В биохимии и обмена веществ , бета-окисления является катаболический процесс , с помощью которого жирных кислот молекулы разрушаются [1] в цитозоле в прокариот и в митохондриях эукариот , чтобы генерировать ацетил-КоА , который поступает в кислотный цикл лимонной и NADH и FADH 2 , коферменты, используемые в цепи переноса электронов . Он назван так потому, что бета-углерод жирной кислоты окисляется до карбонила.группа. Бета-окислению в первую очередь способствует трифункциональный белок митохондрий , ферментный комплекс, связанный с внутренней митохондриальной мембраной , хотя жирные кислоты с очень длинной цепью окисляются в пероксисомах .
Общая реакция для одного цикла бета-окисления:
- C n -ацил-CoA + FAD + NAD+
+ H
2O + CoA → C n -2 -ацил-CoA + FADH
2+ НАДН + Н+
+ ацетил-КоА
Активация и мембранный транспорт
Свободные жирные кислоты не могут проникнуть через какие-либо биологические мембраны из-за своего отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны проходить через клеточную мембрану через определенные транспортные белки , такие как транспортный белок жирных кислот семейства SLC27 . [2] [3] [ неудавшаяся проверка ] Попав в цитозоль , следующие процессы переносят жирные кислоты в матрикс митохондрий, так что может происходить бета-окисление.
- Длинноцепочечная жирная кислота - КоА-лигаза катализирует реакцию жирной кислоты с АТФ с образованием жирного ациладенилата плюс неорганический пирофосфат, который затем реагирует со свободным коферментом А, давая жирный ацил-КоА сложный эфир и АМФ .
- Если жирный ацил-КоА имеет длинную цепь, то необходимо использовать карнитиновый челнок :
- Ацил-КоА передается в гидроксильную группу карнитина с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы I , расположенной на цитозольных поверхностях внешней и внутренней мембран митохондрий .
- Ацил-карнитин перемещается внутрь карнитин-ацилкарнитин-транслоказой , а карнитин перемещается наружу.
- Ацил-карнитин превращается обратно в ацил-КоА с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы II , расположенной на внутренней стороне внутренней митохондриальной мембраны . Освободившийся карнитин перемещается обратно в цитозоль, а ацилкарнитин перемещается в матрицу.
- Если жирный ацил-КоА содержит короткую цепь, эти жирные кислоты с короткой цепью могут просто диффундировать через внутреннюю мембрану митохондрий. [4]
шаг 1 | шаг 2 | шаг 3 | шаг-4 |
Общий механизм
Как только жирная кислота оказывается внутри митохондриального матрикса , происходит бета-окисление путем расщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 шагов.
- Длинноцепочечная жирная кислота дегидрируется с образованием двойной транс- связи между C2 и C3. Это катализируется ацил-КоА-дегидрогеназой с образованием транс-дельта-2-еноил-КоА. Он использует FAD в качестве акцептора электронов и восстанавливается до FADH 2 .
- Транс-дельта2-еноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА с помощью еноил-КоА-гидратазы .
- L-3-гидроксиацил-КоА снова дегидрируется с образованием 3-кетоацил-КоА с помощью 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Этот фермент использует НАД в качестве акцептора электронов.
- Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа- и бета-атомы углерода) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, когда новая молекула кофермента A разрывает связь путем нуклеофильной атаки на C3. Это высвобождает первые две углеродные единицы, такие как ацетил-КоА и жирный ацил-КоА за вычетом двух атомов углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода в жирной кислоте не превратятся в ацетил-КоА.
Жирные кислоты окисляются в большинстве тканей тела. Однако некоторые ткани, такие как красные кровяные тельца млекопитающих (которые не содержат митохондрий) [5] и клетки центральной нервной системы , не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей [6], а вместо этого используют углеводы (красная кровь клетки и нейроны) или кетоновые тела (только нейроны). [7] [6]
Поскольку многие жирные кислоты не полностью насыщены или не имеют четного числа атомов углерода, возникло несколько различных механизмов, описанных ниже.
Четные насыщенные жирные кислоты
Попав внутрь митохондрий, каждый цикл β-окисления с высвобождением двухуглеродной единицы ( ацетил-КоА ) происходит в последовательности четырех реакций:
Описание | Диаграмма | Фермент | Конечный продукт |
Дегидрирование с помощью FAD : первый шаг - это окисление жирной кислоты ацил-КоА-дегидрогеназой. Фермент катализирует образование двойной связи между C-2 и C-3. | ацил-КоА-дегидрогеназа | транс-Δ 2- еноил-КоА | |
Гидратация: следующий шаг - гидратация связи между C-2 и C-3. Реакция является стереоспецифической , образуя только L- изомер . | еноил-КоА гидратаза | L-β-гидроксиацил-КоА | |
Окисление с помощью NAD + : Третий шаг является окисление из L-β-КоА hydroxyacyl НАД + . Это превращает гидроксильную группу в кетогруппу . | 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназа | β-кетоацил-КоА | |
Тиолиз : Заключительный шаг расщепление β-кетоацилСоА в тиольной группой другой молекулы коэнзима А . Тиол вставлен между С-2 и С-3. | β-кетотиолаза | Ацетил-СоА - молекулу, и ацил-СоА - молекула , которая является два атома углерода меньше , |
Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не будет расщеплена на единицы ацетил-КоА. Последний цикл производит два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. Для каждого цикла Ацил-КоА укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуется одна молекула FADH 2 , NADH и ацетил-КоА.
Нечетные насыщенные жирные кислоты
Как правило, жирные кислоты с нечетным количеством атомов углерода содержатся в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. [8] Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся, в частности, в жире и молоке жвачных животных. [9]
Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и цепи с четным номером, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА.
Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием бикарбонат- иона в D-стереоизомер метилмалонил-КоА в реакции, в которой участвует биотиновый кофактор , АТФ и фермент пропионил-КоА-карбоксилаза . Углерод бикарбонатного иона добавляется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако конформация D ферментативно преобразуется в конформацию L под действием метилмалонил-КоА-эпимеразы , затем она подвергается внутримолекулярной перегруппировке, которая катализируется мутазой метилмалонил-КоА (требующей B 12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образовавшийся сукцинил-КоА может затем войти в цикл лимонной кислоты .
Однако, в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата, сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный основной компонент. Таким образом, сукцинат просто добавляет к популяции циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистому метаболизму, пока находится в нем. Когда это вливание промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть извлечены в путь глюконеогенеза в печени и почках через фосфоенолпируваткарбоксикиназу и преобразованы в свободную глюкозу. [10]
Ненасыщенные жирные кислоты
β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ 2 связи. Эти ситуации обрабатываются двумя дополнительными ферментами, эноил-КоА-изомеразой или 2,4-диеноил-КоА-редуктазой .
Какой бы ни была конформация углеводородной цепи, β-окисление происходит нормально до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не станет подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратазы :
- Если ацил - СоА содержит цис-Δ 3 связи , то цис-Δ 3 - еноил - СоА - изомераза преобразует связь с транс-Δ 2 связи, который является постоянным субстратом.
- Если ацил-КоА содержит двойную связь цис-Δ 4 , то его дегидрирование дает промежуточный 2,4-диеноил, который не является субстратом для еноил-КоА-гидратазы. Однако фермент 2,4-диеноил-КоА-редуктаза восстанавливает промежуточное соединение с помощью НАДФН до транс-Δ 3- еноил-КоА. Как и в приведенном выше случае, это соединение превращается в подходящее промежуточное соединение с помощью 3,2-еноил-КоА-изомеразы.
Обобщить:
- Двойные связи с нечетными номерами обрабатываются изомеразой.
- Двойные связи с четными номерами за счет редуктазы (которая создает двойную связь с нечетными номерами)
Пероксисомальное бета-окисление
Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах, когда цепи жирных кислот слишком длинные, чтобы их могли обрабатывать митохондрии. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Считается, что жирные кислоты с очень длинной цепью (больше, чем C-22), разветвленные жирные кислоты [11], некоторые простагландины и лейкотриены [12] подвергаются начальному окислению в пероксисомах до тех пор, пока не образуется октаноил-КоА , после чего он подвергается митохондриальному окислению. . [13]
Одно существенное отличие состоит в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ . Вместо этого электроны с высоким потенциалом переходят в O 2 , в результате чего образуется H 2 O 2 . Однако он выделяет тепло. Фермент каталаза , в основном в пероксисе и цитозоль из эритроцитов (а иногда и в митохондриях [14] ), преобразует перекись водорода в воду и кислород .
Для пероксисомального β-окисления также требуются ферменты, специфичные для пероксисомы и очень длинных жирных кислот. Есть четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:
- НАДН, образующийся на третьей стадии окисления, не может быть повторно окислен в пероксисоме, поэтому восстанавливающие эквиваленты экспортируются в цитозоль.
- β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитинацилтрансферазы (вместо карнитинацилтрансферазы I и II, используемых митохондриями) для транспорта активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего распада.
- Первая стадия окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой .
- Β-ketothiolase используется в пероксисомальных бета-окислении имеет измененную специфичность субстрата, отличную от митохондриальной беты-ketothiolase .
Пероксисомальное окисление вызывается диетой с высоким содержанием жиров и приемом гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат .
Выход энергии
Выход АТФ для каждого цикла окисления теоретически является максимальным выходом 17, поскольку НАДН производит 3 АТФ, ФАДН 2 производит 2 АТФ, а полный оборот ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты дает 12 АТФ. [ необходима цитата ] На практике это ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, поскольку теоретический выход не достигается - обычно он ближе к 2,5 АТФ на произведенную молекулу НАДН, 1,5 АТФ на каждую произведенную молекулу ФАДН 2 , и это равно 10 АТФ за цикл TCA [ необходима ссылка ] [15] [16] (в соответствии с соотношением P / O ), в разбивке следующим образом:
Источник | АТФ | Общее |
1 FADH 2 | х 1,5 АТФ | = 1,5 АТФ (теоретически 2 АТФ) [ необходима ссылка ] [15] |
1 НАДН | х 2,5 АТФ | = 2,5 АТФ (Теоретически 3 АТФ) [ ссылка ] [15] |
1 ацетил-КоА | х 10 АТФ | = 10 АТФ (теоретически 12 АТФ) [ необходима ссылка ] [16] |
ОБЩЕЕ | = 14 АТФ |
Для насыщенного жира с четным номером (C 2n ) необходимо n - 1 окислений, и в конечном процессе образуется дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Следовательно, общий выход АТФ можно определить как:
- (n - 1) * 14 + 10 - 2 = общий АТФ [17]
или же
- 7н-6 (альтернативно)
Например, выход пальмитата (C 16 , n = 16 ) по АТФ составляет:
- 7 * 16-6 = 106 АТФ
Представлено в виде таблицы:
Источник | АТФ | Общее |
7 FADH 2 | х 1,5 АТФ | = 10,5 АТФ |
7 НАДН | х 2,5 АТФ | = 17,5 АТФ |
8 ацетил-КоА | х 10 АТФ | = 80 АТФ |
Активация | = -2 АТФ | |
СЕТЬ | = 106 АТФ |
[ необходима цитата ]
Для насыщенного жира с нечетным номером (C 2n ) необходимо 0,5 * n - 1,5 окисления, и в конечном процессе образуется дополнительный пальмитоил-КоА, который затем превращается в сукцинил-КоА посредством реакции карбоксилирования и, таким образом, генерирует дополнительные 5 АТФ (1 Однако АТФ расходуется в процессе карбоксилирования, таким образом, генерируя чистые 4 АТФ). Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Следовательно, общий выход АТФ можно определить как:
- (0,5 n - 1,5) * 14 - 2 = общий АТФ
или же
- 7н-19 (альтернативно)
Например, выход маргариновой кислоты (C 17 , n = 17 ) АТФ составляет:
- 7 * 17 - 19 = 100
Для источников, которые используют большие количества продукции АТФ, описанные выше, общая сумма будет 129 АТФ = {(8-1) * 17 + 12-2} эквивалентов на пальмитат.
Бета-окисление ненасыщенных жирных кислот изменяет выход АТФ из-за потребности в двух возможных дополнительных ферментах.
Сходства между бета-окислением и циклом лимонной кислоты
Реакции бета-окисления и часть цикла лимонной кислоты имеют структурное сходство в трех из четырех реакций бета-окисления: окислении FAD, гидратации и окислении NAD + . Каждый фермент этих метаболических путей имеет структурное сходство. [ необходима цитата ]
Клиническое значение
В пути β-окисления участвует не менее 25 ферментов и специфических транспортных белков. [18] Из них 18 были связаны с заболеваниями человека как врожденные нарушения метаболизма .
Смотрите также
- Метаболизм жирных кислот
- Нарушение жирнокислотного обмена
- Липолиз
- Цикл Кребса
- Омега-окисление
- Альфа-окисление
Рекомендации
- ↑ Houten SM, Wanders RJ (октябрь 2010 г.). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–77. DOI : 10.1007 / s10545-010-9061-2 . PMC 2950079 . PMID 20195903 .
- ^ Шталь А (февраль 2004 г.). «Текущий обзор белков транспорта жирных кислот (SLC27)». Pflügers Archiv . 447 (5): 722–7. DOI : 10.1007 / s00424-003-1106-Z . PMID 12856180 . S2CID 2769738 .
- ^ Андерсон К.М., Шталь А (апрель 2013 г.). «Белки транспорта жирных кислот SLC27» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 516–28. DOI : 10.1016 / j.mam.2012.07.010 . PMC 3602789 . PMID 23506886 .
- ^ Чарни А. Н., Мичич Л., Эгнор Р. В. (март 1998 г.). «Неионная диффузия короткоцепочечных жирных кислот через толстую кишку крысы». Американский журнал физиологии . 274 (3, часть 1): G518–24. DOI : 10.1152 / ajpgi.1998.274.3.G518 . PMID 9530153 .
- ^ Stier A, Bize P, Schull Q, Zoll J, Singh F, Geny B, Gros F, Royer C, Massemin S, Criscuolo F (июнь 2013 г.). «Эритроциты птиц имеют функциональные митохондрии, открывая новые перспективы для птиц в качестве животных моделей в изучении старения» . Границы зоологии . 10 (1): 33. DOI : 10,1186 / 1742-9994-10-33 . PMC 3686644 . PMID 23758841 .
- ^ а б Шенфельд П., Райзер Г. (октябрь 2013 г.). «Почему метаболизм мозга не способствует сжиганию жирных кислот для получения энергии? Размышления о недостатках использования свободных жирных кислот в качестве топлива для мозга» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 33 (10): 1493–9. DOI : 10.1038 / jcbfm.2013.128 . PMC 3790936 . PMID 23921897 .
- ^ Йошида Т., Шевкопляс С.С. (октябрь 2010 г.). «Анаэробное хранение красных кровяных телец» . Переливание крови = Trasfusione del Sangue . 8 (4): 220–36. DOI : 10.2450 / 2010.0022-10 . PMC 2957487 . PMID 20967163 .
- ^ Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 648–649 . ISBN 978-0-7167-4339-2.
- ^ Rodwell VW. Иллюстрированная биохимия Харпера (31-е изд.). Издательство McGraw-Hill.
- ^ Кинг М. "Глюконеогенез: синтез новой глюкозы" . Подраздел: «Пропионат» . themedicalbiochemistrypage.org, LLC . Проверено 20 марта 2013 года .
- ^ Сингх I (февраль 1997 г.). «Биохимия пероксисом в здоровье и болезни». Молекулярная и клеточная биохимия . 167 (1-2): 1-29. DOI : 10,1023 / A: 1006883229684 . PMID 9059978 . S2CID 22864478 .
- ^ Гибсон Г.Г., Озеро Б.Г. (2013-04-08). Пероксисомы: биология и важность в токсикологии и медицине . CRC Press. С. 69–. ISBN 978-0-203-48151-6.
- ^ Лазаров ПБ (март 1978 г.). «Пероксисомы печени крысы катализируют бета-окисление жирных кислот» . Журнал биологической химии . 253 (5): 1522–8. PMID 627552 .
- ^ Бай Дж, Седербаум AI (2001). «Митохондриальная каталаза и окислительное повреждение». Биологические сигналы и рецепторы . 10 (3–4): 3189–199. DOI : 10.1159 / 000046887 . PMID 11351128 . S2CID 33795198 .
- ^ а б в Родуэлл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: McGraw Hill Education. п. 164. ISBN 978-0-07-182537-5.
- ^ а б Родуэлл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: Макгроу Хилл. п. 225. ISBN 978-0-07-182537-5.
- ^ Джайн П., Сингх С., Арья А. (январь 2021 г.). «Студенческий метод расчета энергии жирных кислот: интегрированная формула и веб-инструмент». Биохимия и молекулярная биология образования . 1 (1): 1–8. DOI : 10.1002 / bmb.21486 . PMID 33427394 .
- ^ Tein I (2013). «Нарушения окисления жирных кислот». Детская неврология Часть III . Справочник по клинической неврологии . 113 . С. 1675–88. DOI : 10.1016 / B978-0-444-59565-2.00035-6 . ISBN 9780444595652. PMID 23622388 .
дальнейшее чтение
- Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Некоторые жирные кислоты требуют дополнительных шагов для разложения» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
Внешние ссылки
- Сильва П. "Химическая логика метаболизма жирных кислот" . Universidade Fernando Pessoa. Архивировано из оригинального 16 марта 2010 года.
- «Анимация окисления жирных кислот» . Cengage Learning .
- «Комплексные формулы для расчета выхода жирных кислот АТФ» .