Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Размер помидора - один из примеров сложной характеристики.

Сложные черты , также известные как количественные черты , - это черты, которые не подчиняются простым менделевским законам наследования . В частности, их наследование не может быть объяснено генетической сегрегацией одного гена. Такие черты демонстрируют непрерывный диапазон вариаций и находятся под влиянием как экологических, так и генетических факторов. По сравнению со строго менделевскими признаками, сложные признаки гораздо более распространены, и, поскольку они могут быть чрезвычайно полигенными , их изучают с использованием статистических методов, таких как картирование QTL, а не методов классической генетики . [1]Примеры сложных характеристик включают рост, циркадные ритмы, кинетику ферментов и многие заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона. Одна из основных целей сегодняшних генетических исследований - лучше понять молекулярные механизмы, с помощью которых генетические варианты влияют на сложные признаки.

История [ править ]

Смотрите также: История генетики

Когда в 1900 году была заново открыта работа Менделя о наследовании, ученые спорили, могут ли законы Менделя объяснить непрерывное изменение, наблюдаемое для многих черт. Одна группа, известная как биометристы, утверждала, что постоянные черты, такие как рост, в значительной степени наследуются , но не могут быть объяснены наследованием отдельных генетических факторов Менделя. Работа Рональда Фишера в 1918 году в основном разрешила споры, продемонстрировав, что вариации в непрерывных чертах можно объяснить, если несколько таких факторов аддитивно влияют на каждую черту. [2] Однако количество генов, участвующих в таких признаках, оставалось неопределенным; до недавнего времени генетические локусыожидается, что они будут иметь умеренные размеры эффекта, и каждое из них объясняет несколько процентов наследственности. [3] После завершения проекта « Геном человека» в 2001 году казалось, что секвенирование и картирование многих людей вскоре позволит полностью понять генетическую архитектуру признаков . Однако варианты, обнаруженные в ходе полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), составляли лишь небольшой процент предсказанной наследуемости; например, хотя рост оценивается на 80-90% наследуемости, ранние исследования выявили только варианты, на которые приходится 5% этой наследуемости. [4]Более поздние исследования показали, что большая часть недостающей наследуемости может быть объяснена общими вариантами, пропущенными GWAS, потому что их величина эффекта упала ниже пороговых значений; меньший процент приходится на редкие варианты с большей величиной эффекта, хотя в некоторых чертах, таких как аутизм, редкие варианты играют более доминирующую роль. [5] [6] [7] Хотя многие генетические факторы, участвующие в сложных признаках, были идентифицированы, определение их конкретного вклада в фенотипы - в частности, молекулярные механизмы, посредством которых они действуют - остается серьезной проблемой. [8]

Методы [ править ]

См. Также: Количественное исследование локуса признака и общегеномное ассоциативное исследование.
Манхэттенский график, показывающий связь генома с микроциркуляцией.

Отображение QTL [ править ]

Локус количественных признаков (QTL) представляет собой часть генома , связанный с изменением в количественном, или комплексе, признак. Чтобы идентифицировать QTL, картирование QTL выполняется на лицах с разными генотипами . Во-первых, картирование включает либо полногеномное секвенирование, либо генотипирование многих маркерных локусов по всему геному; затем измеряются интересующие фенотипы . Например, уровни экспрессии различных генов в геноме - это один обычно измеряемый фенотип (связанные локусы называются eQTL.). В каждом локусе индивидуумы группируются по их генотипу, и проводятся статистические тесты, чтобы определить, значительно ли отличаются измеренные значения признаков для одной группы от общего среднего значения для всех групп. Идентифицированные локусы могут не быть QTL сами по себе, но они, вероятно, находятся в неравновесном сцеплении - и, следовательно, сильно связаны - с локусами, фактически влияющими на признак.

GWAS [ править ]

Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) - это метод, подобный картированию QTL, используемый для идентификации вариантов, связанных со сложными признаками. Картирование ассоциаций отличается от картирования QTL прежде всего тем, что GWAS выполняются только со случайным спариванием популяций; поскольку все аллели в популяции тестируются одновременно, можно сравнивать несколько аллелей в каждом локусе. [1]

Генетическая архитектура сложных признаков [ править ]

В последнее время, с быстрым увеличением доступных генетических данных, исследователи начали лучше характеризовать генетическую архитектуру сложных признаков. Одним из сюрпризов стало наблюдение, что большинство локусов, идентифицированных в GWAS, находятся в некодирующих областях генома; следовательно, вместо прямого изменения белковых последовательностей такие варианты, вероятно, влияют на регуляцию генов . [9] Чтобы понять точные эффекты этих вариантов, QTL-картирование использовалось для изучения данных каждого шага регуляции гена; например, отображение данных секвенирования РНК может помочь определить влияние вариантов на мРНК.уровни экспрессии, которые затем предположительно влияют на количество транслируемых белков. Всесторонний анализ QTL, участвующих в различных этапах регуляции - промоторной активности, скорости транскрипции , уровней экспрессии мРНК, уровней трансляции и уровней экспрессии белков - показал, что высокие доли QTL являются общими, что указывает на то, что регуляция ведет себя как «последовательный упорядоченный каскад» с варианты, влияющие на все уровни регулирования. [10] Многие из этих вариантов действуют, влияя на связывание факторов транскрипции и другие процессы, которые изменяют функцию хроматина - этапы, которые происходят до и во время транскрипции РНК. [10]

Чтобы определить функциональные последствия этих вариантов, исследователи в основном сосредоточились на выявлении ключевых генов, путей и процессов, которые определяют поведение сложных черт; При этом изначально предполагалось, что наиболее статистически значимые варианты оказывают наибольшее влияние на характеристики, поскольку действуют, воздействуя на эти ключевые факторы. [8] [11] Например, одно исследование выдвигает гипотезу о существовании ограничивающих скорость генов, имеющих решающее значение для функции регуляторных сетей генов . [12] Другие исследования выявили функциональное влияние ключевых генов и мутаций на расстройства, включая аутизм и шизофрению. [7] [13] Однако анализ 2017 г., проведенный Boyle et al. утверждает, что хотя гены, которые непосредственно влияют на сложные черты, действительно существуют, регуляторные сети настолько взаимосвязаны, что любой экспрессируемый ген влияет на функции этих «основных» генов; эта идея была выдумана « вселенской » гипотезой. [8]Хотя каждый из этих «периферических» генов имеет небольшие эффекты, их совокупное влияние намного превышает вклад самих основных генов. Чтобы поддержать гипотезу о том, что основные гены играют меньшую, чем ожидалось, роль, авторы описывают три основных наблюдения: наследуемость сложных признаков широко, часто равномерно, распространяется по геному; генетические эффекты, по-видимому, не опосредуются специфической функцией клеточного типа; а гены соответствующих функциональных категорий лишь незначительно способствуют наследуемости, чем другие гены. [8] Одной из альтернатив омнигенной гипотезе является идея о том, что периферические гены действуют не путем изменения основных генов, а путем изменения клеточных состояний, таких как скорость деления клеток или гормональный ответ. [14] [15]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Гриффитс AJ, Wessler SR, Carroll SB, Doebley JF (2015-01-12). Введение в генетический анализ (Одиннадцатое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN 978-1-4641-0948-5. OCLC  900650999 .
  2. ^ Фишер Р. А. (1919). «XV. - Корреляция между родственниками на основе предположения о менделевской наследственности» . Труды по науке о Земле и окружающей среде Королевского общества Эдинбурга . 52 (2): 399–433. DOI : 10.1017 / S0080456800012163 .
  3. ^ Гибсон G (январь 2012 г.). «Редкие и распространенные варианты: двадцать аргументов» . Обзоры природы. Генетика . 13 (2): 135–45. DOI : 10.1038 / nrg3118 . PMC 4408201 . PMID 22251874 .  
  4. ^ Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ и др. (Октябрь 2009 г.). «Обнаружение недостающей наследственности сложных болезней» . Природа . 461 (7265): 747–53. Bibcode : 2009Natur.461..747M . DOI : 10,1038 / природа08494 . PMC 2831613 . PMID 19812666 .  
  5. ^ Ши Н, Кичаев G, B Pasaniuc (июль 2016). «Противопоставление генетической архитектуры 30 сложных черт по сводным ассоциативным данным» . Американский журнал генетики человека . 99 (1): 139–53. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2016.05.013 . PMC 5005444 . PMID 27346688 .  
  6. ^ Марули Э, Графф М, Медина-Гомес С, Ло К.С., Вуд А.Р., Кьяер Т.Р. и др. (Февраль 2017 г.). «Редкие и низкочастотные варианты кодирования изменяют рост взрослого человека» . Природа . 542 (7640): 186–190. Bibcode : 2017Natur.542..186M . DOI : 10,1038 / природа21039 . PMC 5302847 . PMID 28146470 .  
  7. ^ а б Крумм Н., Тернер Т. Н., Бейкер К., Вивес Л., Мохаджери К., Уизерспун К., Раджа А., Коу Б. П., Стессман Н. А., Хе ZX, Лил С. М., Бернье Р., Эйхлер Е. Э. (июнь 2015 г.). «Избыток редких наследственных усекающих мутаций при аутизме» . Генетика природы . 47 (6): 582–8. DOI : 10.1038 / ng.3303 . PMC 4449286 . PMID 25961944 .  
  8. ^ a b c d Бойл Э.А., Ли Ю.И., Причард Дж. К. (июнь 2017 г.). «Расширенный взгляд на комплексные черты: от полигенных до омнигенных» . Cell . 169 (7): 1177–1186. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.05.038 . PMC 5536862 . PMID 28622505 .  
  9. ↑ Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ (апрель 2009 г.). «Генетическая изменчивость человека и ее вклад в сложные черты». Обзоры природы. Генетика . 10 (4): 241–51. DOI : 10.1038 / nrg2554 . PMID 19293820 . S2CID 19987352 .  
  10. ^ Б Li YI, ван де Geijn B, Радж A, Knowles Д.А., Петти А.А., Голанских D Гилада Y, Притчард JK (апрель 2016 года). «Сплайсинг РНК - это первичное звено между генетической изменчивостью и болезнью» . Наука . 352 (6285): 600–4. Bibcode : 2016Sci ... 352..600L . DOI : 10.1126 / science.aad9417 . PMC 5182069 . PMID 27126046 .  
  11. ^ Callaway E (2017-06-15). «Возникли новые опасения по поводу ценности полногеномных исследований болезней» . Природа . 546 (7659): 463. DOI : 10.1038 / nature.2017.22152 .
  12. Перейти ↑ Chakravarti A, Turner TN (июнь 2016). «Выявление ограничивающих скорость шагов в сложной биологии болезней: решающая важность изучения редких семей с экстремальным фенотипом». BioEssays . 38 (6): 578–86. DOI : 10.1002 / bies.201500203 . PMID 27062178 . S2CID 3813041 .  
  13. ^ Sekar А, Bialas АР, де Ривера H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Тули K, Presumey J, Baum М, Ван Дорен V, Дженовезе G, Rose SA, Handsaker RE, Daly МДж, Carroll MC, Stevens B , McCarroll SA (февраль 2016 г.). «Риск шизофрении из-за сложного изменения компонента 4 комплемента» (PDF) . Природа . 530 (7589): 177–83. Bibcode : 2016Natur.530..177. . DOI : 10,1038 / природа16549 . PMC 4752392 . PMID 26814963 .   
  14. ^ Preininger МЫ, Арафат Д, Ким Дж, Нат А.П., Idaghdour Y, Бриэй KL, Gibson G (2013-03-14). «Информативные транскрипты крови определяют девять общих осей экспрессии генов периферической крови» . PLOS Genetics . 9 (3): e1003362. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003362 . PMC 3597511 . PMID 23516379 .  
  15. ↑ He X (октябрь 2017 г.). "Комментарий к: Расширенный взгляд на комплексные черты: от полигенных до омнигенных" . Журнал психиатрии и науки о мозге . 2 (5). DOI : 10.20900 / jpbs.20170014s2 .