Тетрагидробиоптерин ( BH 4 , THB ), также известный как Sapropterin (INN), [2] [3] является кофактором из трех ароматических аминокислот гидроксилазы ферментов, [4] , используемый в деградации аминокислот фенилаланина и в биосинтезе из нейротрансмиттеров серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), мелатонин , дофамин , норэпинефрина (норадреналина), эпинефрин (адреналин), и является кофактором для производства оксида азота(NO) синтезом оксида азота. [5] Химически его структура представляет собой (дигидроптеридинредуктазу) восстановленное производное птеридина (хиноноид дигидробиоптерин). [6] [ необходима ссылка ]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Куван, Биоптен |
Другие названия | Сапроптерина гидрохлорид ( JAN JP ), дигидрохлорид сапроптерина ( USAN, США ) |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a608020 |
Данные лицензии |
|
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Устно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Ликвидация Период полураспада | 4 часа (здоровые взрослые) 6-7 часов ( пациенты с фенилкетонурией ) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
ECHA InfoCard | 100.164.121 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 9 H 15 N 5 O 3 |
Молярная масса | 241,251 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) |
|
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
(что это?) (проверить) |
Медицинское использование
Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального приема в форме дигидрохлорида сапроптерина (BH4 * 2HCL). [7] [8] [9] Он был одобрен для использования в США в виде таблеток в декабре 2007 года [10] [11] и в виде порошка в декабре 2013 года. [12] [11] Он был одобрен для использования в Европейский Союз в декабре 2008 года [9] Канада в апреле 2010 года, [11] и Японии в июле 2008 года [11] Она продается под торговыми марками Kuvan и Biopten . [9] [8] [11] Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов США в год. [13] BioMarin владеет патентом на Kuvan как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право произвести генерическую версию к 2020 году. [14]
Сапроптерин показан при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTP циклогидролазы I (GTPCH) или дефицитом 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS). [15] Кроме того, BH4 * 2HCL одобрен FDA для использования при фенилкетонурии (ФКУ) наряду с диетическими мерами. [16] Однако у большинства людей с фенилкетонуриозом BH4 * 2HCL практически не приносит пользы. [17]
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты , наблюдаемые более чем у 10% людей, включают головную боль, насморк или заложенность носа. Диарея и рвота также встречаются относительно часто, по крайней мере, у 1% людей. [18]
Взаимодействия
Исследования взаимодействия не проводились. Благодаря своему механизму, тетрагидробиоптерин может взаимодействовать с ингибиторами дигидрофолатредуктазы, такими как метотрексат и триметоприм , и с лекарствами, повышающими уровень NO, такими как нитроглицерин , молсидомин , миноксидил и ингибиторы PDE5 . Комбинация тетрагидробиоптерина с леводопой может привести к повышенной возбудимости. [18]
Функции
Тетрагидробиоптерин играет множество ролей в биохимии человека. Основным из них является преобразование аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин и триптофан, в предшественников дофамина и серотонина, основных нейромедиаторов моноаминов . Он работает как кофактор , необходимый для активности фермента в качестве катализатора, в основном гидроксилазы . [4]
Кофактор триптофангидроксилазы
Тетрагидробиоптерин является кофактором триптофангидроксилазы (TPH) для превращения L-триптофана (TRP) в 5-гидрокситриптофан (5-HTP).
Кофактор фенилаланингидроксилазы
Фенилаланингидроксилаза (PAH) катализирует превращение L-фенилаланина (PHE) в L-тирозин (TYR). Следовательно, дефицит тетрагидробиоптерина может вызвать токсическое накопление L-фенилаланина, что проявляется в виде серьезных неврологических проблем, наблюдаемых при фенилкетонурии .
Кофактор тирозингидроксилазы
Тирозингидроксилаза (TH) катализирует превращение L-тирозина в L-DOPA (DOPA), который является предшественником дофамина . Дофамин является жизненно важным нейромедиатором и предшественником норадреналина и адреналина . Таким образом, дефицит BH4 может привести к системному дефициту дофамина, норадреналина и адреналина. Фактически, одно из основных состояний, которое может быть результатом дефицита BH4, связанного с GTPCH, - это допамин- зависимая дистония ; [19] в настоящее время это состояние обычно лечат карбидопой / леводопой , которая напрямую восстанавливает уровень дофамина в головном мозге.
Кофактор синтазы оксида азота
Синтаза оксида азота (NOS) катализирует превращение гуанидинового азота L-аргинина (L-Arg) в оксид азота (NO). Среди прочего, оксид азота участвует в расширении сосудов , что улучшает систематический кровоток. Роль BH4 в этом ферментативном процессе настолько важна, что некоторые исследования указывают на дефицит BH4 - и, следовательно, оксида азота - как основную причину нервно-сосудистой дисфункции, которая является признаком заболеваний, связанных с кровообращением, таких как диабет . [20]
Кофактор эфирной липидоксидазы
Эфирная липидоксидаза ( алкилглицеринмонооксигеназа , AGMO) катализирует превращение 1-алкил-sn-глицерина в 1-гидроксиалкил-sn-глицерин .
История
Было обнаружено, что тетрагидробиоптерин играет роль ферментативного кофактора. Первым ферментом, использующим тетрагидробиоптерин, является фенилаланингидроксилаза (ПАУ). [21]
Биосинтез и переработка
Тетрагидробиоптерин биосинтезируется из гуанозинтрифосфата (GTP) посредством трех химических реакций, опосредованных ферментами GTP-циклогидролазой I (GTPCH), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазой (PTPS) и сепиаптеринредуктазой (SR). [22]
BH4 может быть окислен с помощью одной или двух электронных реакций с образованием радикала BH4 или BH3 и BH2 соответственно. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота (также известная как аскорбат или витамин С ) может восстанавливать радикал BH3 до BH4 [23], предотвращая реакцию радикала BH3 с другими свободными радикалами (особенно с супероксидом и пероксинитритом ). Без этого процесса рециркуляции происходит разобщение фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и снижается биодоступность вазодилататора оксида азота , создавая форму эндотелиальной дисфункции . [24] Аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты во время этого процесса, хотя она может быть возвращена обратно в аскорбиновую кислоту.
Фолиевая кислота и ее метаболиты, по-видимому, особенно важны в рециклировании связывания BH4 и NOS. [25]
Исследовать
Помимо исследований ФКУ, тетрагидробиоптерин участвовал в клинических испытаниях, изучающих другие подходы к решению состояний, вызванных дефицитом тетрагидробиоптерина. К ним относятся аутизм , СДВГ , гипертония , эндотелиальная дисфункция и хроническое заболевание почек . [26] [27] Экспериментальные исследования показывают, что тетрагидробиоптерин регулирует дефицит оксида азота при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует реакции на воспаление и травму, например, при боли из-за повреждения нерва. Исследование пациентов с ФКУ, финансируемое компанией BioMarin в 2015 году, показало, что те, кто реагировал на тетрагидробиоптерин, также показали уменьшение симптомов СДВГ. [28]
Аутизм
В 1997 году было опубликовано небольшое пилотное исследование эффективности тетрагидробиоптерина (BH4) в облегчении симптомов аутизма, в котором был сделан вывод о том, что он «может быть полезен для подгруппы детей с аутизмом» и что необходимы двойные слепые испытания, поскольку - это испытания, в которых измеряются результаты за более длительный период времени. [29] В 2010 г. Frye et al. опубликовал статью, в которой был сделан вывод о том, что это безопасно, а также отметил, что «несколько клинических испытаний показали, что лечение BH4 улучшает симптоматику РАС у некоторых людей». [30]
Сердечно-сосудистые заболевания
Поскольку производство оксида азота важно для регуляции артериального давления и кровотока, тем самым играя значительную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, тетрагидробиоптерин является потенциальной терапевтической мишенью. В выстилке эндотелиальных клеток кровеносных сосудов эндотелиальная синтаза оксида азота зависит от наличия тетрагидробиоптерина. [31] Увеличение содержания тетрагидробиоптерина в эндотелиальных клетках путем увеличения уровней биосинтетического фермента GTPCH может поддерживать функцию эндотелиальной синтазы оксида азота в экспериментальных моделях болезненных состояний, таких как диабет, [32] атеросклероз и гипоксическая легочная гипертензия. [33] Однако лечение людей с существующей ишемической болезнью сердца пероральным тетрагидробиоптерином ограничивается окислением тетрагидробиоптерина до неактивной формы, дигидробиоптерина , с небольшим положительным эффектом на функцию сосудов. [34]
Нейропротекция при пренатальной гипоксии
Истощение запасов тетрагидробиоптерина происходит в гипоксическом мозге и приводит к выработке токсинов. Доклинические исследования на мышах показывают, что пероральная терапия тетрагидробиоптерином снижает токсические эффекты гипоксии на развивающийся мозг, в частности улучшая развитие белого вещества у гипоксических животных. [35]
Запрограммированная гибель клеток
Был найдено GTPCH (GCH1) и тетрагидробиоптерин иметь вторичную роль , защищающую от гибели клеток путем ferroptosis в клеточных моделях, ограничивая образование токсичных липидных пероксидов. [36] Тетрагидробиоптерин действует как мощный диффундирующий антиоксидант, который сопротивляется окислительному стрессу и способствует выживанию раковых клеток за счет стимуляции ангиогенеза. [37]
Смотрите также
- Дефицит тетрагидробиоптерина (THBD, BH 4 D)
- Биоптерин
- Дигидробиоптерин
- Птеридин
Рекомендации
- ^ a b «Использование Сапроптерина (Кувана) во время беременности» . Drugs.com . 17 мая 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ «Сапроптерин» . Drugs.com . 28 февраля 2020 . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН)» . Фимеа . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ а б Каппок Т.Дж., Карадонна ДжП (ноябрь 1996 г.). «Птерин-зависимые аминокислотные гидроксилазы». Химические обзоры . 96 (7): 2659–2756. DOI : 10.1021 / CR9402034 . PMID 11848840 .
- ^ Całka J (2006). «Роль оксида азота в гипоталамическом контроле LHRH и высвобождения окситоцина, сексуальном поведении и старении нейронов LHRH и окситоцина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 44 (1): 3–12. PMID 16584085 .
- ^ Багаван, Н.В. (2015). Основы медицинской биохимии с клиническими случаями, 2-е издание . США: Эльзевир. п. 256. ISBN 978-0-12-416687-5.
- ^ Schaub J, Däumling S, Curtius HC, Niederwieser A, Bartholomé K, Viscontini M, et al. (Август 1978 г.). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие нарушения биосинтеза дигидробиоптерина» . Архив болезней детства . 53 (8): 674–6. DOI : 10.1136 / adc.53.8.674 . PMC 1545051 . PMID 708106 .
- ^ а б «Куван- таблетка дигидрохлорида сапроптерина Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора» . DailyMed . 13 декабря 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ а б в «Куван ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 4 марта 2020 . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 022181» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 марта 2008 . Дата обращения 4 марта 2020 . Текстовое резюме (PDF) .
- ^ а б в г д "Куван (дигидрохлорид сапроптерина) таблетки и порошок для перорального раствора для лечения ФКУ" . BioMarin . Дата обращения 4 марта 2020 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: порошок Кувана для перорального раствора (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 205065» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 февраля 2014 . Дата обращения 4 марта 2020 . Текстовое резюме (PDF) .
- ^ Herper M (28 июля 2016 г.). «Как сосредоточение внимания на неизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанией с оборотом 15 миллиардов долларов» . Forbes . Проверено 9 октября 2017 года .
- ^ «BioMarin объявляет об урегулировании патентного иска Кувана (дигидрохлорида сапроптерина)» . BioMarin Pharmaceutical Inc. 13 апреля 2017 . Проверено 9 октября 2017 г. - через PR Newswire .
- ^ «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . Проверено 9 октября 2017 года .
- ^ «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?» . NICHD . 23 августа 2013 . Проверено 12 сентября 2016 года .
- ^ Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N и др. (Июнь 2014 г.). «Научная обзорная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях» . Молекулярная генетика и метаболизм . 112 (2): 87–122. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2014.02.013 . PMID 24667081 .
- ^ а б Haberfeld, H, ed. (1 марта 2017 г.). Кодекс Австрии (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Куван 100 мг-Таблеттен.
- ^ "Домашний справочник генетики: GCH1" . Национальные институты здоровья .
- ^ Ву Джи , Майнингер Си Джей (2009). «Оксид азота и сосудистая инсулинорезистентность». БиоФакторы . 35 (1): 21–7. DOI : 10.1002 / biof.3 . PMID 19319842 . S2CID 29828656 .
- ^ Кауфман С (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин» . Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 70516-4 . PMID 13525410 .
- ^ Тёни Б., Ауэрбах Г., Блау Н. (апрель 2000 г.). «Биосинтез, регенерация и функции тетрагидробиоптерина» . Биохимический журнал . 347 Пет 1: 1–16. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3470001 . PMC 1220924 . PMID 10727395 .
- ^ Кузкая Н., Вайсманн Н., Харрисон Д.Г., Дикалов С. (июнь 2003 г.). «Взаимодействие пероксинитрита, тетрагидробиоптерина, аскорбиновой кислоты и тиолов: последствия для разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота» . Журнал биологической химии . 278 (25): 22546–54. DOI : 10.1074 / jbc.M302227200 . PMID 12692136 .
- ^ Muller-Delp JM (ноябрь 2009 г.). «Аскорбиновая кислота и тетрагидробиоптерин: выходя за рамки биодоступности оксида азота» . Сердечно-сосудистые исследования . 84 (2): 178–9. DOI : 10.1093 / CVR / cvp307 . PMID 19744948 .
- ^ Гори Т., Бурштейн Дж. М., Ахмед С., Майнер С. Е., Аль-Хесайен А., Келли С., Паркер Дж. Д. (сентябрь 2001 г.). «Фолиевая кислота предотвращает индуцированную нитроглицерином дисфункцию синтазы оксида азота и толерантность к нитратам: исследование на людях in vivo» . Тираж . 104 (10): 1119–23. DOI : 10,1161 / hc3501.095358 . PMID 11535566 .
- ^ «Результаты поиска по Кувану» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «BioMarin инициирует исследование фазы 3b для оценки влияния Kuvan на нейрофихиатрические симптомы у субъектов с фенилкетонурией» . BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 августа 2010 г.
- ^ Бертон Б., Грант М., Фейгенбаум А., Сингх Р., Хендрен Р., Сиривардена К. и др. (Март 2015 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сапроптерина для лечения симптомов СДВГ и нарушения исполнительной функции у детей и взрослых с фенилкетонурией, чувствительной к сапроптерину» . Молекулярная генетика и метаболизм . 114 (3): 415–24. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2014.11.011 . PMID 25533024 .
- ^ Fernell E, Watanabe Y, Adolfsson I., Tani Y, Bergström M, Hartvig P, et al. (Май 1997 г.). «Возможные эффекты лечения тетрагидробиоптерином у шести детей с аутизмом - данные клинической и позитронно-эмиссионной томографии: пилотное исследование» . Медицина развития и детская неврология . 39 (5): 313–8. DOI : 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07437.x . PMID 9236697 . S2CID 12761124 .
- ^ Фрай Р.Э., Хаффман Л.С., Эллиотт Г.Р. (июль 2010 г.). «Тетрагидробиоптерин как новое терапевтическое вмешательство при аутизме» . Нейротерапия . 7 (3): 241–9. DOI : 10.1016 / j.nurt.2010.05.004 . PMC 2908599 . PMID 20643376 .
- ^ Ченнон К.М. (ноябрь 2004 г.). «Тетрагидробиоптерин: регулятор эндотелиальной синтазы оксида азота при сосудистых заболеваниях». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 14 (8): 323–7. DOI : 10.1016 / j.tcm.2004.10.003 . PMID 15596110 .
- ^ Альп Нью-Джерси, Мусса С., Кху Дж., Кай С., Гузик Т. , Джефферсон А. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Тетрагидробиоптерин-зависимое сохранение эндотелиальной функции, опосредованной оксидом азота, при диабете посредством направленной сверхэкспрессии трансгенной GTP-циклогидролазы I.» . Журнал клинических исследований . 112 (5): 725–35. DOI : 10.1172 / JCI17786 . PMC 182196 . PMID 12952921 .
- ^ Khoo JP, Zhao L, Alp NJ, Bendall JK, Nicoli T, Rockett K и др. (Апрель 2005 г.). «Основная роль эндотелиального тетрагидробиоптерина при легочной гипертензии» . Тираж . 111 (16): 2126–33. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000162470.26840.89 . PMID 15824200 .
- ^ Каннингтон С., Ван Аше Т., Широдария С., Килинтирес I, Линдси А.С., Ли Дж. М. и др. (Март 2012 г.). «Системное и сосудистое окисление ограничивает эффективность перорального лечения тетрагидробиоптерином у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 125 (11): 1356–66. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.038919 . PMC 5238935 . PMID 22315282 .
- ^ Романович Дж., Леонетти С., Дари З., Коротцова Л., Рамачандра С. Д., Сарич Н. и др. (Август 2019 г.). «Лечение тетрагидробиоптерином улучшает созревание белого вещества на мышиной модели пренатальной гипоксии при врожденном пороке сердца» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 8 (15): e012711. DOI : 10,1161 / JAHA.119.012711 . PMC 6761654 . PMID 31331224 .
- ^ Крафт В.А., Безджиан К.Т., Пфайффер С., Рингельштеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (Январь 2020 г.). «GTP Cyclohydrolase 1 / Tetrahydrobiopterin противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов» . АСУ Центральная Наука . 6 (1): 41–53. DOI : 10.1021 / acscentsci.9b01063 . PMC 6978838 . PMID 31989025 .
- ^ Liye C, Xin Z, Jihui W., Briggs SS, O'Neill E, Jiliang L, et al. (Ноябрь 2010 г.). «Роль тетрагидробиоптерина в стимулировании ангиогенеза опухоли» . Американский журнал патологии . 177 (5): 2671–80. DOI : 10,2353 / ajpath.2010.100025 . PMC 2966821 . PMID 20847284 .
дальнейшее чтение
- «Отчет о клиническом обзоре: дигидрохлорид сапроптерина (Куван)» . Общие обзоры лекарств CADTH . Оттава, Канада: Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Сентябрь 2017 г. Идентификатор книжной полки: NBK533813.
- Blau N (июнь 2016 г.). «Генетика фенилкетонурии: тогда и сейчас» . Человеческая мутация . 37 (6): 508–15. DOI : 10.1002 / humu.22980 . PMID 26919687 .
- Дюбуа Э.А., Коэн А.Ф. (июнь 2010 г.). «Сапроптерин» . Британский журнал клинической фармакологии . 69 (6): 576–7. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2010.03643.x . PMC 2883749 . PMID 20565448 .
- Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, Bushueva TV, Cerone R, Chien YH и др. (Май 2019 г.). «Лучшая международная практика для оценки чувствительности к дигидрохлориду сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией» . Молекулярная генетика и метаболизм . 127 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2019.04.004 . PMID 31103398 .
- Цюй Дж., Ян Т., Ван Э, Ли М., Чен С., Ма Л. и др. (Май 2019 г.). «Эффективность и безопасность дигидрохлорида сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Британский журнал клинической фармакологии . 85 (5): 893–899. DOI : 10.1111 / bcp.13886 . PMC 6475685 . PMID 30720885 .
- ван Вегберг А.М., Макдональд А., Аринг К., Беланже-Кинтана А., Блау Н., Бош А.М. и др. (Октябрь 2017 г.). «Полное европейское руководство по фенилкетонурии: диагностика и лечение» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 12 (1): 162. DOI : 10,1186 / s13023-017-0685-2 . PMC 5639803 . PMID 29025426 .
Внешние ссылки
- «Сапроптерин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.