PSD-95 (белок постсинаптической плотности 95), также известный как SAP-90 (синапс-ассоциированный белок 90), представляет собой белок , который у человека кодируется геном DLG4 ( большой гомолог дисков 4) . [5] [6] [7]
PSD-95 является членом семейства мембраносвязанных гуанилаткиназ (MAGUK). С PSD-93 он рекрутируется в те же кластеры рецептора NMDA и калиевых каналов . Эти два белка MAGUK могут взаимодействовать в постсинаптических сайтах, образуя мультимерный каркас для кластеризации рецепторов, ионных каналов и ассоциированных сигнальных белков. [5] PSD-95 является наиболее изученным членом семейства MAGUK белков , содержащих домен PDZ . Как и все белки семейства MAGUK, его базовая структура включает три домена PDZ, домен SH3, и гуанилаткиназоподобный домен (GK), соединенный неупорядоченными линкерными областями. Он расположен почти исключительно в постсинаптической плотности нейронов [ 8] и участвует в закреплении синаптических белков. Его прямые и непрямые партнеры по связыванию включают нейролигин , рецепторы NMDA , рецепторы AMPA и калиевые каналы . [9] Он играет важную роль в синаптической пластичности и стабилизации синаптических изменений при длительном потенцировании . [10]
PSD-95 (кодируется DLG4) является членом суперсемейства MAGUK и частью подсемейства, которое также включает PSD-93 , SAP97 и SAP102 . MAGUK определяются включением в них доменов PDZ , SH3 и GUK , хотя многие из них также содержат области, гомологичные доменам CaMKII , WW и L27 . [11] Имеющийся у них домен GUK структурно очень похож на домен гуанилаткиназ , однако известно, что он каталитически неактивен в качестве P-петли, которая связывает АТФ .отсутствует. Считается, что MAGUK субфункционализировали домен GUK для своих собственных целей, в первую очередь на основе его способности формировать белок-белковые взаимодействия с белками цитоскелета, механизмами на основе микротрубочек/актина и молекулами, участвующими в передаче сигнала.
Домен PDZ, который содержится в MAGUK в разном количестве, реплицируется трижды в PSD-95. Домены PDZ представляют собой короткие последовательности связывания пептидов, обычно обнаруживаемые на С-конце взаимодействующих белков. Три копии внутри гена имеют разных партнеров по связыванию из-за аминокислотных замен в белке PSD-95 и его лигандах. Домен SH3 снова является доменом белок-белкового взаимодействия. Его семейство обычно связывается с сайтами PXXP, но в MAGUK известно, что оно также связывается с другими сайтами. Одной из наиболее известных особенностей является то, что он может образовывать внутримолекулярную связь с доменом GUK, создавая так называемое «закрытое» состояние GUK-SH3. Регуляторные механизмы и функции неизвестны, но предполагается, что это может включать крючок иобласть связывания кальмодулина , расположенная в другом месте гена.
Модельные организмы использовались при изучении функции DLG4. Была получена нокаутная линия мышей, названная Dlg4 tm1Grnt [19] . Самцов и самок животных подвергали стандартизированному фенотипическому скринингу для определения эффектов делеции. [17] [20] Двадцать пять тестов были проведены на мутантных мышах, и было обнаружено семь значительных аномалий. [17] Гомозиготные мутантные животные имели сниженную массу тела, атипичные данные непрямой калориметрии и DEXA и фенотип кожи. У мужчин также был аномальный химический состав плазмы.в то время как у женщин была аномальная гематология (снижение среднего количества корпускулярного гемоглобина ). [17]