под торговой маркой Альбамицин ( Pharmacia And Upjohn ) в 1960-х годах. Его эффективность была продемонстрирована в доклинических и клинических испытаниях. [5] [6] Пероральная форма препарата была снята с рынка из-за недостаточной эффективности. [7] Новобиоцин - эффективное антистафилококковое средство, используемое при лечении MRSA . [8]

Механизм действия [ править ]

Изучены молекулярные основы действия новобиоцина и других родственных ему препаратов хлоробиоцина и кумермицина A1 . [2] [9] [10] [11] [12] Аминокумарины являются очень мощными ингибиторами бактериальной ДНК-гиразы и действуют, воздействуя на субъединицу GyrB фермента, участвующего в трансдукции энергии. Новобиоцин, а также другие антибиотики- аминокумарины действуют как конкурентные ингибиторы АТФазной реакции, катализируемой GyrB. Активность новобиоцина значительно выше, чем у фторхинолонов, которые также нацелены на ДНК-гиразу., но на другом участке фермента. Субъединица GyrA участвует в активности разрезания и лигирования ДНК.

Было показано, что новобиоцин слабо ингибирует С-конец эукариотического белка Hsp90 (высокий микромолярный IC50). Модификация каркаса новобиоцина привела к более селективным ингибиторам Hsp90. [13] Также было показано, что новобиоцин связывает и активирует грамотрицательный липополисахаридный переносчик LptBFGC. [14] [15]

Структура [ править ]

Новобиоцин - это аминокумарин. Новобиоцин можно разделить на три части; производное бензойной кислоты, остаток кумарина и новобиоза сахара. [9] Рентгеноструктурные исследования показали, что комплекс лекарство-рецептор новобиоцина и ДНК-гиразы показывает, что АТФ и новобиоцин имеют перекрывающиеся сайты связывания на молекуле гиразы. [16] Перекрытие сайтов связывания кумарина и АТФ согласуется с тем, что аминокумарины являются конкурентными ингибиторами активности АТФазы. [17]

Взаимосвязь между структурой и деятельностью [ править ]

В экспериментах по взаимосвязи структурной активности было обнаружено, что удаление карбамоильной группы, расположенной на новобиозном сахаре, приводит к резкому снижению ингибирующей активности новобиоцина. [17]

Биосинтез [ править ]

Этот аминокумариновый антибиотик состоит из трех основных заместителей. Фрагмент 3-диметилаллил-4-гидроксибензойной кислоты, известный как кольцо A, является производным префената и диметилаллилпирофосфата . Фрагмент аминокумарина, известный как кольцо B, является производным L- тирозина. Последним компонентом новобиоцина является производное сахара L- новиоза, известное как кольцо С, которое является производным глюкозо-1-фосфата. Кластер биосинтетических генов новобиоцина был идентифицирован Хайде и его сотрудниками в 1999 г. (опубликовано в 2000 г.) из Streptomyces spheroides NCIB 11891. [18] Они идентифицировали 23 предполагаемых открытых рамки считывания (ORF) и более 11 других ORF, которые могут играть роль в биосинтезе новобиоцина.

Биосинтез кольца А (см. Рис. 1 ) начинается с префената, который является производным пути биосинтеза шикимовой кислоты . Фермент NovF катализирует декарбоксилирование префената , одновременно восстанавливая никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ + ) с образованием НАДФН . После этого NovQ катализирует электрофильное замещение фенильного кольца диметилаллилпирофосфатом (DMAPP), иначе известное как пренилирование. [19]DMAPP может поступать либо по пути мевалоновой кислоты, либо по пути биосинтеза дезоксиксилулозы. Затем молекула 3-диметилаллил-4-гидроксибензоата подвергается двум окислительным декарбоксилированиям под действием NovR и молекулярного кислорода. [20] NovR - негемовая железооксигеназа с уникальным бифункциональным катализом. На первом этапе оба атома кислорода включаются из молекулярного кислорода, тогда как на втором этапе вводится только один атом, как это определено исследованиями по мечению изотопов. На этом формирование кольца A.

Рисунок 1. Схема биосинтеза бензамидной части новобиоцина (4-гидрокси-3- (3-метилбут-2-ен-1-ил) бензойная кислота)

Биосинтез кольца B (см. Рис. 2 ) начинается с природной аминокислоты L- тирозина . Затем он аденилируется и тиоэтерифицируется на пептидильный белок-носитель (PCP) NovH под действием АТФ и самого NovH. [21] NovI затем модифицирует эту молекулу, связанную с PCP, окисляя β-положение с помощью NADPH и молекулярного кислорода. NovJ и NovK образуют гетеродимер J2K2, который является активной формой этой бензилоксигеназы. [22] В этом процессе используется NADP +в качестве акцептора гидрида при окислении β-спирта. Этот кетон предпочтет существовать в виде енольного таутомера в растворе. Затем еще не идентифицированный белок катализирует избирательное окисление бензола (как показано на рис. 2). При окислении этот промежуточный продукт самопроизвольно лактонизируется с образованием ароматического кольца B и теряет NovH в процессе.

Рисунок 2. Биосинтез 3-амино-4,7-дигидрокси-2H-хромен-2-она компонента новобиоцина (кольцо B )

Биосинтез L- новиозы (кольцо C) показан на рис. 3 . Этот процесс начинается с глюкозо-1-фосфата, где NovV принимает dTTP и заменяет фосфатную группу на группу dTDP. Затем NovT окисляет 4-гидроксигруппу с помощью НАД + . NovT также выполняет дегидроксилирование 6-го положения сахара. Затем NovW эпимеризует 3 позицию сахара. [23] Метилирование 5-го положения осуществляется NovU и S-аденозилметионином (SAM). Наконец, NovS снова снижает положение 4, чтобы достичь эпимеризации этого положения из исходного глюкозо-1-фосфата с использованием НАДН .

Рисунок 3. Биосинтез L-новиозного компонента новобиоцина (кольцо C )

Кольца A, B и C соединяются вместе и модифицируются, чтобы получить готовую молекулу новобиоцина. Кольца A и B соединяются вместе ферментом NovL с использованием АТФ для дифосфорилирования карбоксилатной группы кольца A, так что карбонил может подвергаться атаке аминогруппы на кольце B. Полученное соединение метилируется NovO и SAM перед гликозилированием. [24] NovM добавляет кольцо C ( L- новиозу) к гидроксильной группе, полученной из тирозина, с потерей dTDP. Другое метилирование осуществляется NovP и SAM в положении 4 L- новиозного сахара. [25] Это метилирование позволяет NovN карбамилировать 3-е положение сахара, как показано на рис. 4, завершая биосинтез новобиоцина.

Рисунок 4. Завершенный биосинтез новобиоцин из кольцевых систем A , B , и C .

Ссылки [ править ]

  1. ^ Lanoot В, Vancanneyt М, Cleenwerck я, Ван л, Ли Вт, Лю Z, J Колебание (май 2002 г.). «Поиск синонимов среди стрептомицетов с помощью SDS-PAGE цельноклеточных белков. Исправление видов Streptomyces aurantiacus, Streptomyces cacaoi subsp. Cacaoi, Streptomyces caeruleus и Streptomyces violaceus». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 52 (Pt 3): 823–9. DOI : 10.1099 / ijs.0.02008-0 . PMID  12054245 .
  2. ^ Б Алессандра да Силва Эустакио (2004) Биосинтез аминокумарин антибиотиков в Streptomyces: Генерация структурных аналогов по генной инженерии и проникновения в суть регулирования производства антибиотиков. ДИССЕРТАЦИЯ
  3. ^ Hoeksema H .; Джонсон JL; Хинман Дж. В. (1955). «Структурные исследования стрептонивицина, нового антибиотика». J Am Chem Soc . 77 (24): 6710–6711. DOI : 10.1021 / ja01629a129 .
  4. ^ Смит CG; Dietz A .; Сокольски В.Т .; Сэвидж GM (1956). «Стрептонивицин, новый антибиотик. I. Открытие и биологические исследования». Антибиотики и химиотерапия . 6 (2): 135–142. PMID 24543916 . 
  5. ^ Раад I, Darouiche R, R Хашим, Sacilowski M, Bodey GP (ноябрь 1995). «Антибиотики и профилактика микробной колонизации катетеров» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 39 (11): 2397–400. DOI : 10.1128 / aac.39.11.2397 . PMC 162954 . PMID 8585715 .  
  6. ↑ Raad II, Hachem RY, Abi-Said D, Rolston KV, Whimbey E, Buzaid AC, Legha S (январь 1998 г.). «Проспективное перекрестное рандомизированное исследование профилактики новобиоцином и рифампицином для профилактики внутрисосудистых катетерных инфекций у онкологических больных, получавших интерлейкин-2». Рак . 82 (2): 403–11. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19980115) 82: 2 <412 :: AID-CNCR22> 3.0.CO; 2-0 . PMID 9445199 . 
  7. ^ «Определение того, что капсула АЛБАМИЦИНА (новобиоцин натрия), 250 миллиграммов, была снята с продажи по причинам безопасности или эффективности» . Федеральный регистр . 19 января 2011 г.
  8. ^ Walsh TJ, Стандифорд HC, Reboli AC, Джон Ф., Маллиган ME, Ribner Б.С., Монтгомери JZ, Гетц MB, Mayhall CG, Rimland D (июнь 1993). «Рандомизированное двойное слепое испытание рифампицина с новобиоцином или триметоприм-сульфаметоксазолом против колонизации метициллин-резистентным Staphylococcus aureus: предотвращение устойчивости к противомикробным препаратам и влияние факторов хозяина на исход» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 37 (6): 1334–42. DOI : 10.1128 / aac.37.6.1334 . PMC 187962 . PMID 8328783 .  
  9. ^ a b Максвелл A (август 1993 г.). «Взаимодействие кумариновых препаратов и ДНК-гиразы». Молекулярная микробиология . 9 (4): 681–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.1993.tb01728.x . PMID 8231802 . S2CID 43159068 .  
  10. ^ Максвелл A (февраль 1999 г.). «ДНК-гираза как лекарственная мишень». Сделки Биохимического Общества . 27 (2): 48–53. DOI : 10,1042 / bst0270048 . PMID 10093705 . 
  11. ^ Льюис RJ, Tsai FT, Уигли DB (август 1996). «Молекулярные механизмы лекарственного ингибирования ДНК-гиразы». BioEssays . 18 (8): 661–71. DOI : 10.1002 / bies.950180810 . PMID 8760340 . S2CID 9488669 .  
  12. ^ Максвелл A, Лоусон DM (2003). «АТФ-связывающий сайт топоизомераз типа II как мишень для антибактериальных препаратов». Актуальные темы медицинской химии . 3 (3): 283–303. DOI : 10.2174 / 1568026033452500 . PMID 12570764 . 
  13. ^ Ю. ХМ, Шен G, Neckers л, Блейк Н, Holzbeierlein Дж, Кронк В, Blagg БС (сентябрь 2005 г.). «Ингибиторы Hsp90, идентифицированные из библиотеки аналогов новобиоцина». Журнал Американского химического общества . 127 (37): 12778–9. DOI : 10.1021 / ja0535864 . PMID 16159253 . 
  14. ^ Мандлер MD, Baidin V, Lee J, Pahil KS, Owens TW, Kahne D (июнь 2018). «Новобиоцин усиливает активность полимиксина, стимулируя транспорт липополисахаридов» . Журнал Американского химического общества . 140 (22): 6749–6753. DOI : 10.1021 / jacs.8b02283 . PMC 5990483 . PMID 29746111 .  
  15. ↑ May JM, Owens TW, Mandler MD, Simpson BW, Lazarus MB, Sherman DJ, Davis RM, Okuda S, Massefski W, Ruiz N, Kahne D (декабрь 2017 г.). «Антибиотик новобиоцин связывает и активирует АТФазу, которая обеспечивает транспорт липополисахаридов» . Журнал Американского химического общества . 139 (48): 17221–17224. DOI : 10.1021 / jacs.7b07736 . PMC 5735422 . PMID 29135241 .  
  16. ^ Цай ФТ, Синг ОМ, Skarzynski Т, Wonacott AJ, Уэстон S, Такер А, Pauptit Р.А., Бриз А.Л., Poyser ДП, О'Брайен R, Ladbury JE, Уигли БД (май 1997 г.). «Кристаллическая структура с высоким разрешением 24-кДа фрагмента гиразы B из E. coli в комплексе с одним из самых мощных ингибиторов кумарина, хлоробиоцином». Белки . 28 (1): 41–52. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-0134 (199705) 28: 1 <41 :: aid-prot4> 3.3.co; 2-b . PMID 9144789 . 
  17. ^ a b Flatman RH, Eustaquio A, Li SM, Heide L, Maxwell A (апрель 2006 г.). «Взаимосвязь между структурой и активностью гиразы аминокумаринового типа и ингибиторов топоизомеразы IV, полученных с помощью комбинаторного биосинтеза» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 50 (4): 1136–42. DOI : 10,1128 / AAC.50.4.1136-1142.2006 . PMC 1426943 . PMID 16569821 .  
  18. ↑ Steffensky M, Mühlenweg A, Wang ZX, Li SM, Heide L (май 2000 г.). «Идентификация кластера генов биосинтеза новобиоцинов Streptomyces spheroides NCIB 11891» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 44 (5): 1214–22. DOI : 10,1128 / AAC.44.5.1214-1222.2000 . PMC 89847 . PMID 10770754 .  
  19. ^ Пойер F, Wemakor E, Каммерер B, H Chen, Уолш CT, Li SM, L Хайде (март 2003). «CloQ, пренилтрансфераза, участвующая в биосинтезе хлоробиоцина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2316–21. Bibcode : 2003PNAS..100.2316P . DOI : 10.1073 / pnas.0337708100 . PMC 151338 . PMID 12618544 .  
  20. ^ Пойер F, Kahlich R, Каммерер B, Li SM, L Хайде (август 2003). «CloR, бифункциональная негемовая оксигеназа железа, участвующая в биосинтезе хлоробиоцина» . Журнал биологической химии . 278 (33): 30661–8. DOI : 10.1074 / jbc.M303190200 . PMID 12777382 . 
  21. Перейти ↑ Chen H, Walsh CT (апрель 2001 г.). «Образование кумарина в биосинтезе новобиоцина: бета-гидроксилирование аминоацильного фермента тирозил-S-NovH цитохромом P450 NovI» . Химия и биология . 8 (4): 301–12. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (01) 00009-6 . PMID 11325587 . 
  22. ^ Pacholec M, Хиллсон NJ, Уолш CT (сентябрь 2005). «NovJ / NovK катализируют бензильное окисление фермента бета-гидроксил тирозил-S-пантетеинил во время образования кольца аминокумарина в биосинтезе новобиоцина». Биохимия . 44 (38): 12819–26. CiteSeerX 10.1.1.569.1481 . DOI : 10.1021 / bi051297m . PMID 16171397 .  
  23. ^ Туи TT, Ли HC, Ким CG, Хайде L, Sohng JK (апрель 2005). «Функциональные характеристики novWUS, участвующего в биосинтезе новобиоцина из Streptomyces spheroides». Архивы биохимии и биофизики . 436 (1): 161–7. DOI : 10.1016 / j.abb.2005.01.012 . PMID 15752721 . 
  24. ^ Pacholec М, Тао Дж, Уолш КТ (ноябрь 2005 г.). «CouO и NovO: C-метилтрансферазы для адаптации каркаса аминокумарина в биосинтезе антибиотиков кумермицина и новобиоцина». Биохимия . 44 (45): 14969–76. DOI : 10.1021 / bi051599o . PMID 16274243 . 
  25. ^ Фрил Мейерс CL, Oberthür М, Сюй Н, Хайде л, Kahne D, Уолш КТ (январь 2004 г.). «Характеристика NovP и NovN: завершение биосинтеза новобиоцина путем последовательной адаптации новиозильного кольца». Angewandte Chemie . 43 (1): 67–70. DOI : 10.1002 / anie.200352626 . PMID 14694473 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Новобиоцин связаны с белками в PDB