Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Псорален
Химическая структура псоралена
Имена
Название ИЮПАК
7H- фуро [3,2-г] хромен-7-он
Другие названия
7H- фуро [3,2-g] [1] бензопиран-7-он
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
152784
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.581 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 200-639-7
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C11H6O3 / c12-11-2-1-7-5-8-3-4-13-9 (8) 6-10 (7) 14-11 / h1-6H проверятьY
    Ключ: ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  • О = С1 / С = С \ c2cc3ccoc3cc2O1
Характеристики
С 11 Н 6 О 3
Молярная масса186,16 г / моль
Температура плавления От 158 до 161 ° C (от 316 до 322 ° F, от 431 до 434 K)
Опасности
Пиктограммы GHSGHS07: Вредно
Сигнальное слово GHSПредупреждение
H302 , H315 , H319 , H335
Р261 , Р264 , Р270 , Р271 , Р280 , Р301 + 312 , P302 + 352 , Р304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P330 , P332 + 313 , P337 + 313 , P362 , P403 + 233 , P405 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверятьY проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Псорален (также называемый псораленом ) является исходным соединением в семействе природных органических соединений, известных как линейные фуранокумарины . Он структурно связан с кумарином за счет добавления конденсированного фуранового кольца и может рассматриваться как производное умбеллиферона . Псорален в природе содержится в семенах Psoralea corylifolia , а также в инжир , сельдерей , петрушка , сатиновое дерево Вест-Индии и во всех цитрусовых . Широко используется при ПУВА (псорален + УФА) лечение псориаза , экземы , витилиго и кожной Т-клеточной лимфомы ; эти приложения обычно выполняются с помощью таких лекарств, как метоксален . Многие фуранокумарины чрезвычайно токсичны для рыб, и некоторые из них попадают в ручьи в Индонезии для ловли рыбы. [ необходима цитата ]

Использует [ редактировать ]

Псорален является мутагеном и используется для этой цели в исследованиях молекулярной биологии. Псорален интеркалирует в ДНК и при воздействии ультрафиолетового (UVA) излучения может образовывать моноаддукты и ковалентные межцепочечные сшивки (ICL) с тиминами, предпочтительно в 5'-TpA сайтах в геноме, вызывая апоптоз . Псорален плюс UVA (PUVA) терапия может использоваться для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз и некоторые виды рака кожи . [1] К сожалению, лечение PUVA само по себе приводит к более высокому риску рака кожи. [2]

Псорален часто используется для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз и, в меньшей степени, экзема и витилиго . При этом используется высокая УФ- абсорбция псоралена. Сначала применяется псорален для сенсибилизации кожи, затем применяется свет УФА для устранения проблем с кожей. Псорален также рекомендован для лечения алопеции . [3] Псоралены также используются в фотоферезе , где они смешиваются с выделенными лейкоцитами перед применением УФ-излучения.

Несмотря на фотоканцерогенные свойства псоралена, [4] [5] он использовался в качестве активатора загара в солнцезащитных кремах до 1996 года. [6] Псоралены используются в ускорителях загара, потому что псорален увеличивает светочувствительность кожи. У некоторых пациентов наблюдалась серьезная потеря кожи после принятия солнечных ванн с псорален-содержащими активаторами загара. [7] Пациенты со светлой кожей страдают в четыре раза сильнее от свойств псораленов, вызывающих меланому, чем пациенты с более темной кожей. [6] Краткосрочные побочные эффекты псораленов включают тошноту, рвоту, эритрему, зуд, ксероз, кожную боль из-за фототоксического повреждения кожного нерва и могут вызывать злокачественные новообразования кожи и половых органов.[8]

Еще одно применение оптимизированных псораленов - инактивация патогенов в продуктах крови. Синтетический амино-псорален, амотосален HCl, был разработан для инактивации инфекционных патогенов (бактерий, вирусов, простейших) в компонентах крови тромбоцитов и плазмы, подготовленных для переливания крови пациентам. Перед клиническим использованием тромбоциты, обработанные амотосаленом, были протестированы и оказались неканцерогенными при использовании установленной модели мыши с нокаутом p53 . [9] В настоящее время технология широко используется в некоторых европейских центрах крови и недавно была одобрена в США. [10] [11] [12] [13]

Химия [ править ]

Псорален внедряется в двойную спираль ДНК, где он идеально расположен для образования одного или нескольких аддуктов с соседними пиримидиновыми основаниями, предпочтительно тимином, при возбуждении ультрафиолетовым фотоном.

Несколько физико-химических методов были использованы для получения констант связывания для взаимодействий псорален-ДНК. Обычно две камеры с раствором псоралена и забуференной ДНК разделены полупроницаемой мембраной ; сродство псоралена к ДНК напрямую связано с концентрацией псоралена в камере ДНК после достижения равновесия. Растворимость в воде важна по двум причинам: фармакокинетика, связанная с растворимостью лекарства в крови и необходимость использования органических растворителей (например, ДМСО ). Псоралены также можно активировать при облучении длинноволновым УФ-светом. В то время как свет диапазона UVA является клиническим стандартом, исследование того, что UVBболее эффективен при формировании фотоаддуктов, предполагает, что его использование может привести к более высокой эффективности и сокращению времени лечения. [14]

Фотохимически активные центры в псораленах представляют собой алкеноподобные углерод-углеродные двойные связи в фурановом кольце (пятичленное кольцо) и пироновое кольцо (шестичленное кольцо). При соответствующей интеркаляции рядом с пиримидиновым основанием реакция фотоциклоприсоединения с четырьмя центрами может привести к образованию любого из двух моноаддуктов циклобутильного типа. Обычно моноаддукты на стороне фурана образуются в большей пропорции. Моноаддукт фурана может поглощать второй фотон УФА, что приводит ко второму четырехцентровому фотоциклоприсоединению на пироновом конце молекулы и, следовательно, к образованию диаддукта или поперечной связи. Моноаддукты пирона не поглощают в диапазоне УФА и, следовательно, не могут образовывать поперечные связи при дальнейшем облучении УФА. [15]

Другой важной особенностью этого класса соединений является их способность генерировать синглетный кислород , хотя этот процесс находится в прямой конкуренции с образованием аддукта и может быть альтернативным путем для рассеивания энергии возбужденного состояния.

Исторически исследования псоралена были сосредоточены на взаимодействии с ДНК и РНК (в частности, на образовании ICL). Однако было показано, что псорален блокирует передачу сигналов рецептора ErbB2, который сверхэкспрессируется при некоторых агрессивных типах рака груди. [16] Синтетическое производное бергаптена , 5- (4-феноксибутокси) псорален, перспективно в качестве иммунодепрессанта, подавляя определенные калиевые каналы . Его структура предотвращает интеркаляцию в ДНК, и он очень слабо производит синглетный кислород, что значительно снижает нежелательную токсичность и мутагенность in vivo . Это имеет значение для лечения различных аутоиммунных заболеваний (например, рассеянного склероза ,диабет 1 типа и ревматоидный артрит ). [17] Хотя модификация клеточной поверхности и блокирование ионных каналов являются двумя недавно открытыми механизмами действия, предстоит еще много исследований.

Структура [ править ]

Большинство фуранокумаринов можно рассматривать как производные псоралена или ангелицина . Псорален и его производные часто называют линейными фуранокумаринами , поскольку они обладают линейной химической структурой. Важные линейные фуранокумарины включают ксантотоксин (также называемый метоксаленом ), бергаптен , императорин и нодакенетин .

Первоначально структура псоралена была определена путем идентификации продуктов его реакций разложения. Он демонстрирует нормальные реакции лактона кумарина, такие как раскрытие цикла щелочью с образованием кумариновой кислоты или производного кумариновой кислоты . Перманганат калия вызывает окисление фуранового кольца, тогда как другие методы окисления производят фуран-2,3-карбоновую кислоту.

Синтез [ править ]

Псорален сложно синтезировать, потому что умбеллиферон подвергается замене в 8-м положении, а не в желаемом 6-м положении. Бензофуран реагирует преимущественно в фурановом кольце, а не в бензольном кольце. Однако 7-гидроксипроизводное 2,3-дигидробензофурана (также называемое кумараном) действительно подвергается замещению в желаемом положении 6, что позволяет осуществить следующий синтез кумариновой системы посредством реакции Гаттермана-Коха с последующей конденсацией Перкина с использованием уксусного ангидрида . Затем синтез завершается дегидрированием пятичленного кольца с образованием фуранового кольца.

Биосинтез [ править ]

Псорален происходит из кумаринов в пути шикимата ; его биосинтез показан на рисунке ниже. Ароматическое кольцо в 6 активируется в положениях орто по отношению к гидроксильной группе и алкилируется 5, алкилирующим агентом . Диметилаллильная группа в 7 затем подвергается циклизации с фенольной группой с образованием 8. Эта трансформация катализируется цитохром Р-450-зависимой монооксигеназой 17 (псорален-5-монооксигеназа), кофакторами ( НАДФН ) и молекулярным кислородом. [18]

Биосинтетический путь, в котором образуется псорален, показан на рисунке ниже. Затем второй P-450- зависимый фермент монооксигеназа ( псораленсинтаза ) отщепляет 10 (в форме 11) из 8 с образованием 1. Этот путь не включает никаких гидроксилированных промежуточных продуктов, и предполагается, что расщепление инициируется радикальной реакцией. . [18]

Источники растений [ править ]

Ficus carica (инжир), вероятно, является наиболее распространенным источником псораленов. В небольших количествах они также содержатся в Ammi visnaga (биснага), Pastinaca sativa (пастернак), Petroselinum crispum ( петрушка ), Levisticum officinale (любисток), Foeniculum vulgare (плоды, т. Е. Семена фенхеля), Daucus carota (морковь), Psoralea. corylifolia (бабчи), Apium graveolens (сельдерей), масло бергамота ( бергаптен , бергамоттин ). [19]

Ремонт аддуктов псораленовой ДНК [ править ]

Обработка PUVA производит как межцепочечные сшивки ДНК (ICL), так и моноаддукты. ICL, введенные псораленом, обладают высокой генотоксичностью для активно реплицирующихся клеток. Ковалентная связь препятствует развитию репликационной вилки . Таким образом, перед возобновлением репликации требуется отключение ICL. Первоначальные шаги в восстановлении обычно включают разрезы в одной родительской нити по обе стороны от поперечной сшивки. [20] Впоследствии восстановление поражения может происходить как точным, так и неточным способом.

Точный процесс восстановления поперечных связей - это гомологичная рекомбинационная репарация (HRR). Это включает замену поврежденной информации на неповрежденную информацию из другой гомологичной хромосомы в той же клетке. Клетки Escherichia coli с дефицитом HRR более чувствительны к PUVA по сравнению с клетками дикого типа. [21] HRR кажется эффективным. В E. coli , даже если для инактивации клетки достаточно одной или двух нерепарированных поперечных связей, клетка дикого типа может восстанавливать и, следовательно, восстанавливать от 53 до 71 поперечных связей псоралена. [21] В дрожжах Saccharomyces cerevisiae HRR является основным путем для точного удаления поперечных сшивок псораленом. [22] В дрожжах дикого типа события рекомбинации, связанные с удалением перекрестных связей посредством HRR, являются преимущественно событиями некроссоверской конверсии гена . Сшивки псораленом в вирусной ДНК, по-видимому, также удаляются в процессе рекомбинационной репарации, как это происходит в инфицированных вирусом SV40 клетках [23] и в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса. [24]

Один неточный процесс восстановления поперечных связей псоралена, по-видимому, использует ДНК-полимеразу для заполнения промежутка, образованного в цепи с двумя надрезами. Этот процесс неточен, потому что комплементарная неразрезанная цепь все еще сохраняет часть поперечной сшивки и, таким образом, не может служить адекватной матрицей для точного репарационного синтеза. Неточный ремонтный синтез может вызвать мутацию . Моноаддукты псоралена в цепи матричной ДНК также могут вызывать неточный обход репликации ( синтез трансформации ), что может привести к мутации. В фага Т4 , было обнаружено , что увеличение мутаций наблюдается после лечения ПУВА , чтобы отразить синтез translesion с помощью ДНК - полимеразы дикого типа, вероятно , из - за несовершенной доказательства возможности чтения.

Анализ структур нуклеиновых кислот [ править ]

Псоралены могут обратимо сшивать двойные спирали нуклеиновых кислот и поэтому широко используются для анализа взаимодействий и структур как ДНК, так и РНК. [25] [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Wu Q, Christensen LA, Legerski RJ, Васкес KM (июнь 2005). «Ремонт ошибочного спаривания участвует в безошибочной обработке межцепочечных сшивок ДНК в клетках человека» . EMBO Rep . 6 (6): 551–7. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400418 . PMC  1369090 . PMID  15891767 .
  2. ^ Момтаз K, Фицпатрик TB (апрель 1998). «Преимущества и риски длительной фотохимиотерапии PUVA». Dermatol Clin . 16 (2): 227–34. DOI : 10.1016 / S0733-8635 (05) 70005-X . PMID 9589196 . 
  3. ^ "Alopecia Areata: Псорален с ультрафиолетовым светом (PUVA) - Обзор темы" . WebMD . Проверено 10 ноября 2016 .
  4. ^ MJ Эшвуд-Смит; Г. А. Поултон; М. Баркер; М. Милденбергер E (1980). «5-Метоксипсорален, входящий в состав нескольких препаратов для загара, обладает летальными, мутагенными и кластогенными свойствами». Природа . 285 (5): 407–9. DOI : 10.1038 / 285407a0 . PMID 6991953 . S2CID 4345680 .  
  5. ^ Зайдела F, Bisagni E (1981). «5-Метоксипсорален, меланогенная добавка в средствах для загара, оказывает онкогенное воздействие на мышей, подвергшихся воздействию УФ-излучения 365 нм» . Канцерогенез . 2 (2): 121–7. DOI : 10.1093 / carcin / 2.2.121 . PMID 7273295 . 
  6. ^ a b Autier P .; Dore J.-F .; Чезарини Ж.-П. (1997). «Следует ли обследовать субъектов, принимавших псораленовые активаторы загара, на наличие меланомы?» . Анналы онкологии . 8 (5): 435–7. DOI : 10,1023 / A: 1008205513771 . PMID 9233521 . 
  7. ^ Nettelblad Н, Vahlqvist С, Krysander л, Шеберг F (декабрь 1996). «Псоралены, используемые для косметического загара: необычная причина обширных ожоговых травм». Бернс . 22 (8): 633–5. DOI : 10.1016 / S0305-4179 (96) 00028-9 . PMID 8982544 . 
  8. ^ Шеной, Шрутакирти Д .; Прабху, Смитха; Индийская ассоциация дерматологов, венерологов и лепрологов (ноябрь 2014 г.). «Фотохимиотерапия (ПУВА) при псориазе и витилиго» . Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии . 80 (6): 497–504. DOI : 10.4103 / 0378-6323.144143 . ISSN 0973-3922 . PMID 25382505 .  
  9. ^ Ciaravino V, McCullough T, Dayan AD: Фармакокинетическая и токсикологическая оценка тромбоцитов INTERCEPT (обработанных S-59 и UVA). Human Exp Toxicol 2001; 20: 533–550.
  10. ^ Osselaer; и другие. (2009). «Универсальное внедрение патогенной инактивации компонентов тромбоцитов: влияние на использование компонентов тромбоцитов и эритроцитов». Переливание . 49 (7): 1412–1422. DOI : 10.1111 / j.1537-2995.2009.02151.x . PMID 19389022 . 
  11. ^ Cazenave; и другие. (2010). «Программа активного гемонадзора, характеризующая профиль безопасности 7 483 переливаний компонентов плазмы, приготовленных с применением амотосалена и фотохимической обработки УФА». Переливание . 50 (6): 1210–1219. DOI : 10.1111 / j.1537-2995.2009.02579.x . PMID 20113450 . 
  12. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427111.htm
  13. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427500.htm
  14. ^ Александру Д. Бухимски; Фрэнсис П. Гаспарро (сентябрь 2013 г.). "UVA и UVB-индуцированные фотоаддукты 8-метоксипсоралена и новый метод их обнаружения с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбционной ионизацией с улучшенной поверхностью (SELDI-TOF MS)". Журнал фотохимии и фотобиологии . 90 (1): 241–246. DOI : 10.1111 / php.12171 . PMID 24102188 . 
  15. ^ Гаспарро, редактор, Фрэнсис П. (1988). Гаспарро, Фрэнсис (ред.). Фотобиология ДНК псоралена . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8493-4379-7.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Венлэ Ся; Дэвид Гуден; Лейхуа Лю; Сумин Чжао; Эрик Дж. Содерблом; Эрик Дж. Тун; Уэйн Ф. Бейер-младший; Гарольд Уолдер; Нил Л. Спектор (14 февраля 2014 г.). Ченг, Джин (ред.). «Фотоактивированный псорален связывает домен каталитической киназы ErbB2, блокируя передачу сигналов ErbB2 и запуская апоптоз опухолевых клеток» . PLOS ONE . 9 (2): e88983. DOI : 10.1371 / journal.pone.0088983 . PMC 3925176 . PMID 24551203 .  
  17. ^ Александр Шмитц; Анантакришнан Шанкаранараянан; Филипп Азам; Кристина Шмидт-Лассен; Дэниел Хомерик; Вольфрам Гензель; Хайке Вульф (ноябрь 2005 г.). «Дизайн PAP-1, селективного низкомолекулярного блокатора Kv1.3, для подавления эффекторных Т-клеток памяти при аутоиммунных заболеваниях». Молекулярная фармакология . 68 (5): 1254–1270. DOI : 10,1124 / mol.105.015669 . PMID 16099841 . S2CID 6931552 .  
  18. ^ a b Дьюик, PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Вайли. стр.  164 -5. ISBN 978-0-471-49641-0.
  19. ^ "Фитохимические и этноботанические базы данных доктора Дьюка" . Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований . Проверено 6 октября 2018 года .
  20. Перейти ↑ Cole RS, Levitan D, Sinden RR (1976). «Удаление сшивок между нитями псоралена из ДНК Escherichia coli: механизм и генетический контроль». J. Mol. Биол . 103 (1): 39–59. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (76) 90051-6 . PMID 785009 . 
  21. ^ а б Синден Р. Р., Коул Р. С. (1978). «Ремонт сшитой ДНК и выживание Escherichia coli, обработанных псораленом и светом: эффекты мутаций, влияющих на генетическую рекомбинацию и метаболизм ДНК» . J. Bacteriol . 136 (2): 538–47. DOI : 10.1128 / JB.136.2.538-547.1978 . PMC 218577 . PMID 361714 .  
  22. ^ Саффран В.А., Ахмед А., Биньяминов О., Гонсалес С., Гупта А., Фахардо М.А., Кишун Д., Нандрам А., Рейес К., Скалерсио К., старший телеканал (2014). «Индукция прямой повторной рекомбинации аддуктами псорален-ДНК в Saccharomyces cerevisiae: дефекты репарации ДНК увеличивают вариабельность числа копий гена». Ремонт ДНК (Amst.) . 21 : 87–96. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2014.05.011 . PMID 24969513 . 
  23. ^ Холл JD (1982). «Ремонт индуцированных псораленом сшивок в клетках, многократно инфицированных SV40». Мол. Genet Genet . 188 (1): 135–8. DOI : 10.1007 / bf00333007 . PMID 6294477 . S2CID 5843939 .  
  24. Перейти ↑ Hall JD, Scherer K (1981). «Ремонт обработанной псораленом ДНК путем генетической рекомбинации в человеческих клетках, инфицированных вирусом простого герпеса». Cancer Res . 41 (12 Pt 1): 5033–8. PMID 6272987 . 
  25. Перейти ↑ Cimino GD, Gamper HB, Isaacs ST, Hearst JE (1985). «Псоралены как фотоактивные зонды структуры и функции нуклеиновых кислот: органическая химия, фотохимия и биохимия». Ежегодный обзор биохимии . 54 : 1151–1193. DOI : 10.1146 / annurev.bi.54.070185.005443 . PMID 2411210 . 
  26. ^ Лу Z, Чжан КК, Ли В, Флинн Р.А., Смит М.А., Робинсон JT, Давидович С, Гудинг А.Р., Гудрич КДж, Маттик JS, Messirov JP, Чех TR, Чан ГИ (2016). «Карта дуплекса РНК в живых клетках выявляет структуру транскриптома более высокого порядка» . Cell . 165 (5): 1267–1279. DOI : 10.1016 / j.cell.2016.04.028 . PMC 5029792 . PMID 27180905 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  1. Дин, FM (1963). Соединения с кислородным кольцом природного происхождения . Лондон: Баттервортс.
  2. Индекс Merck (7-е изд.). Рэуэй Нью-Джерси: Мерк. 1960 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация USDA ARS об использовании и растениях