Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Цикл Рэндла , также известный как цикл глюкозы и жирных кислот , представляет собой метаболический процесс, включающий конкуренцию глюкозы и жирных кислот за субстраты. [1] Теоретически он играет роль в объяснении диабета 2 типа и инсулинорезистентности . [2] [3]

Он был назван в честь Филипа Рэндла , который описал его в 1963 году. [4]

Цикл [ править ]

Цикл Рэндла - это биохимический механизм, включающий конкуренцию между глюкозой и жирными кислотами за их окисление и захват мышечной и жировой тканью . Цикл контролирует выбор топлива и адаптирует предложение и спрос на субстрат в нормальных тканях. Этот цикл добавляет опосредованную питательными веществами тонкую настройку в дополнение к более грубому гормональному контролю за метаболизмом топлива. Эта адаптация к доступности питательных веществ относится к взаимодействию между жировой тканью и мышцами. Гормоны, контролирующие липолиз жировой ткани, влияют на концентрацию циркулирующих жирных кислот, которые, в свою очередь, контролируют выделение топлива в мышцах. Механизмы, вовлеченные в цикл Рэндла, включают аллостерический контроль, обратимое фосфорилирование и экспрессию ключевых ферментов. [5]Энергетический баланс при приеме пищи, состоящей из разного состава макроэлементов, идентичен, но баланс глюкозы и жира, которые вносят вклад в общий энергетический баланс, изменяются обратно пропорционально составу пищи. [6]

А.
Обзор цикла Рэндла.

Глюкоза сохраняется и перенаправляется [ править ]

Государство голодания [ править ]

При голодании активация липолиза обеспечивает жирные кислоты в качестве предпочтительного источника энергии для дыхания. В печени β-окисление жирных кислот удовлетворяет местные потребности в энергии и может привести к кетогенезу (созданию кетоновых тел из жирных кислот). Затем кетоновые тела используются для удовлетворения потребностей других тканей, кроме печени. Подавление окисления глюкозы заставляет жирные кислоты и кетоновые тела вносить вклад в сберегающий глюкозу эффект , который является важным механизмом выживания мозга во время голодания. Это ингибирование окисления глюкозы на уровне пируватдегидрогеназы сохраняет пируват и лактат., оба из которых являются глюконеогенными предшественниками. [5]

Федеральный штат [ править ]

Цикл глюкозы и жирных кислот также наблюдается в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жиров или во время физических упражнений. Это когда концентрация жирных кислот или кетоновых тел в плазме увеличивается. Неокисленная глюкоза затем перенаправляется в гликоген . Этот переход на гликоген объясняет быстрый ресинтез мышечного гликогена после тренировки, а также повышенное содержание гликогена в мышцах, обнаруживаемое при голодании или диабете. Этот механизм пополняет промежуточные звенья цикла лимонной кислоты . [5]

Ингибирование гликолитического пути [ править ]

Нарушение метаболизма глюкозы за счет окисления жирных кислот опосредуется кратковременным ингибированием нескольких гликолитических процессов. Степень ингибирования увеличивается по пути гликолиза, наиболее выраженная на уровне пируватдегидрогеназы и менее выраженная на уровне захвата глюкозы и 6-фосфофрукто-1-киназы ( PFK-1 ). [5] Эта последовательность возникает из-за начального события, вызванного окислением жирных кислот, - увеличения митохондриального соотношения [ацетил-КоА] / [КоА] и [НАДН] / [НАД +]. Оба они служат для подавления активности пируватдегидрогеназы. [7]Было высказано предположение, что эти изменения приводят к накоплению цитозольного цитрата, который, в свою очередь, ингибирует PFK-1, с последующим увеличением глюкозо-6-фосфата, который в конечном итоге ингибирует гексокиназу. [5]

Гемодинамический стресс [ править ]

Гемодинамический стресс перевешивает ингибирование жирными кислотами метаболизма глюкозы. В это время наблюдается уменьшение подачи субстрата и увеличение потребности в субстрате. Это приводит к активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), когда концентрация AMP повышается во внутриклеточных жидкостях, а концентрация ATP снижается. Стресс-индуцированная активация AMPK обеспечивает немедленную метаболическую адаптацию и защищает сердце от ишемического стресса. [5] [8] [9]

Ингибирование окисления жирных кислот малонил-КоА [ править ]

Малонил-КоА сигнализирует об использовании глюкозы и контролирует проникновение и окисление длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) в митохондриях . Циркуляция глюкозы в печени стимулирует ее усвоение. Окисление глюкозы дает цитрат, который может быть преобразован в малонил-КоА с помощью ацетил-КоА- карбоксилазы. Малонил-КоА ингибирует карнитин-пальмитоилтрансферазу (CPT), которая контролирует проникновение и окисление LCFA. Малонил-КоА, полученный из глюкозы, предотвращает окисление жирных кислот и способствует этерификации жирных кислот. [4] [5]

Цитозольные события, контролирующие окисление жирных кислот [ править ]

Концентрация малонил-КоА [ править ]

Концентрация малонил-КоА зависит от баланса между ацетил-КоА-карбоксилазой (АСС) и малонил-КоА-декарбоксилазой (MCD). Сообщается, что AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) фосфорилирует и инактивирует ACC печени. Это, в свою очередь, снижает концентрацию малонил-КоА, который стимулирует окисление жирных кислот и кетогенез под действием глюкагона в печени. AMPK фосфорилирует и инактивирует ACC в печени и других тканях. [4] [5]

Интеграция AMPK и ACC в цикл глюкоза-жирные кислоты [ править ]

Для подавления окисления жирных кислот необходимо, чтобы АСС был активен. И AMPK, и MCD неактивны, и захват глюкозы стимулируется. Затем LCFA направляют на этерификацию. [10] Эти условия существуют в тканях, богатых кислородом, в которых AMPK неактивен, а глюкоза инактивирует AMPK (исследовано в скелетных мышцах). [11]

Ингибирование MCD подавляет окисление жирных кислот и стимулирует окисление глюкозы. В исследовании на мышах с дефицитом MCD не было обнаружено различий в окислении жирных кислот и глюкозы в сердце в аэробных условиях. Предполагается, что избыточная экспрессия используемых жирных кислот компенсирует недостаток MCD. [12]

Поглощение жирных кислот [ править ]

Поглощение длинноцепочечных жирных кислот опосредуется несколькими переносчиками, включая FAT (транслоказа жирных кислот) / CD36. Делеция CD36 устраняет липотоксическую кардиомиопатию. FAT / CD36 можно контролировать с помощью инсулина и AMPK. Повышенный транспорт, связанный с образованием производных КоА, и результирующая активация AMPK должны обеспечивать эффективное поглощение и метаболизм жирных кислот. [5]

Митохондриальные события, контролирующие выбор топлива [ править ]

Жирные кислоты окисляются преимущественно из-за инактивации PDH окислением жирных кислот, ингибируя окисление глюкозы. Это говорит о том, что митохондриальный метаболизм может контролировать выбор топлива. Клеточное дыхание стимулируется жирными кислотами, и это связано с увеличением отношения НАДН к НАД + в митохондриях, предполагая, что обеспечение энергией превышает потребление энергии. Переход от глюкозы к окислению жирных кислот приводит к тому, что большая часть электронов транспортируется в комплекс 2, а не в комплекс 1 дыхательной цепи. Это различие приводит к менее эффективному окислительному фосфорилированию. Окисляя жирные кислоты, митохондрии усиливают дыхание, увеличивая при этом производство АФК. [5]

Жирные кислоты и инсулин [ править ]

Жирные кислоты могут действовать непосредственно на β-клетки поджелудочной железы, регулируя секрецию инсулина, стимулированную глюкозой. Этот эффект двухфазный. Первоначально жирные кислоты усиливают действие глюкозы. После длительного воздействия высоких концентраций жирных кислот это меняется на ингибирование. [13] Рэндл предположил, что термин « синдром жирных кислот» будет подходящим для применения к биохимическому синдрому, возникающему в результате высокой концентрации жирных кислот и связи с аномалиями углеводного обмена, включая голодание, диабет и синдром Кушинга . [4]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Bevilacqua S, Buzzigoli G, Bonadonna R и др. (1990). «Операция цикла Рэндла у пациентов с NIDDM». Диабет . 39 (3): 383–9. DOI : 10.2337 / diabetes.39.3.383 . PMID  2307295 .
  2. ^ Shuldiner AR, McLenithan JC (2004). «Гены и патофизиология диабета 2 типа: больше, чем просто цикл Рэндла снова и снова» . J. Clin. Инвестируйте . 114 (10): 1414–7. DOI : 10.1172 / JCI23586 . PMC 525752 . PMID 15545992 .  
  3. ^ Delarue Дж, Маньян С (2007). «Свободные жирные кислоты и инсулинорезистентность». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении . 10 (2): 142–8. DOI : 10.1097 / MCO.0b013e328042ba90 . PMID 17285001 . S2CID 9620797 .  
  4. ^ a b c d Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA (1963). «Жирно-кислотный цикл глюкозы. Его роль в чувствительности к инсулину и метаболических нарушениях при сахарном диабете». Ланцет . 1 (7285): 785–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (63) 91500-9 . PMID 13990765 . 
  5. ^ a b c d e f g h i j Hue L, Taegtmeyer H (2009). «Повторение цикла Рэндла: новая голова для старой шляпы» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 297 (3): E578 – E591. DOI : 10,1152 / ajpendo.00093.2009 . PMC 2739696 . PMID 19531645 .  
  6. ^ Frayn KN (2003). «Цикл глюкоза-жирные кислоты: физиологическая перспектива». Biochem Soc Trans . 31 (Pt 6): 1115–9. DOI : 10,1042 / bst0311115 . PMID 14641007 . 
  7. ^ Bowker-Кинли MM, Davis WI, Wu P, Харрис Р. А., Попов К. (1998). «Доказательства существования тканеспецифической регуляции комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих» . Биохим. Дж . 329 : 191–6. DOI : 10.1042 / bj3290191 . PMC 1219031 . PMID 9405293 .  
  8. ^ Кудо N, Гиллеспи Ю.Г., кунг л, Witters Л.А., Шульц R, Clanachan А.С., Lopaschuk GD (1996). «Характеристика активности 5'АМР-активированной протеинкиназы в сердце и ее роли в ингибировании ацетил-КоА-карбоксилазы во время реперфузии после ишемии». Biochim Biophys Acta . 1301 (1–2): 67–75. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (96) 00013-6 . PMID 8652652 . 
  9. ^ Гудвин GW, Taegtmeyer H (2000). «Улучшение энергетического гомеостаза сердца в метаболическом состоянии упражнений». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 279 (4): H1490 – H1501. DOI : 10.1152 / ajpheart.2000.279.4.H1490 . PMID 11009433 . 
  10. ^ Clark H, D Carling, Saggerson D (2004). «Ковалентная активация сердечной AMP-активированной протеинкиназы в ответ на физиологические концентрации длинноцепочечных жирных кислот». Eur J Biochem . 271 (11): 2215–24. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.2004.04151.x . PMID 15153111 . 
  11. ^ Itani SI; Saha AK; Куровски Т.Г.; Гроб HR; Торнхейм К; Рудерман Н.Б. (2003). «Глюкоза саморегулирует свое поглощение в скелетных мышцах с участием АМФ-активированной протеинкиназы» . Диабет . 52 (7): 1635–1640. DOI : 10.2337 / diabetes.52.7.1635 . PMID 12829626 . 
  12. ^ Дейк JRB, Хопкинс Т., Bonnet S, Michelakis ED, Young ME, Watanabe M, Кавасэ Y, Jishage K, Lopaschuk GD (2006). «Отсутствие декарбоксилазы малонил-коэнзима А у мышей увеличивает окисление сердечной глюкозы и защищает сердце от ишемического повреждения» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 114 (16): 1721–1728. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.642009 . PMID 17030679 . 
  13. ^ Гриль В, Qvigstad Е (2000). «Жирные кислоты и секреция инсулина» . Британский журнал питания . 83 : S79 – S84. DOI : 10.1017 / S0007114500000994 . PMID 10889796 .