Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), натуральные и дейтерированные, для синтеза усиленных липидов. Атомы водорода (H) явно показаны там, где они заменены атомами дейтерия (D), в склонных к окислению бисаллильных (между двойными связями) позициях. «R» означает «радикал», например водород или сложный эфир .

Усиленные липиды - это молекулы липидов , в которых некоторые жирные кислоты содержат дейтерий вместо водорода . Их можно использовать для защиты живых клеток , замедляя цепную реакцию за счет изотопного эффекта на перекисное окисление липидов . [1] липидный бислой из клеток и органелл мембран содержат полиненасыщенные жирные кислоты(ПНЖК) являются ключевыми компонентами мембран клеток и органелл. Любой процесс, который либо увеличивает окисление ПНЖК, либо препятствует их замене, может привести к серьезному заболеванию. Соответственно, использование усиленных липидов, останавливающих цепную реакцию перекисного окисления липидов, имеет профилактический и терапевтический потенциал.

Примеры усиленных липидов [ править ]

Существует ряд полиненасыщенных жирных кислот, которые можно усилить дейтеризацией. [2] Они включают (названия дейтерированных версий подкреплений разделены косой чертой):

Механизм действия [ править ]

Дополнительная информация: Изотопный эффект на перекисное окисление липидов

Водород - это химический элемент с атомным номером 1. Он состоит всего из одного протона и одного электрона. Дейтерий - более тяжелый, нерадиоактивный и стабильный изотоп водорода природного происхождения. Дейтерий содержит один протон, один электрон и нейтрон, эффективно удваивая массу изотопа дейтерия без значительного изменения его свойств. Замена водорода дейтерием дает дейтерированные соединения, которые по размеру и форме аналогичны соединениям на основе водорода.

Один из самых вредных и невосполнимых видов окислительного повреждения , нанесенного активных форм кислорода (АФК) при биомолекул включает расщепление углерод-водородной связи (отщепления водорода). Теоретически замена водорода дейтерием «усиливает» связь из-за кинетического изотопного эффекта , и такие усиленные биомолекулы, поглощаемые телом, будут более устойчивы к АФК. [3]

Липиды, усиленные дейтерием, противостоят неферментативному перекисному окислению липидов (ПОЛ) за счет изотопного эффекта - неантиоксидантного механизма, который защищает митохондриальные, нейрональные и другие липидные мембраны, тем самым значительно снижая уровни многочисленных токсичных продуктов, производных ПОЛ, таких как реактивные карбонилы . [4] [5]

Лабораторные исследования и исследования на животных [ править ]

Концепция использования усиленных липидов для ингибирования перекисного окисления липидов была протестирована на многочисленных моделях клеток и животных, в том числе:

  • Болезнь Паркинсона (модели MPTP и a-Syn у мышей и крыс) [6]
  • Болезнь Хантингтона (у мышей) [7]
  • Болезнь Альцгеймера (модели мышей APP / PS1 и ALDH2) [8]
  • Диабетическая ретинопатия (мыши акита)
  • Возрастная дегенерация желтого пятна (световое облучение у крыс, перегрузка глазным железом у мышей)
  • Атеросклероз (лейденские мыши) [9]

Клинические исследования [ править ]

Атаксия Фридрейха [ править ]

Клиническое исследование фазы I / II, контролируемое двойным слепым компаратором, по использованию этилового эфира D 2 -линолевой кислоты (RT001) для лечения атаксии Фридрейха , спонсируемое Retrotope и Friedreich 's Ataxia Research Alliance , было проведено для определения профиля безопасности и соответствующей дозировки для последующего лечения. испытания. [10] RT001 быстро абсорбировался и оказался безопасным и переносимым в течение 28 дней при максимальной дозе 9 г / день. Это улучшило пиковую рабочую нагрузку и пиковое потребление кислорода в тестовой группе по сравнению с контрольной группой, которая получала равные дозы нормального, недейтерированного этилового эфира линолевой кислоты. [11]Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование началось в 2019 году [12].

Детская нейроаксональная дистрофия [ править ]

Открытое клиническое исследование для инфантильного neuroaxonal дистрофии оценки долгосрочной оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики RT001, который, при приеме с пищей, может защитить клетки от нервных дегенерации, началось летом 2018 года [13 ]

Нейродегенерация, связанная с фосфолипазой 2G6 [ править ]

В 2017 году FDA присвоило RT001 орфанное лекарство для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [14]

Боковой амиотрофический склероз [ править ]

В 2018 году RT001 был назначен пациенту с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) по «схеме сострадательного использования». [15]

Прогрессирующий надъядерный паралич [ править ]

В 2020 году FDA присвоило орфанному препарату обозначение RT001 для лечения пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (PSP). PSP - это заболевание, включающее модификацию и нарушение функции тау-белка; Механизм действия RT001 снижает перекисное окисление липидов и предотвращает гибель митохондриальных клеток нейронов, которая связана с началом и прогрессированием заболевания. [16]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Демидов, Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. DOI : 10.1016 / j.drudis.2020.03.014 . PMID  32247036 .
  2. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113652/
  3. ↑ Щепинов, Михаил С (2007). «Реактивные виды кислорода, изотопный эффект, основные питательные вещества и увеличение продолжительности жизни». Исследования омоложения . 10 (1): 47–59. DOI : 10,1089 / rej.2006.0506 . PMID 17378752 . 
  4. ^ Hill S, Lamberson CR, Xu L, To R, Tsui HS, Shmanai VV, et al. (Август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободная радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.06.004 . PMC 3437768 . PMID 22705367 .  
  5. ↑ Демидов, Вадим В. (апрель 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . DOI : 10.1016 / j.drudis.2020.03.014 . PMID 32247036 . 
  6. ^ Щепинов, М.С. Чжоу, ВП; Pollock, E .; Лэнгстон, JW; Кантор, CR; Молинари, Р.Дж.; Manning-Boğ, AB (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот снижает нигростриатальную дегенерацию в мышиной модели болезни Паркинсона». Письма токсикологии . 207 (2): 97–103. DOI : 10.1016 / j.toxlet.2011.07.020 . PMID 21906664 . 
  7. ^ Хатами, А .; Zhu, C .; Relaño-Gines, A .; Elias, C .; Галстян, А .; Jun, M .; Milne, G .; Кантор, CR; Chesselet, MF; Щепинов, М.С. (2018). «Линолевая кислота, усиленная дейтерием, снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при детонации Q140 в мышиной модели болезни Хантингтона» . Журнал FEBS . 285 (16): 3002–3012. DOI : 10.1111 / febs.14590 . PMID 29933522 . S2CID 49379087 .  
  8. ^ Raefsky, SM; Фурман, Р .; Milne, G .; Pollock, E .; Axelsen, P .; Маттсон, член парламента; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов головного мозга и уровни β-пептида амилоида в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в модели болезни Альцгеймера мутантных трансгенных мышей APP / PS1» . Нейробиология старения . 66 : 165–176. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2018.02.024 . PMC 5924637 . PMID 29579687 .  
  9. ^ Berbée JFP; Мол, IM; Milne, GL; Pollock, E .; Hoeke, G .; Lütjohann, D .; Монако, С .; Rensen PCN; van der Ploeg LHT; Щепинов, М.С. (2017). «Усиленные дейтерием полиненасыщенные жирные кислоты защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию» . Атеросклероз . 264 : 100–107. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2017.06.916 . PMID 28655430 . 
  10. ^ Номер клинического испытания NCT02445794 "Первое исследование RT001 на людях у пациентов с атаксией Фридрейха" на сайте ClinicalTrials.gov.
  11. ^ Zesiewicz Т, Р Heerinckx, Де Ягер R, Omidvar О, Килпэтрик М, Шоу Дж, Щепин МС (июль 2018). «Рандомизированное клиническое испытание RT001: первые признаки эффективности при атаксии Фридрейха». Расстройства движения . 33 (6): 1000–1005. DOI : 10.1002 / mds.27353 . PMID 29624723 . 
  12. ^ Номер клинического испытания NCT04102501 "Исследование для оценки эффективности, долгосрочной безопасности и переносимости RT001 у субъектов с атаксией Фридрейха" на ClinicalTrials.gov
  13. ^ Номер клинического испытания NCT03570931 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности RT001 у субъектов с детской нейроаксональной дистрофией» на ClinicalTrials.gov
  14. ^ "US FDA предоставляет обозначение орфанного лекарства для RT001 Retrotope в лечении нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 (PLA2G6)" . Global Newswire . 2 ноября 2017.
  15. ^ Инасиу Р (2018-09-18). «Экспериментальный RT001 теперь доступен для ALS в рамках расширенного доступа» . Новости ALS сегодня .
  16. ^ «RT001 получает обозначение орфанного лекарства при прогрессирующем надъядерном параличе» .