Дендритная клетка | |
---|---|
Подробности | |
Система | Иммунная система |
Идентификаторы | |
латинский | древовидная целлюла |
MeSH | D003713 |
TH | H1.00.01.0.00038 |
FMA | 83036 |
Анатомическая терминология |
Дендритные клетки ( ДК ) представляют собой антигенпрезентирующие клетки (также известные как дополнительные клетки ) иммунной системы млекопитающих . Их основная функция - обрабатывать антигенный материал и представлять его на поверхности клетки Т-лимфоцитам иммунной системы. Они действуют как посредники между врожденной и адаптивной иммунной системами .
Дендритные клетки присутствуют в тех тканях, которые контактируют с внешней средой, таких как кожа (где есть особый тип дендритных клеток, называемых клеткой Лангерганса ) и внутренняя оболочка носа , легких , желудка и кишечника . Также они могут быть обнаружены в незрелом состоянии в крови . После активации они мигрируют в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками, чтобы инициировать и формировать адаптивный иммунный ответ. На определенных этапах развития у них вырастают разветвленные выступы, дендритыдающие ячейке ее имя (δένδρον или дендрон в переводе с греческого означает «дерево»). Хотя эти структуры похожи по внешнему виду, они отличаются от дендритов нейронов . Незрелые дендритные клетки также называют завуалированными клетками , поскольку они обладают большими цитоплазматическими «пеленами», а не дендритами.
Дендритные клетки были впервые описаны Полем Лангергансом (отсюда клетки Лангерганса ) в конце девятнадцатого века. Термин « дендритные клетки» был введен в 1973 г. Ральфом М. Штейнманом и Занвилом А. Коном . [1] За открытие центральной роли дендритных клеток в адаптивном иммунном ответе [2] Стейнман был удостоен премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования в 2007 году [3] и Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2011 году [4].
Морфологии дендритных клеток приводит к очень большим отношением поверхности к объему. То есть дендритная ячейка имеет очень большую площадь поверхности по сравнению с общим объемом ячейки.
Наиболее распространенное деление дендритных клеток - « миелоидное » против « плазмацитоидных дендритных клеток » (лимфоидных):
Имя | Описание | Секреция | Толл-подобные рецепторы [5] |
Обычная дендритная клетка (ранее называемая миелоидной дендритной клеткой) (cDC или mDC) | Больше всего похож на моноциты . mDC состоят по крайней мере из двух подмножеств: (1) более распространенный mDC-1, который является основным стимулятором Т-клеток (2) чрезвычайно редкий mDC-2, который может иметь функцию в борьбе с инфекцией раны | Интерлейкин 12 (IL-12), интерлейкин 6 (IL-6), TNF, хемокины | TLR 2 , TLR 4 |
Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) | Выглядят как плазматические клетки , но имеют определенные характеристики, аналогичные миелоидным дендритным клеткам. [6] | Могут продуцировать большое количество интерферона-α [7] и ранее назывались интерферон-продуцирующими клетками . [8] | TLR 7 , TLR 9 |
Маркеры BDCA-2 , BDCA-3 и BDCA-4 могут использоваться для различения типов. [9]
Лимфоидные и миелоидные ДК развиваются из лимфоидных и миелоидных предшественников, соответственно, и, таким образом, имеют гематопоэтическое происхождение. Напротив, фолликулярные дендритные клетки (FDC), вероятно, мезенхимального, а не гематопоэтического происхождения и не экспрессируют MHC класса II , но названы так потому, что они расположены в лимфоидных фолликулах и имеют длинные «дендритные» отростки.
DC крови обычно идентифицируются и подсчитываются с помощью проточной цитометрии. В крови человека были определены три типа DC: миелоидные DC CD1c +, миелоидные DC CD141 + и плазмацитоидные DC CD303 +. Это представляет собой номенклатуру, предложенную номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ . [10] Дендритные клетки, которые циркулируют в крови, не обладают всеми типичными чертами своих аналогов в тканях, то есть они менее зрелые и не имеют дендритов. Тем не менее, они могут выполнять сложные функции, включая продукцию хемокинов (в CD1c + миелоидных DC), перекрестную презентацию (в CD141 + миелоидных DC) и продукцию IFNalpha (в CD303 + плазмацитоидных DC).
В некоторых отношениях дендритные клетки, культивируемые in vitro , не проявляют такого же поведения или возможностей, как дендритные клетки, выделенные ex vivo . Тем не менее, они часто используются для исследований, поскольку они по-прежнему гораздо более доступны, чем настоящие DC.
Дендритные клетки происходят из гематопоэтических клеток-предшественников костного мозга. Эти клетки-предшественники первоначально трансформируются в незрелые дендритные клетки. Эти клетки характеризуются высокой эндоцитарной активностью и низким потенциалом активации Т-клеток. Незрелые дендритные клетки постоянно проверяют окружающую среду на наличие патогенов, таких как вирусы и бактерии . Это осуществляется через рецепторы распознавания образов (PRR), такие как toll-подобные рецепторы (TLR). TLR распознают определенные химические сигнатуры, обнаруженные на подмножествах патогенов. Незрелые дендритные клетки также могут фагоцитозировать.небольшое количество мембраны из собственных живых клеток в процессе, называемом откусыванием. Как только они вступают в контакт с презентабельным антигеном, они активируются в зрелые дендритные клетки и начинают мигрировать в лимфатический узел . Незрелые дендритные клетки фагоцитируют патогены и расщепляют их белки на мелкие кусочки, и после созревания представляют эти фрагменты на своей клеточной поверхности с помощью молекул MHC . Одновременно они активируют рецепторы клеточной поверхности, которые действуют как корецепторы при активации Т-клеток, такие как CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) и CD40, значительно повышая их способность активировать Т-клетки. Они также активируют CCR7., хемотаксический рецептор, который побуждает дендритную клетку перемещаться через кровоток к селезенке или через лимфатическую систему к лимфатическому узлу . Здесь они выступают в качестве антиген-представляющих клеток : они активируют Т - хелпер-клетки и киллеры Т-клетки , а также В-клеткипутем представления им антигенов, происходящих от патогена, наряду с неантиген-специфическими костимулирующими сигналами. Дендритные клетки также могут вызывать толерантность (невосприимчивость) Т-клеток. Определенные рецепторы лектина С-типа (CLR) на поверхности дендритных клеток, некоторые из которых функционируют как PRR, помогают инструктировать дендритные клетки относительно того, когда целесообразно индуцировать иммунную толерантность, а не активацию лимфоцитов. [12]
Каждая хелперная Т-клетка специфична к одному определенному антигену. Только профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC: макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки) способны активировать покоящуюся хелперную Т-клетку при представлении соответствующего антигена. Однако в нелимфоидных органах макрофаги и В-клетки могут активировать только Т-клетки памяти [ цитата необходима ], тогда как дендритные клетки могут активировать как память, так и наивные Т-клетки , и являются наиболее мощными из всех антигенпрезентирующих клеток. В лимфатическом узле и вторичных лимфоидных органах все три APC могут активировать наивные Т-клетки. В то время как зрелые дендритные клетки способны активировать антиген-специфические наивные CD8 + Т-клетки, образование CD8 +Т-клетки памяти требуют взаимодействия дендритных клеток с Т-хелперами CD4 + . [13] Эта помощь от CD4 + Т-клеток дополнительно активирует созревшие дендритные клетки и дает им лицензию (дает им возможность) эффективно индуцировать CD8 + Т-клетки памяти, которые также могут увеличиваться во второй раз. [13] [14] Для этой активации CD8 +, по-видимому, требуется одновременное взаимодействие всех трех типов клеток, а именно CD4 + Т-хелперных клеток, CD8 + Т-клеток и дендритных клеток. [14]
Как упоминалось выше, mDC, вероятно, возникают из моноцитов , лейкоцитов, которые циркулируют в организме и, в зависимости от правильного сигнала, могут превращаться либо в дендритные клетки, либо в макрофаги . Моноциты, в свою очередь, образуются из стволовых клеток костного мозга . Дендритные клетки, происходящие из моноцитов, могут быть получены in vitro из мононуклеарных клеток периферической крови.(PBMC). Посев PBMC в колбу для тканевой культуры обеспечивает прилипание моноцитов. Обработка этих моноцитов интерлейкином 4 (IL-4) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) приводит к дифференцировке в незрелые дендритные клетки (iDC) примерно через неделю. Последующая обработка фактором некроза опухоли (TNF) дополнительно дифференцирует iDC в зрелые дендритные клетки. Моноциты могут быть индуцированы к дифференцировке в дендритные клетки путем самостоятельного пептида , полученного из Ep1.B аполипопротеина Е . [15] Это в первую очередь толерогенные плазматические дендритные клетки . [16]
Было подсчитано, что у мышей дендритные клетки пополняются из крови со скоростью 4000 клеток в час и претерпевают ограниченное количество делений во время их пребывания в селезенке в течение 10–14 дней. [17]
Точный генезис и развитие различных типов и подмножеств дендритных клеток и их взаимосвязь в настоящее время изучены лишь частично, поскольку дендритные клетки настолько редки и их трудно изолировать, что только в последние годы они стали предметом целенаправленных исследований. Определенные поверхностные антигены, которые характеризуют дендритные клетки, стали известны только с 2000 года; до этого исследователям приходилось работать с «коктейлем» из нескольких антигенов, которые при использовании в комбинации приводили к выделению клеток с характеристиками, уникальными для ДК. [ необходима цитата ]
Дендритные клетки постоянно взаимодействуют с другими клетками тела. Это общение может принимать форму прямого межклеточного контакта, основанного на взаимодействии белков клеточной поверхности. Пример этого включает взаимодействие мембранных белков семейства B7 дендритной клетки с CD28, присутствующим на лимфоците . Однако межклеточное взаимодействие также может происходить на расстоянии через цитокины . [ необходима цитата ]
Например, стимуляция дендритных клеток in vivo микробными экстрактами заставляет дендритные клетки быстро начать продуцировать IL-12 . [18] IL-12 - это сигнал, который помогает направлять наивные CD4 Т-клетки по направлению к фенотипу Th1 . Конечным следствием этого является запуск и активация иммунной системы для атаки против антигенов, которые дендритная клетка представляет на своей поверхности. Однако существуют различия в продуцируемых цитокинах в зависимости от типа дендритных клеток. Плазмацитоидные DC обладают способностью продуцировать огромное количество IFN типа 1 , которые привлекают больше активированных макрофагов, что способствует фагоцитозу. [19]
Новообразование бластных плазматических дендритных клеток - это редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные КПК проникают в кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узелками, опухолями, папулами , синякоподобными пятнами и / или язвами), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. [20] Это проявление может сопровождаться инфильтрацией КПК в другие ткани, что приводит к увеличению лимфатических узлов , увеличению печени, увеличению селезенки, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным аномалиям в груди, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях. , пазухи, уши и / или яички. [21]Заболевание может также проявляться лейкемией pDC , то есть повышенными уровнями злокачественных pDC в крови (т.е.> 2% ядерных клеток) и костном мозге и свидетельством (т.е. цитопенией ) недостаточности костного мозга . [21] Бластное новообразование дендритных клеток плазмы крови имеет высокий уровень рецидивов после начального лечения с использованием различных схем химиотерапии . Вследствие этого болезнь имеет плохой общий прогноз, и в настоящее время изучаются новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические схемы приема лекарств для улучшения ситуации. [22]
ВИЧ , вызывающий СПИД , может связываться с дендритными клетками через различные рецепторы, экспрессируемые в клетке. Наиболее изученным примером является DC-SIGN (обычно на подмножестве 1 MDC, но также и на других подмножествах при определенных условиях; поскольку не все подмножества дендритных клеток выражают DC-SIGN, его точная роль в передаче ВИЧ-1 половым путем не ясна) [ цитата необходимо ] . Когда дендритная клетка поглощает ВИЧ, а затем перемещается в лимфатический узел, вирус может передаваться вспомогательным CD4 + Т-клеткам [23], способствуя развитию инфекции. Эта инфекция дендритных клеток ВИЧ объясняет один механизм, с помощью которого вирус может сохраняться после продолжительной ВААРТ . [ необходима цитата]
Многие другие вирусы, такие как вирус атипичной пневмонии , похоже, используют DC-SIGN, чтобы «путешествовать автостопом» к своим клеткам-мишеням. [24] Однако большая часть работы по связыванию вируса с клетками, экспрессирующими DC-SIGN, была проведена с использованием клеток, полученных in vitro, таких как moDC. Физиологическую роль DC-SIGN in vivo установить труднее.
Дендритные клетки обычно не встречаются в больших количествах на участках опухоли, но повышенная плотность популяций дендритных клеток связана с лучшим клиническим исходом, что позволяет предположить, что эти клетки могут участвовать в контроле прогрессирования рака. [25] [26] Было обнаружено, что рак легких включает четыре различных подмножества дендритных клеток: три классических подмножества дендритных клеток и одно подмножество плазматических дендритных клеток. [27] По крайней мере, некоторые из этих подмножеств дендритных клеток могут активировать CD4 + хелперные Т-клетки и CD8 + цитотоксические Т-клетки , которые являются иммунными клетками, которые также могут подавлять опухоль.рост. В экспериментальных моделях также было показано, что дендритные клетки способствуют успеху иммунотерапии рака, например, с помощью блокатора иммунных контрольных точек анти-PD-1. [28] [29]
Также известно, что измененная функция дендритных клеток играет важную или даже ключевую роль в аллергии и аутоиммунных заболеваниях, таких как красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ). [30] [31] [32]
Вышесказанное относится к людям. У других организмов функция дендритных клеток может незначительно отличаться. Однако основная функция дендритных клеток, как известно на сегодняшний день, всегда заключается в том, чтобы действовать как иммунный дозорный. Они изучают тело и собирают информацию, относящуюся к иммунной системе, а затем могут инструктировать и направлять адаптивные руки, чтобы они реагировали на проблемы.
Кроме того, был идентифицирован непосредственный предшественник миелоидных и лимфоидных дендритных клеток селезенки. [33] Этот предшественник, называемый пре-DC, лишен поверхностной экспрессии MHC класса II и отличается от моноцитов, которые в основном дают DCs в нелимфоидных тканях.
Дендритные клетки также были обнаружены у черепах. [34]
Дендритная клетка
Хорошо разделенная дендритная клетка протаскивает конидий на расстояние до 9 мкм. Однако конидий не фагоцитируется клеткой. Наблюдение велось в течение 3 ч с одним кадром каждые 30 с.
Здесь можно увидеть одну дендритную клетку, эффективно занимающую по крайней мере четыре конидии в непосредственной близости от нее.