Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) представляют собой редкий тип иммунных клеток, которые, как известно, секретируют большие количества интерферона 1 типа (IFN) в ответ на вирусную инфекцию. Они циркулируют в крови и обнаруживаются в периферических лимфоидных органах . Они развиваются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга и составляют <0,4% мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). [1] Помимо реализации противовирусных механизмов, КПК считаются ключевыми в связке врожденной и адаптивной иммунных систем. Однако КПК также ответственны за участие и обострение некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка .[2] пДК, которые претерпевают злокачественную трансформацию, вызывают редкое гематологическое заболевание , бластное плазмоцитоидное новообразование дендритных клеток . [3]
Развитие и характеристики
В костном мозге обычные предшественники дендритных клеток, экспрессирующие рецепторы Flt3 ( CD135 ), способны давать pDC. Передача сигналов Flt3 или CD135 индуцирует дифференцировку и пролиферацию pDC, хотя их механизмы полностью не изучены. Считается, что фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) -зависимая активация механистической мишени рапамицина (mTOR) регулирует этот сигнальный путь. Также было обнаружено, что фактор транскрипции E2-2 играет ключевую роль в влиянии на преданность клонов общего предка DC на его пути к превращению в pDC. [4]
В отличие от обычных дендритных клеток (кДК), которые покидают костный мозг в качестве предшественников, пДК покидают костный мозг и попадают в лимфоидные органы и периферическую кровь после завершения развития. Плазмацитоидные дендритные клетки также отличаются от кДК из-за их способности продуцировать значительные количества интерферона типа 1. [5] Созревание pDC начинается, когда клетка вступает в контакт с вирусом, вызывая активацию MHC класса I и MHC класса II , костимулирующих молекул CD80 , CD86 , CD83 и cc хемокинового рецептора 7 (CCR7) и продукции интерферона. постепенно уменьшается. Экспрессия CCR7 побуждает созревшую pDC мигрировать в лимфатический узел, где она сможет стимулировать Т-клетки и взаимодействовать с ними. [6]
У людей pDC проявляют морфологию плазматических клеток и экспрессируют CD4 , HLA-DR , CD123 , антиген-2 дендритных клеток крови ( BDCA-2 ), Toll-подобный рецептор (TLR) 7 и TLR9 в эндосомных компартментах. Экспрессия TLR 7 и TLR 9 позволяет pDC взаимодействовать с вирусными нуклеиновыми кислотами и нуклеиновыми кислотами хозяина. TLR 7 и TLR 9 обнаруживают последовательности ssRNA и неметилированные CpG ДНК соответственно. [7] ILT7 и BDCA-4 также экспрессируются на поверхностях pDC человека, хотя их сигнальные пути все еще неясны. Однако есть предположения, что взаимодействие между ILT7 и BST2 может иметь негативный регуляторный эффект на продукцию интерферона клеткой. [8] В отличие от миелоидных дендритных клеток , миелоидные антигены, такие как CD11b , CD11c , CD13 , CD14 и CD33 , не присутствуют на поверхностях pDC. Кроме того, pDC экспрессируют маркеры CD123, CD303 (BDCA-2) и CD304, в отличие от других типов дендритных клеток. [9]
Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток
Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN) - это редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные pDC проникают в кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узелками, опухолями, папулами , синякоподобными пятнами и / или язвами), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. [3] Это проявление может сопровождаться инфильтрацией КПК в другие ткани, что приводит к увеличению лимфатических узлов , увеличению печени, увеличению селезенки, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным аномалиям в груди, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях. , пазухи, уши и / или яички. [10] Заболевание может также проявляться лейкемией pDC , то есть повышенным уровнем злокачественных pDC в крови (т.е.> 2% ядерных клеток) и костном мозге и свидетельством (т.е. цитопенией ) недостаточности костного мозга . [10] Бластное новообразование дендритных клеток плазмы крови имеет высокий уровень рецидивов после начального лечения с использованием различных схем химиотерапии . Вследствие этого болезнь имеет плохой общий прогноз, и в настоящее время изучаются новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические схемы приема лекарств для улучшения ситуации. [11]
Роль в иммунитете
При стимуляции и последующей активации TLR7 и TLR9 эти клетки продуцируют большие количества (до 1000 раз больше, чем другие типы клеток) интерферона I типа (в основном IFN-α и IFN-β ), которые являются критическими противовирусными соединениями, опосредующими широкий спектр эффектов и вызывает созревание pDC. Например, секреция интерферона типа 1 запускает естественные клетки-киллеры для выработки IFNγ, а также активирует дифференцировку B-клеток. [12] Кроме того, они могут продуцировать цитокины IL-12 , IL-6 и TNF-α , помогая рекрутировать другие иммунные клетки в очаг инфекции. [6]
Поскольку они способны активировать другие иммунные клетки, pDC служат мостом между врожденным и адаптивным иммунитетом . Способность pDC стимулировать Т-клетки повышается после созревания. Как упоминалось ранее, созревание также индуцирует экспрессию молекул MHC Class I и Class II в pDC, что позволяет клетке оптимизировать свои антигенпрезентирующие способности. MHC класса I на поверхностях pDC способны активировать CD8 + Т-клетки, тогда как было обнаружено , что MHC класса II активирует CD4 + T-клетки. Считается также, что pDC способны способствовать как активации Т-клеток, так и толерантности. [5]
Роль в аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях
Псориаз
У пациентов, страдающих псориазом, обычно наблюдаются поражения кожи, в которых накапливаются КПК. Подавление секреции IFN pDC уменьшало появление кожных повреждений. Когда ДНК высвобождается посредством апоптоза инфицированной клетки-хозяина, вырабатываются антитела против собственной ДНК хозяина. (см. аутоантитела ). Эти антитела против ДНК хозяина способны стимулировать pDC, которые продолжают секретировать IFN, способствуя активности адаптивного иммунитета. [6]
Волчанка
Хотя способность КПК массово продуцировать интерферон 1 типа может быть эффективной в борьбе с вирусной инфекцией, она также может привести к системной красной волчанке, если не будет регулироваться должным образом. Продукция интерферона 1 типа сильно коррелирует с прогрессированием волчанки и, как полагают, вызывает чрезмерное созревание pDC и активацию B-клеток, среди многих других эффектов. У пациентов с волчанкой уровни pDC в циркулирующей крови снижены, большинство pDC мигрировали в сторону воспаленных и пораженных тканей. [13]
ВИЧ
Массовое производство интерферона 1 типа может привести как к положительным, так и к отрицательным результатам в ответ на ВИЧ . Хотя интерферон 1 типа эффективен в облегчении созревания в pDC и в уничтожении инфицированных Т-клеток, чрезмерный клиренс инфицированных Т-клеток может иметь пагубные последствия и еще больше ослабить ослабленную иммунную систему пациента. [4] сами пДК могут быть инфицированы ВИЧ, но они также способны распознавать вирусные маркеры, такие как оцРНК, и их способность продуцировать интерферон нарушена. [14] Однако, похоже, что при ВИЧ, КПК не только теряют свои свойства секретирования интерферона, но и умирают, ускоряя прогрессирование заболевания. [15] Снижение функциональных, живых неинфицированных пДК привело к снижению количества CD4 + Т-клеток, что еще больше подрывает иммунную защиту пациента против ВИЧ. Таким образом, поддержание баланса и регуляция активности pDC имеет решающее значение для более положительного прогноза у пациентов с ВИЧ. [6]
Рекомендации
- ^ Tversky JR, Le TV, Bieneman AP, Чичестер KL, Гамильтон RG, Schroeder JT (май 2008). «Дендритные клетки крови человека от субъектов, страдающих аллергией, имеют нарушенную способность производить интерферон-альфа через Toll-подобный рецептор 9» . Clin. Exp. Аллергия . 38 (5): 781–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2222.2008.02954.x . PMC 2707903 . PMID 18318750 .
- ^ Лю, Юн-Цзюнь (апрель 2005 г.). "IPC: Профессиональные клетки, продуцирующие интерферон 1 типа, и предшественники дендритных клеток плазмацитоидов". Ежегодный обзор иммунологии . 23 (1): 275–306. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115633 . PMID 15771572 .
- ^ а б Owczarczyk-Saczonek A, Sokołowska-Wojdyło M, Olszewska B, Malek M, Znajewska-Pander A, Kowalczyk A, Biernat W, Poniatowska-Broniek G, Knopińska-Posłusziły W. «Клинико-патологический ретроспективный анализ бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток» . Постепы дерматологии и аллергологии . 35 (2): 128–138. DOI : 10.5114 / ada.2017.72269 . PMC 5949541 . PMID 29760611 .
- ^ а б Рейзис, Борис; Бунин, Анна; Ghosh, Hiyaa S .; Lewis, Kanako L .; Сисирак, Ваня (23 апреля 2011 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки: последние достижения и открытые вопросы» . Ежегодный обзор иммунологии . 29 (1): 163–183. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-031210-101345 . PMC 4160806 . PMID 21219184 .
- ^ а б Вилладангос, Хосе А .; Янг, Луиза (сентябрь 2008 г.). «Антиген-презентационные свойства плазмацитоидных дендритных клеток». Иммунитет . 29 (3): 352–361. DOI : 10.1016 / j.immuni.2008.09.002 . PMID 18799143 .
- ^ а б в г McKenna, K .; Beignon, A.-S .; Бхардвадж, Н. (13 декабря 2004 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки: соединение врожденного и адаптивного иммунитета» . Журнал вирусологии . 79 (1): 17–27. DOI : 10,1128 / JVI.79.1.17-27.2005 . PMC 538703 . PMID 15596797 .
- ^ Гилл М.А., Баджва Г., Джордж Т.А. и др. (Июнь 2010 г.). «Противорегуляция между путем FcepsilonRI и противовирусными ответами в плазматических дендритных клетках человека» . J. Immunol . 184 (11): 5999–6006. DOI : 10.4049 / jimmunol.0901194 . PMC 4820019 . PMID 20410486 .
- ^ Сантана-де-Анда, Карина; Гомес-Мартин, Диана; Сото-Солис, Родриго; Алькосер-Варела, Хорхе (август 2013 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки: ключевые игроки в вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях». Семинары по артриту и ревматизму . 43 (1): 131–136. DOI : 10.1016 / j.semarthrit.2012.12.026 . PMID 23462050 .
- ^ Коллин, Мэтью; Макговерн, Наоми; Ханиффа, Музлифа (сентябрь 2013 г.). «Подмножества дендритных клеток человека» . Иммунология . 140 (1): 22–30. DOI : 10.1111 / imm.12117 . PMC 3809702 . PMID 23621371 .
- ^ а б Ким MJ, Наср А., Кабир Б., де Нанасси Дж., Тан К., Мензис-Томан Д., Джонстон Д., Эль-Демеллавы Д. (октябрь 2017 г.). "Педиатрическая бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток: систематический обзор литературы" . Журнал детской гематологии / онкологии . 39 (7): 528–537. DOI : 10.1097 / MPH.0000000000000964 . PMID 28906324 .
- ^ Ван С., Ван Х, Лю М., Бай О (апрель 2018 г.). «Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток: обновленная информация о терапии, особенно новые средства» . Анналы гематологии . 97 (4): 563–572. DOI : 10.1007 / s00277-018-3259-Z . PMID 29455234 .
- ^ Гетц, Годфри С. (апрель 2005 г.). «Соединение врожденной и адаптивной иммунной систем» . Журнал липидных исследований . 46 (4): 619–622. DOI : 10,1194 / jlr.E500002-JLR200 . PMID 15722562 .
- ^ Чан, Вера Сау-Фонг; Не, Инь-Цзе; Шен, Нан; Ян, Шэн; Мок, Мо-Инь; Лау, Чак-Синг (октябрь 2012 г.). «Различная роль миелоидных и плазматических дендритных клеток в системной красной волчанке». Обзоры аутоиммунитета . 11 (12): 890–897. DOI : 10.1016 / j.autrev.2012.03.004 . PMID 22503660 .
- ^ Пьерог, Петр; Чжао, Яньлинь С. (ноябрь 2017 г.). «Toxoplasma gondii инактивирует плазматические дендритные клетки человека с помощью функциональной мимикрии IL-10» . Журнал иммунологии . 200 (1): 186–195. DOI : 10.4049 / jimmunol.1701045 . PMID 29180487 .
- ^ Фицджеральд-Бокарсли, Патрисия; Джейкобс, Эван С. (апрель 2010 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки при ВИЧ-инфекции: достижение хрупкого баланса» . Журнал биологии лейкоцитов . 87 (4): 609–620. DOI : 10,1189 / jlb.0909635 . PMC 2858309 . PMID 20145197 .