Комплекс белок-лиганд представляет собой комплекс белка, связанного с лигандом [2], который образуется после молекулярного распознавания между белками, которые взаимодействуют друг с другом или с различными другими молекулами . Формирование комплекса белок-лиганд основано на молекулярном распознавании между биологическими макромолекулами и лигандами, где лиганд означает любую молекулу, которая связывает белок с высоким сродством и специфичностью. Молекулярное распознавание - это не процесс сам по себе, поскольку он является частью функционально важного механизма, включающего основные элементы жизни, такие как самовоспроизведение , метаболизм иобработка информации . Например, репликация ДНК зависит от распознавания и связывания двойной спирали ДНК с помощью геликазы , от однонитевой ДНК с помощью ДНК-полимеразы и сегментов ДНК с помощью лигазы . Молекулярное распознавание зависит от аффинности и специфичности . Специфичность означает, что белки отличают высокоспецифичного партнера по связыванию от менее специфичных партнеров, а сродство позволяет конкретному партнеру с высоким сродством оставаться связанным, даже если имеются высокие концентрации менее специфичных партнеров с более низким сродством. [3]
Взаимодействия
Комплекс белок-лиганд представляет собой обратимое нековалентное взаимодействие между двумя биологическими (макро) молекулами. В нековалентных взаимодействиях нет разделения электронов, как в ковалентных взаимодействиях или связях. Нековалентное связывание может зависеть от водородных связей , гидрофобных сил , сил Ван-дер-Ваальса , π-π-взаимодействий , электростатических взаимодействий, в которых электроны не распределяются между двумя или более вовлеченными молекулами. [4] Молекулы (белок и лиганд) узнают друг друга также по стереоспецифичности, то есть по форме двух молекул. Из-за этого реального отличительного, если не «когнитивного» свойства, Вернер Левенштейн использует термин «когнитивный демон» или молекулярный демон, имея в виду демон Максвелла , знаменитый мысленный эксперимент. Фактически, белки, образующие комплексы, способны выбирать субстрат из множества различных молекул. [5] Жак Моно приписывал этим биологическим комплексам телеономическое действие или функцию. Телеономия подразумевает ориентированную, последовательную и конструктивную деятельность. Следовательно, белки должны рассматриваться как важные молекулярные агенты в телеономической деятельности всех живых существ. [6]
Близость
Максимально возможное сродство белка к лиганду или молекуле-мишени можно наблюдать, когда белок имеет идеальное зеркальное отображение формы поверхности-мишени вместе с распределением заряда, которое идеально дополняет поверхность-мишень. [7] Сродство между белком и лигандом задается константой равновесной диссоциации K d или обратной величиной константы ассоциации 1 / K a (или константы связывания 1 / K b), которая связывает концентрации образующихся в комплексе и не образующих комплекс частиц в растворе. .
Константа диссоциации определяется как
K d =
где [L], [P] и [LP] представляют собой молярные концентрации белка, лиганда и комплекса соответственно.
Чем ниже значение K d, тем выше сродство белка к лиганду, и наоборот. Значение K d эквивалентно концентрации лиганда, при которой половина белков содержит связанный лиганд. [3] [8] На аффинность также влияют свойства раствора, такие как pH , температура и концентрация соли, которые могут влиять на стабильное состояние белков и лигандов и, следовательно, на их взаимодействие, а также присутствие других макромолекул, вызывающих макромолекулярное скопление . [9]
Функции
Комплексы белок-лиганд можно найти практически в любом клеточном процессе. Связывание лиганда вызывает изменение конформации белка, а часто и лиганда. Это изменение инициирует последовательность событий, ведущих к различным клеточным функциям. Комплексы образованы различными молекулами, такими как макромолекулы, белковые комплексы, белковая ДНК или белковая РНК- комплексы, а также белками, которые связывают более мелкие молекулы, такие как пептиды , липиды , углеводы , малые нуклеиновые кислоты . Они могут выполнять различные функции внутри клетки: катализ химических реакций ( фермент- субстрат), защита организма через иммунную систему ( комплексы антител и антиген ), передачу сигнала (комплексы рецептор-лиганд), который состоит из трансмембранного рецептора, который при связывании лиганд активирует внутриклеточный каскад. Липофильные гормональные рецепторные комплексы могут проходить через ядерную мембрану, где может регулироваться транскрипция. [8]
Пример
Комплекс белок-лиганд играет важную роль во многих клеточных процессах, происходящих внутри организмов. Одним из таких примеров является рецептор глюкагона (GCGR). Рецептор глюкагона (GCGR) - это семейство рецепторов, связанных с G-белком ( GPCR ), у людей, которые играют важную роль в поддержании концентрации глюкозы в крови в периоды низкого энергетического состояния. Связывание глюкагона с GPCR вызывает конформационные изменения во внутриклеточном домене, позволяя взаимодействовать с гетеротримерным белком Gs. Альфа-субъединица белка Gs высвобождает связанный GDP и связывает GTP . Комплекс альфа-субъединица-GTP диссоциирует от бета- и гамма-димеров и взаимодействует с аденилатциклазой . Связывание молекулы глюкагона активирует многие альфа-субъединицы, которые усиливают гормональный сигнал. Затем альфа-субъединица активирует аденилатциклазу, которая превращает АТФ в цАМФ . Альфа-субъединица дезактивируется в течение нескольких минут путем гидролиза GTP до GDP ( активность GTPase ). Альфа-субъединица повторно связывается с бета-гамма- димером с образованием неактивного комплекса. Лучшее понимание механизмов комплекса белок-лиганд может позволить нам лечить некоторые заболевания, такие как диабет 2 типа . [10] Ингибиторы рецепторов глюкагона перспективны для лечения диабета 2 типа. [11] Ингибиторы рецепторов глюкагона являются либо нейтрализаторами глюкагона, либо низкомолекулярными антагонистами, и все они основаны на концепции взаимодействия комплекса белок-лиганд. [11]
Смотрите также
- Константа диссоциации
- Лиганд (биохимия)
- Рецептор (биохимия)
Рекомендации
- ^ Bohl CE, Гао W, Миллер Д., Bell CE, Далтон JT (апрель 2005). «Структурные основы антагонизма и устойчивости бикалутамида при раке простаты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (17): 6201–6. Bibcode : 2005PNAS..102.6201B . DOI : 10.1073 / pnas.0500381102 . PMC 1087923 . PMID 15833816 .
- ^ Дизайн лекарств на основе фрагментов: инструменты, практические подходы и примеры . Академическая пресса. 28 февраля 2011. С. 265–. ISBN 978-0-12-381275-9.
- ^ а б Du X, Li Y, Xia YL, Ai SM, Liang J, Sang P, Ji XL, Liu SQ (январь 2016 г.). «Понимание взаимодействий белок-лиганд: механизмы, модели и методы» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (2): 144. DOI : 10,3390 / ijms17020144 . PMC 4783878 . PMID 26821017 .
- ^ Бонгранд П. (1999). «Лиганд-рецепторные взаимодействия». Отчеты о достижениях физики . 62 (6): 921–968. arXiv : 0809.1926 . Bibcode : 1999RPPh ... 62..921B . DOI : 10.1088 / 0034-4885 / 62/6/202 . S2CID 41417093 .
- ^ Р., Лёвенштейн, Вернер (29 января 2013 г.). Физика в уме: квантовый взгляд на мозг . Нью-Йорк. ISBN 9780465029846. OCLC 778420640 .
- ^ Монод Дж (1970). Le Hasard et la nécessité. Essai сюр ла Философии Naturelle де ла Biologie Moderne [ Случайность и необходимость Очерк естественной философии современной биологии ] (на французском языке). Le Seuil.
- ^ Eaton BE, Gold L, Zichi DA (октябрь 1995 г.). «Давайте конкретизируем: взаимосвязь между специфичностью и близостью» . Химия и биология . 2 (10): 633–8. DOI : 10.1016 / 1074-5521 (95) 90023-3 . PMID 9383468 .
- ^ а б Лодиш Х (1996). Молекулярная клеточная биология . Книги Scientific American. С. 854–918.
- ^ Чжоу Х.Х., Ривас Г., Минтон А.П. (2008). «Макромолекулярное скопление и ограничение: биохимические, биофизические и потенциальные физиологические последствия» . Ежегодный обзор биофизики . 37 : 375–97. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125817 . PMC 2826134 . PMID 18573087 .
- ^ Джана, Лина; Кьельдсен, Саша; Galsgaard, Katrine D .; Винтер-Соренсен, Мари; Стояновская, Елена; Педерсен, Йенс; Кноп, Филип К .; Holst, Jens J .; Вевер Альбрехтсен, Николай Дж. (05.07.2019). «Сигнализация рецептора глюкагона и устойчивость к глюкагону» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (13): 3314. DOI : 10,3390 / ijms20133314 . ISSN 1422-0067 . PMC 6651628 . PMID 31284506 .
- ^ а б Baig, MH; Ахмад, К .; Hasan, Q .; Хан, МКА; Рао, Н.С.; Камаль, Массачусетс; Цой, И. (2015). «Взаимодействие рецептора, связанного с G-белком глюкагона, с известными природными противодиабетическими соединениями: подход Multiscoring In Silico» . Доказательная дополнительная и альтернативная медицина . 2015 : 497253. дои : 10,1155 / 2015/497253 . ISSN 1741-427X . PMC 4508340 . PMID 26236379 .