Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Селективный модулятор рецепторов прогестерона
Класс препарата
Улипристала ацетат skeletal.svg
Улипристала ацетат , SPRM, который используется в качестве средства экстренной контрацепции и при лечении миомы матки .
Идентификаторы класса
СинонимыSPRM
ИспользоватьЭкстренная контрацепция , миома матки
Код УВДG03XB
Биологическая мишеньРецептор прогестерона
Химический классСтероидный
В Викиданных

Модулятор рецептора селективный прогестерона ( SPRM ) представляет собой агент , который действует на рецептор прогестерона (PR), в биологической мишени из гестагенов , как прогестерон . Характеристика, которая отличает такие вещества от полных агонистов рецепторов (например, прогестерона, прогестинов ) и полных антагонистов (например, аглепристона ), заключается в том, что их действие отличается в разных тканях., т.е. агонист в одних тканях и антагонист в других. Этот смешанный профиль действия приводит к стимуляции или ингибированию тканеспецифическим образом, что дополнительно повышает возможность отделения нежелательных побочных эффектов от разработки кандидатов в синтетические PR-модуляторы . [1]

История [ править ]

С момента открытия гормона прогестерона в середине 1930-х годов. [2] [3] и особенно после открытия его рецептора в 1970 году [4] [5] возник значительный интерес к разработке антагонистического агента для терапевтического использования. Были синтезированы различные аналоги прогестерона , известные как прогестины , и в 1981 году был представлен первый антагонист рецепторов прогестерона под названием RU 38486 (RU 486, мифепристон ). [6] [7] Однако клинические ограничения мифепристона из-за его относительно высокой аффинности связывания с рецептором глюкокортикоидов.по сравнению с рецептором прогестерона вызвала потребность в более селективных антагонистах прогестерона для минимизации риска побочных эффектов. [7] [8] [9] В качестве вклада были разработаны так называемые селективные модуляторы рецепторов прогестерона (SPRM). Они были описаны как агенты со смешанным антагонистическим и агонистическим действием на рецепторы прогестерона тканеспецифическим образом, при минимальном взаимодействии с другими стероидными рецепторами . [10] [11]В отличие от антагонистов прогестерона, смешанные агонисты-антагонисты SPRM из-за присущей им агонистической активности прогестерона практически не влияют на прерывание беременности и, таким образом, идеально подходят для лечения гинекологических состояний без исключения возможности беременности. [12] Как стероидные [13] и нестероидные SPRMs [14] были описаны и наиболее известными примерами являются asoprisnil , [15] , которые не удалось фаза 3 клинических испытаний в 2008 году, [16] и улипристала ацетат , [17] первым SPRM на рынке (2009 г. в Европе [18] ).

Рецептор прогестерона [ править ]

Рецептор [ править ]

Рисунок 1: Рецептор прогестерона

В качестве белка , то рецептор прогестерона (рис. 1) является членом лиганд-зависимого рецептора гормона ядерного семейства. [19] Были идентифицированы две основные изоформы рецепторов прогестерона , A и B, а также некоторые другие менее распространенные варианты сплайсинга , и все они кодируются одним и тем же геном из 8 экзонов . [20] [21] [22] [23] Как и другие стероидные ядерные рецепторы , полноразмерный белок, изоформа B, можно разделить на 4 функциональные области, а именно вариабельную N-концевую область, за которой следует высококонсервативное связывание с ДНК. домен, вариабельная шарнирная область и умеренно консервативный лиганд-связывающий домен. [20] [21] Сайт связывания лиганда, известный как домен AF2 , экспрессируется экзонами 4-8, соответствующими 253 аминокислотам , и его структура представляет большой интерес для разработки SPRM. [24] Он состоит из 10 α-спиралей (H1, H3-H12), образующих 3-х слойный пучок, обвитых 4 β-листами . H12 представляет собой конденсированную непрерывную единицу, состоящую из спиралей 10 и 11, которые, как предполагается, участвуют в процессе связывания соактиватора . [25]Лиганд-связывающий домен рецептора находится в равновесии между двумя различными конформациями. Первая - это конформация агониста, которая способствует связыванию белков- коактиваторов, что, в свою очередь, способствует усилению транскрипции генов. [25] Вторая - антагонистическая конформация, которая, напротив, способствует связыванию корепрессоров и, как следствие, подавлению экспрессии генов. Полные агонисты, такие как прогестерон, которые проявляют агонистические свойства во всех тканях, сильно сдвигают конформационное равновесие в сторону агонистов. [25] И наоборот, полные антагонисты, такие как аглепристон.сильно сместить равновесие в сторону антагониста. Наконец, общее соотношение концентраций соактиватора и корепрессора может различаться в разных типах клеток. [25]

Рецептор, связанный с G-белком [ править ]

На рубеже тысячелетий стало очевидно, что активность прогестерона опосредуется не только через фактор транскрипции, но также через мембраносвязанный рецептор, связанный с G-белком, обозначенный как 7TMPR . Когда рецептор активируется, он блокирует аденилатциклазу , что приводит к снижению биосинтеза внутриклеточного вторичного мессенджера цАМФ . [24]

Нижестоящие механизмы [ править ]

С 1990-х годов стало очевидно, что два основных изомера рецепторов, A и B, функционально различны в женской репродуктивной системе . Исследования, нацеленные на профиль экспрессии изомеров, предполагают, что изомеры экспрессируются в разных тканях в разное время на протяжении менструального цикла . [12] Было обнаружено, что PR-B активируется в строме и железистом эпителии во время фолликулярной фазы , но снижается в обеих тканях во время лютеиновой фазы . Напротив, PR-A активируется в обоих типах тканей в фолликулярной фазе и сохраняется в стромальной ткани во время поздней лютеиновой фазы. [12]Исследования показали, что активация PR-B важна для роста и развития молочной железы , тогда как PR-A играет важную роль в нормальной репродуктивной функции и овуляции . Кроме того, исследования in vitro показали, что в идентичных условиях PR-B работает как более сильный трансактиватор репортерных генов , в то время как PR-A способен трансрепрессировать PR-B и другие стероидные рецепторы. [24] Были найдены различные причины такого разнообразия функций между изоформами. [26]Прежде всего следует упомянуть, что изоформа A рецептора прогестерона не имеет 164 N-концевых аминокислот по сравнению с изомером B, что лишает его функции активации AF-3 из-за потери B-вышестоящего сегмента, что оставляет ему только 2 функции активации. [27] Кроме того, исследования механизма показали различие в привлечении кофакторов между изоформами. Из-за этих функциональных различий можно понять, почему существует интерес к разработке лекарства, которое может избирательно воздействовать на изоформы рецептора. В некоторых случаях разработка SPRM была сосредоточена на этих двух разных изоформах. [24] [26] [27]

Взаимодействие SPRM с карманами связывания рецепторов [ править ]

Было описано, что определенные взаимодействия между лигандом и рецептором прогестерона важны для связывания лиганда (рис. 2). Кристаллографические исследования прогестерона, связанного с его рецептором, выявили важное взаимодействие водородных связей между электроноакцепторной 3- кетогруппой прогестерона и остатками Gln 725 спирали-3 и Arg 766 спирали-5, которые удерживаются в своем положении за счет структурной молекула воды. [26]Было показано, что это взаимодействие присутствует во взаимодействии с различными другими лигандами, например мифепристоном, танапрогетом и асоприснилом, и, таким образом, его можно рассматривать как жизненно важное взаимодействие для функционирования как агонистов, так и антагонистов. [28] Кроме того, прогестерон и танапрогет , как было обнаружено, образуют водородную связь с Asn 719 в спирали-3, что дает возможность более высокой селективности и сродства, однако было обнаружено, что асоприснил SPRM не взаимодействует с этим остатком. [26] Несмотря на то, что полярный остаток Thr 894 находится в непосредственной близости от C 20карбонильная группа прогестерона не образует водородной связи между этими химическими группами. Важно отметить, что Thr 894 взаимодействует с другими лигандами. [26] [28]

Повышенная стабилизация спирали-12, вызванная агонистическим взаимодействием асоприснила.
Дестабилизация взаимодействия спирали-12 и спирали-3, вызванная антагонистическим связыванием мифепристона с рецептором прогестерона.
Рисунок 2: Взаимодействие связывания лиганд-рецептор прогестерона

Различные исследования описали наличие гидрофобного кармана, называемого карманом 17α, который состоит из Leu 715 , Leu 718 , Phe 794 , Leu 797 , Met 801 и Tyr 890 и, по-видимому, обеспечивает дополнительное пространство для экспансии лиганда независимо от агонизма или антагонизма. . Карман 17α вместе с Met 756 и Met 759 внутри спирали-5, а также Met 909 демонстрируют удивительную гибкость в аккомодации различных лигандов, что делает рецептор прогестерона очень адаптивным, когда дело доходит до связывания. [26]Исследования, сравнивающие конформационные изменения спирали-12, способствующие агонистическим и антагонистическим эффектам, показали важное взаимодействие водорода с остатком Glu 723 спирали-3. В неактивном состоянии Glu 723 стабилизирует конформацию спирали-12, образуя водородную связь с аминами основной цепи в Met 908 и Met 909 . [26] [28] Когда лиганд оказывает агонистический эффект, например оксимгруппа асоприснила, взаимодействующая с карманом связывания агониста, тогда взаимодействие водородных связей между ранее упомянутыми остатками в спирали-12 и спирали-3 усиливается, что приводит к стыковке и привлечению коактиваторов. Однако, когда антагонист, например мифепристон, взаимодействует с этой системой водородных связей, его диметиламиновая группа сталкивается с Met 909 и дестабилизирует спираль-12, вызывая конформационное изменение, которое способствует привлечению корепрессоров. [26] [28]

Рисунок 3: Механизм действия SPRM. На этом рисунке SPRM обозначен как гормон, а рецептор прогестерона обозначен как NR (ядерный рецептор).

Механизм действия [ править ]

Когда SPRM связываются с рецептором прогестерона, равновесие между двумя конформационными состояниями более сбалансировано и, следовательно, легче нарушается различиями в клеточной среде. В тканях, где концентрация коактиваторов выше, чем корепрессоров, избыток соактиваторов приводит к равновесию в направлении агонистов. И наоборот, в тканях, где концентрация корепрессора выше, равновесие движется в направлении антагониста. [29] [30] Следовательно, SPRM проявляют агонистическую активность в тканях, где преобладают коактиваторы, и антагонистическую активность, где корепрессоры в избытке.

В неактивном состоянии рецептор прогестерона, как и другие рецепторы стероидов, образует комплекс, состоящий из самого себя, белков теплового шока (hsp70, hsp90) и иммунофилинов . [31] [32] При активации, из-за связывания гормона с лиганд-связывающим карманом, рецепторный комплекс, как было показано, диссоциирует, вызывая ядерный импорт и придавая рецептору свойство димеризации (рис. 3). В ядре димер взаимодействует с ответным элементом гормона прогестерона в ДНК, вызывая повышающую или понижающую регуляцию гена. [33] [34] [35] [36]Различные исследования показали, что он влияет на экспрессию до 100 различных генов в зависимости от изомера рецептора. [26] При действии агонизма происходят конформационные изменения, при которых альфа-спирали 3, 4 и 12 создают стыковочную поверхность для белков-коактиваторов, которые действуют как факторы связывания между рецептором и общим аппаратом транскрипции. [37] [38] Однако антагонист препятствует правильной упаковке альфа-спирали 12 против спиралей 3 и 4, нарушая способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами, что позволяет задействовать корепрессоры , такие как SMRT и NCoR . [39]Из-за минимального набора корепрессоров во время связывания с агонистами Liu et al., 2002 постулировали, что соотношение между набором коактиваторов и корепрессоров может быть определяющим, считается ли соединение агонистом, антагонистом или смешанным агонистом. антагонист. [40] Селективные модуляторы рецепторов прогестерона были описаны как агенты со смешанной агонист-антагонистической активностью, и, таким образом, механизм действия должен быть обусловлен балансом этих функций.

Отношения структура-деятельность [ править ]

Стероидные SPRM [ править ]

Рисунок 4: Взаимосвязь между структурой и активностью аналогов мифепристона.

Исследования аналогов мифепристона , в основном сосредоточенные на улучшении соотношения антипрогестационной / антиглюкокортикоидной активности [1] [41], привели к открытию SPRM. [42] Модификации 17-альфа пропинильной группы или около нее (рис. 4) на кольце D играют ключевую роль в связывании с рецептором прогестерона и / или рецептором глюкокортикоидов. [41] [42] [43] Незначительные изменения в области 17-альфа генерируют антипрогестины со сниженной антиглюкокортикоидной активностью, где альфа относится к абсолютному стероидному стереодескриптору. [41] [42] [43] [44] [45] [46]Похоже, что гидрофобные заместители 17-альфа, такие как 17-альфа-этил и 17-альфа (1'-пентинил), вызывают более высокую антипрогестационную активность, чем мифепристон. [43] Было обнаружено, что замещение в положении 17-альфа с участием фенильной группы небольшими электроноакцепторными заместителями, такими как F и CF 3 , в пара- положении также значительно увеличивает селективность по отношению к глюкокортикоидным рецепторам, а также эффективность полученные соединения. Такая же замена в орто - или мета - положении приводила к снижению селективности. Объемные заместители, такие как трет- бутил, в этой области снижают активность прогестерона. [45]

Имеющиеся биологические и рентгеновские данные позволяют предположить, что замещение 4- (диметиламино) фенильной группы в положении C11 (рис. 4) определяет степень агонистической и антагонистической активности. [41] [42] Небольшие заместители, такие как метил или винил, вызывают сильные агонистические свойства рецепторов прогестерона [42], тогда как замещенные фенильные производные проявляют разную степень антагонистической активности. [42] [43] [44] При замещении различными азотными гетероциклами есть указание на то, что наиболее агонистическими являются соединения с четким максимумом отрицательного электрического потенциала в области мета - и пара - атомов арила. звенеть[47], тогда как соединения, у которых отсутствует центр электроотрицательности в этой области, обладают наивысшей антагонистической активностью. [26] [47]

Модификация основной стероидной структуры влияет на способ связывания с рецептором прогестерона. [45] [48] Замещение C7 (рис. 4) атомом кислорода было исследовано, и эти мифепристоноподобные оксастероиды показали повышенную селективность по сравнению с рецептором глюкокортикоидов, но были менее эффективны, чем мифепристон. [45] [49]

Нестероидные SPRM [ править ]

Модуляторы рецепторов прогестерона с уникальными нестероидными структурами в настоящее время находятся на ранних стадиях разработки (рис. 5-12). Сообщалось о множестве новых типов антагонистов рецепторов прогестерона с разной степенью активности, которые демонстрируют замечательное структурное разнообразие, которое можно увидеть в таблице ниже. Различные ведущие соединения также были идентифицированы как новые агонисты рецепторов прогестерона. Их также можно посмотреть в таблице. [26]

Антагонисты
Рисунок 5: Антагонисты рецепторов прогестерона на основе пиразольного ядра
Рисунок 6: Тризамещенные тиофены как антагонисты PR с низкой эффективностью
Рисунок 7: Производные индола в качестве антагонистов PR с предпочтением электроноакцепторных групп на ароматическом кольце
Фигура 8: Заместитель 6-арил-1,3-дигидробензимидазол-2она в 1-положении бензимидазолона
Фигура 9: Антагонисты PR с арильной группой, присоединенной к ядру бензоксазин-2-она через аминогруппу в 6-положении.
Агонисты
Рисунок 10: 6- (5-цианопиррол-2-ил) бензоксазин-2-тионы
Рисунок 11: Соединение свинца тетрагидробензиндолона с высокой селективностью
Рисунок 12: Арилпиразолины и арилдиазепины как модуляторы PR

Наркотики [ править ]

Члены включают:

  • Улипристала ацетат («Элла»)
  • Азоприснил (J867; статус неизвестен)
  • Телапристон (CDB-4124; Proellex, Progenta; в разработке)

SPRM был предложен для множества гинекологических применений, таких как контрацепция и экстренная контрацепция, лечение эндометриоза , лейомиомы матки и в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе. [50] Активность SPRM в основном опосредуется рецептором прогестерона, где эндометрий является основной тканью-мишенью. В отличие от обычных антагонистов прогестерона, SPRM исключают возможность прерывания беременности из-за своего смешанного профиля антагонистов / агонистов. Поскольку SPRM имеют низкое сродство к рецептору эстрогена, считается, что они не вызывают потерю костной массы, связанную с постменопаузой. [12] Использование SPRM было связано с метаплазией эндометрия., что требует долгосрочной оценки безопасности. [12]

СложныйХимическая структура
Улипристала ацетат
Рисунок 13
Асоприснил
Диаграмма 14
Телапристон
Рисунок 15.

Улипристала ацетат [ править ]

Улипристала ацетат (также известный как CDB-2914) [51] (рис. 13) представляет собой 11-β-арилзамещенный SPRM, который доступен в качестве экстренной контрацепции в Европе с 2009 года и был одобрен FDA в 2010 году. [52] Он также продается как средство для лечения лейомиомы матки в Северной Америке и Европе. В качестве экстренной контрацепции улипристала ацетат показал свою эффективность в течение 120 часов после незащищенного полового акта по сравнению с 72-часовой эффективностью текущих средств экстренной контрацепции. [50] В постменопаузальном эндометрии соединение, по-видимому, обладает антагонистическим действием на рецептор прогестерона, что указывает на его возможное использование в лечении менопаузы, но это еще не подтверждено. [12]

Асоприснил [ править ]

Азоприснил (J867) представляет собой стероидный 11β-бензальдоксим-замещенный SPRM (фиг. 14). [15] Предполагается, что геометрия его оксимной группы играет важную роль в эффективности in vitro . [26] Он был предложен в качестве лечения лейомиомы и эндометриоза [53], и это первый SPRM в клинической разработке лечения эндометриоза, достигший продвинутой фазы. [54]

Телапристон [ править ]

Телапристон (CDB-4124), также известный как Proellex (рис. 15), вошел в фазу II клинических испытаний для лечения миомы матки в 2014 году [55] и запланировал клинические испытания фазы II для облегчения симптомов эндометриоза в начале 2016 года. [56] [57] Также было высказано предположение, что он обладает химиопрофилактическим действием. [58]

Использует [ редактировать ]

SPRM разрабатываются для следующих целей:

  • И азоприснил, и телапристон находятся на стадии исследования (2005 г.) для лечения лейомиомы матки . [59] [60]
  • Компания Proellex завершила ряд клинических испытаний по лечению эндометриоза и миомы матки. [61]

Хотя эти SPRM были эффективны для лечения миомы матки, развитие побочных эффектов, таких как утолщение эндометрия, ограничивало их применение не более чем тремя-четырьмя месяцами. [60]

Будущее [ править ]

Из-за его антиглюкокортикоидной активности мифепристон исследуется на предмет его терапевтического потенциала при таких показаниях, как синдром Кушинга , болезнь Альцгеймера или психоз . Кроме того, разрабатываются СМПР для различных гинекологических применений, включая безэстрогенную контрацепцию, лейомиому матки и эндометриоз. [62]

См. Также [ править ]

  • Фитопрогестоген
  • Селективный модулятор рецепторов андрогенов
  • Селективный модулятор рецепторов эстрогена
  • Селективный агонист рецепторов глюкокортикоидов
  • Селективный модулятор рецепторов

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Хвалис К., Перес М.С., Деманно Д., Винкель С., Шуберт Г., Элгер В. (май 2005 г.). «Разработка и использование селективного модулятора рецепторов прогестерона в лечении лейомиомы и эндометриоза» . Эндокринные обзоры . 26 (3): 423–38. DOI : 10.1210 / er.2005-0001 . PMID  15857972 .
  2. ^ Misrahi М, Loosfelt Н, Atger М, Meriel С, Зарай В, Дессен Р, Мильгром Е (июнь 1988). «Организация всей мРНК кроличьего рецептора прогестерона и промотора и 5'-фланкирующей области гена» . Исследования нуклеиновых кислот . 16 (12): 5459–72. DOI : 10.1093 / NAR / 16.12.5459 . PMC 336778 . PMID 3387238 .  
  3. ↑ Аллен WM (август 1935 г.). «Выделение кристаллического прогестина». Наука . 82 (2118): 89–93. DOI : 10.1126 / science.82.2118.89 . PMID 17747122 . 
  4. ^ Каррер P, Шварценбах G (январь 1934). "Nachtrag Betreffend Acidität und Reduktions-Vermögen der Ascorbinsäure". Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 58–59. DOI : 10.1002 / hlca.19340170111 . ISSN 1522-2675 . 
  5. ^ Sherman MR, Corvol PL, О'Мэлли BW (ноябрь 1970). «Прогестерон-связывающие компоненты яйцевода цыпленка. I. Предварительная характеристика цитоплазматических компонентов». Журнал биологической химии . 245 (22): 6085–96. PMID 5484467 . 
  6. ^ Филибер D, Deraedt R, G Deutsch (1981). RU 38486: мощный антиглюкокортикоид in vivo . VII Международный фармакологический конгресс. Япония: Токио.
  7. ^ a b Groyer A, Le Bouc Y, Joab I, Radanyi C, Renoir JM, Robel P, Baulieu EE (июнь 1985 г.). «Рецептор глюкокортикостероидов яйцевода цыпленка. Специфическое связывание синтетического стероида RU 486 и иммунологические исследования с антителами к рецептору прогестерона яйцевода цыпленка» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 149 (2): 445–51. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1985.tb08945.x . PMID 3996417 . 
  8. ^ Гасс EK, Леонхардт SA, Nordeen SK, Edwards DP (апрель 1998). «Антагонисты RU486 и ZK98299 стимулируют связывание рецептора прогестерона с дезоксирибонуклеиновой кислотой in vitro и in vivo, но имеют различные эффекты на конформацию рецептора» . Эндокринология . 139 (4): 1905–19. DOI : 10.1210 / endo.139.4.5944 . PMID 9528977 . 
  9. ^ Лазар G, Лазар G, Husztik E, Дуда E, Агарвал MK (июнь 1995). «Влияние антиглюкокортикоидов на стресс и шок». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 761 (1): 276–95. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1995.tb31384.x . PMID 7625726 . 
  10. ^ Шпиц IM, Chwalisz K (август 2010). «Модуляторы рецепторов прогестерона и антагонисты прогестерона в женском здоровье». Стероиды . 65 (10–11): 807–15. DOI : 10.1016 / S0039-128X (00) 00194-X . PMID 11108892 . 
  11. ↑ Chen W, Ohara N, Wang J, Xu Q, Liu J, Morikawa A, Sasaki H, Yoshida S, Demanno DA, Chwalisz K, Maruo T (апрель 2006 г.). «Новый селективный модулятор рецептора прогестерона асоприснил (J867) ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в культивируемых клетках лейомиомы матки человека в отсутствие сопоставимых эффектов на клетки миометрия» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (4): 1296–304. DOI : 10.1210 / jc.2005-2379 . PMID 16464945 . 
  12. ^ a b c d e f Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM (2005). «Селективные модуляторы рецепторов прогестерона и антагонисты прогестерона: механизмы действия и клиническое применение» . Обновление репродукции человека . 11 (3): 293–307. DOI : 10.1093 / humupd / dmi002 . PMID 15790602 . 
  13. ^ Элгер В, Бартли Дж, Шнайдер Б, Кауфманн Г, Шуберт Г, Хвалис К (2000-10-01). «Эндокринная фармакологическая характеристика антагонистов прогестерона и модуляторов рецепторов прогестерона в отношении PR-агонистической и антагонистической активности». Стероиды . 65 (10–11): 713–23. DOI : 10.1016 / S0039-128X (00) 00178-1 . PMID 11108882 . 
  14. ↑ Palmer S, Campen CA, Allan GF, Rybczynski P, Haynes-Johnson D, Hutchins A, Kraft P, Kiddoe M, Lai M, Lombardi E, Pedersen P, Hodgen G, Combs DW (декабрь 2000 г.). «Нестероидные лиганды рецепторов прогестерона с беспрецедентной рецепторной селективностью». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 75 (1): 33–42. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (00) 00134-5 . PMID 11179906 . 
  15. ^ a b Деманно Д., Элгер В., Гарг Р., Ли Р., Шнайдер Б., Хесс-Штумпп Н., Шуберт Г., Хвалис К. (ноябрь 2003 г.). «Азоприснил (J867): селективный модулятор рецепторов прогестерона для гинекологической терапии». Стероиды . 68 (10–13): 1019–32. DOI : 10.1016 / j.steroids.2003.09.008 . PMID 14667995 . 
  16. ^ «Безопасность лечения миомы матки с помощью азоприснила - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 11 января 2016 .
  17. ^ Донне J Васкес Ж, Томашевский Дж, Нури К, Р Бушар, Fauser БК, Барлоу DH, Паласиос S, Донне О, Bestel Е, Остерлох Я, Loumaye Е (Jun 2014). «Длительное лечение миомы матки улипристала ацетатом» . Фертильность и бесплодие . 101 (6): 1565–73.e1–18. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2014.02.008 . PMID 24630081 . 
  18. ^ «Отчет об оценке Эллаоне» (PDF) . EMA . Проверено ноя 2009 . Проверить значения даты в: |access-date=( помощь )
  19. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel С, Беато М, Херрлих Р, Шютц О, Umesono К, Бламберг В, Р Кастнер, Марк М, Шамбон Р, Эванс Р. М. (декабрь 1995). «Надсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие» . Cell . 83 (6): 835–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-X . PMC 6159888 . PMID 8521507 .  
  20. ^ a b Коннили О.М., Максвелл Б.Л., Тофт Д.О., Шредер В.Т., О'Мэлли Б.В. (декабрь 1987 г.). «Формы А и В рецептора куриного прогестерона возникают в результате попеременной инициации трансляции уникальной мРНК». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 149 (2): 493–501. DOI : 10.1016 / 0006-291X (87) 90395-0 . PMID 3426587 . 
  21. ^ a b Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека А и В» . Журнал EMBO . 9 (5): 1603–14. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856 . PMID 2328727 .  
  22. ↑ Hirata S, Shoda T, Kato J, Hoshi K (декабрь 2002 г.). «Новые изоформы мРНК рецепторов женских половых стероидных гормонов человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 83 (1–5): 25–30. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (02) 00255-8 . PMID 12650698 . 
  23. Перейти ↑ Hirata S, Shoda T, Kato J, Hoshi K (апрель 2003 г.). «Изоформа / вариант мРНК для рецепторов половых стероидных гормонов у людей». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 14 (3): 124–9. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (03) 00028-6 . PMID 12670738 . 
  24. ^ a b c d Бринтон Р.Д., Томпсон Р.Ф., Фой М.Р., Бодри М., Ван Дж., Финч К.Э., Морган Т.Е., Пайк С.Дж., Мак В.Дж., Станчик Ф.З., Нильсен Дж. (май 2008 г.). «Рецепторы прогестерона: форма и функции в головном мозге» . Границы нейроэндокринологии . 29 (2): 313–39. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2008.02.001 . PMC 2398769 . PMID 18374402 .  
  25. ^ a b c d Ellmann S, Sticht H, Thiel F, Beckmann MW, Strick R, Strissel PL (август 2009 г.). «Рецепторы эстрогена и прогестерона: от молекулярных структур к клиническим мишеням». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (15): 2405–26. DOI : 10.1007 / s00018-009-0017-3 . PMID 19333551 . 
  26. ^ a b c d e f g h i j k l Winneker RC, Fensome A, Zhang P, Yudt MR, McComas CC, Unwalla RJ (август 2008 г.). «Новое поколение модуляторов рецепторов прогестерона». Стероиды . 73 (7): 689–701. DOI : 10.1016 / j.steroids.2008.03.005 . PMID 18472121 . 
  27. ^ a b Эдвардс Д.П., Альтманн М., Демарзо А., Чжан Ю., Вейгель Н.Л., Бек Калифорния (июнь 1995 г.). «Рецептор прогестерона и механизм действия антагонистов прогестерона». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 53 (1–6): 449–58. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (95) 00091-й . PMID 7626494 . 
  28. ^ a b c d Lusher SJ, Raaijmakers HC, Vu-Pham D, Kazemier B, Bosch R, McGuire R, Azevedo R, Hamersma H, Dechering K, Oubrie A, van Duin M, de Vlieg J (июнь 2012 г.). «Рентгеновские структуры лигандсвязывающего домена рецептора прогестерона в его агонистическом состоянии выявляют различные механизмы смешанных профилей 11β-замещенных стероидов» . Журнал биологической химии . 287 (24): 20333–43. DOI : 10.1074 / jbc.M111.308403 . PMC 3370215 . PMID 22535964 .  
  29. Перейти ↑ Jackson TA, Richer JK, Bain DL, Takimoto GS, Tung L, Horwitz KB (июнь 1997 г.). «Частичная агонистическая активность стероидных рецепторов, занятых антагонистами, контролируется новым коактиватором связывания шарнирного домена L7 / SPA и корепрессорами N-CoR или SMRT» . Молекулярная эндокринология . 11 (6): 693–705. DOI : 10,1210 / me.11.6.693 . PMID 9171233 . 
  30. Перейти ↑ Smith CL, O'Malley BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. DOI : 10.1210 / er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  31. ^ Oñate С.А., Эстес П.А., Welch WJ, Nordeen SK, Edwards DP (декабрь 1991). «Доказательства того, что белок теплового шока-70, связанный с рецепторами прогестерона, не участвует в связывании рецептор-ДНК» . Молекулярная эндокринология . 5 (12): 1993–2004. DOI : 10.1210 / Менд-5-12-1993 . PMID 1791844 . 
  32. ^ Smith DF, Stensgard Б.А., Welch WJ, Тофт DO (январь 1992). «Сборка рецептора прогестерона с белками теплового шока и активация рецептора являются событиями, опосредованными АТФ». Журнал биологической химии . 267 (2): 1350–6. PMID 1730655 . 
  33. ^ Демарсо AM, Beck CA, Onate SA, Edwards DP (январь 1991). «Димеризация рецепторов прогестерона млекопитающих происходит в отсутствие ДНК и связана с высвобождением 90-кДа белка теплового шока» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (1): 72–6. DOI : 10.1073 / pnas.88.1.72 . PMC 50750 . PMID 1986383 .  
  34. ^ Guiochon-Мантель А, Loosfelt Н, Лескоп Р, S Сара, Atger М, Перро-Applanat М, Мильгр Е (июнь 1989). «Механизмы ядерной локализации рецептора прогестерона: доказательства взаимодействия между мономерами» . Cell . 57 (7): 1147–54. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90052-4 . PMID 2736623 . 
  35. ↑ O'Malley BW, Tsai MJ (февраль 1992 г.). «Молекулярные пути действия стероидных рецепторов» . Биология размножения . 46 (2): 163–7. DOI : 10.1095 / biolreprod46.2.163 . PMID 1536890 . 
  36. ^ Багчи М.К., Tsai MJ, О'Мэлли BW, Tsai SY (август 1992). «Анализ механизма активации генов, зависимых от рецепторов стероидных гормонов в бесклеточных системах». Эндокринные обзоры . 13 (3): 525–35. DOI : 10,1210 / edrv-13-3-525 . PMID 1425487 . 
  37. ↑ McKenna NJ, O'Malley BW (февраль 2002 г.). «Комбинаторный контроль экспрессии генов с помощью ядерных рецепторов и корегуляторов». Cell . 108 (4): 465–74. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00641-4 . PMID 11909518 . 
  38. ^ Oñate С.А., Tsai SY, Tsai MJ, О'Мэлли BW (ноябрь 1995). «Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов». Наука . 270 (5240): 1354–7. DOI : 10.1126 / science.270.5240.1354 . PMID 7481822 . 
  39. Перейти ↑ Wagner BL, Norris JD, Knotts TA, Weigel NL, McDonnell DP (март 1998 г.). «Ядерные корепрессоры NCoR и SMRT являются ключевыми регуляторами лиганд- и 8-бромциклической AMP-зависимой транскрипционной активности рецептора прогестерона человека» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (3): 1369–78. DOI : 10.1128 / mcb.18.3.1369 . PMC 108850 . PMID 9488452 .  
  40. ^ Лю Z, Auboeuf D, Вонг Дж, Чен JD, Цай С.Ю., Цай МДж, О'Малли BW (июнь 2002). «Соотношения коактиватор / корепрессор модулируют PR-опосредованную транскрипцию с помощью селективного модулятора рецептора RU486» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (12): 7940–4. DOI : 10.1073 / pnas.122225699 . PMC 122999 . PMID 12048256 .  
  41. ^ a b c d Никиш К., Элгер В., Цессак Дж., Кесаварам Н., Дас Б., Гарфилд Р., Ши С. К., Амелькина О., Мейстер Р. (февраль 2013 г.). «Синтез и биологическая оценка частично фторированных антипрогестинов и мезопрогестинов». Стероиды . 78 (2): 255–67. DOI : 10.1016 / j.steroids.2012.09.010 . PMID 23178161 . 
  42. ^ a b c d e f Никиш К., Элгер В., Сантхамма Б., Гарфилд Р., Киллин З., Амелькина О., Шнайдер Б., Мейстер Р. (декабрь 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка 11 'имидазолильных антипрогестинов и мезопрогестинов». Стероиды . 92 : 45–55. DOI : 10.1016 / j.steroids.2014.08.017 . PMID 25174783 . 
  43. ^ a b c d Рао П. Н., Ван З., Цессак Дж. В., Розенберг Р. С., Дженкинс Д. Д., Диамандис EP (октябрь 1998 г.). «Новые 11 бета-арилзамещенные стероиды обладают как прогестационной, так и антипрогестационной активностью». Стероиды . 63 (10): 523–30. DOI : 10.1016 / S0039-128X (98) 00060-9 . PMID 9800283 . 
  44. ^ a b Вагнер Б.Л., Поллио Дж., Леонхардт С., Вани М.С., Ли Д.Й., Имхоф МО, Эдвардс Д.П., Кук С.Е., Макдоннелл Д.П. «16 альфа-замещенных аналогов антипрогестина RU486 индуцируют уникальную конформацию в рецепторе прогестерона человека, что приводит к смешанной агонистической активности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8739–44. DOI : 10.1073 / pnas.93.16.8739 . PMC 38743 . PMID 8710941 .  
  45. ^ a b c d Кан Ф.А., Гуан Дж., Джайн Н., Аллан Дж., Линтон О, Танненбаум П., Чен Х, Сюй Дж., Чжу П., Ганнет Дж., Демарест К., Лундин С., Суй З. (май 2007 г.). «Параллельное исследование синтеза и SAR новых окса-стероидов как сильнодействующих и селективных антагонистов рецепторов прогестерона». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (9): 2531–4. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.02.013 . PMID 17317167 . 
  46. ↑ Канг Ф.А., Аллан Дж., Гуан Дж., Джайн Н., Линтон О, Танненбаум П., Сюй Дж., Чжу П., Гуннет Дж., Чен Х, Демарест К., Лундин С., Суй З (февраль 2007 г.). «Синтез и идентификация новых окса-стероидов как антагонистов рецепторов прогестерона». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (4): 907–10. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2006.11.062 . PMID 17169557 . 
  47. ^ a b Ревинкель Дж., Энтховен М, Гольштейн I, ван дер Рийст М, Шолтен А, ван Тилборг М, де Вейс Д., Висс Дж., Хамерсма Х (март 2008 г.). «11- (пиридинилфенил) стероиды - новый класс агонистов / антагонистов прогестерона смешанного профиля». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2753–63. DOI : 10.1016 / j.bmc.2008.01.010 . PMID 18243712 . 
  48. ↑ Jain N, Allan G, Linton O, Tannenbaum P, Chen X, Xu J, Zhu P, Gunnet J, Demarest K, Lundeen S, Murray W, Sui Z (июль 2009 г.). «Синтез и исследование SAR новых псевдостероидов как сильнодействующих и селективных антагонистов рецепторов прогестерона». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (14): 3977–80. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.01.095 . PMID 19217285 . 
  49. ^ Кан Ф., Чен Х, джайнская Н, Аллана G, Танненбаум Р, S Ландин, Суй Z (июль 2008). «Понимание молекулярного моделирования различных конформаций и SAR природных стероидов и неестественных 7-окса-стероидов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (13): 3687–90. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.05.070 . PMID 18539027 . 
  50. ^ a b Benagiano G, Bastianelli C, Farris M, Brosens I (июль 2014 г.). «Селективные модуляторы рецепторов прогестерона: обновление». Мнение эксперта по фармакотерапии . 15 (10): 1403–15. DOI : 10.1517 / 14656566.2014.914494 . PMID 24787486 . 
  51. ^ Brache В, Кошон л, Jesam С, Р Мальдонадо, Салвейшьерра А.М., Леви ДП, Гейнер Е, Croxatto НВ (сентябрь 2010). «Немедленное предовуляторное введение улипристала ацетата в дозе 30 мг значительно замедляет разрыв фолликулов» . Репродукция человека . 25 (9): 2256–63. DOI : 10.1093 / humrep / deq157 . PMID 20634186 . 
  52. ^ Айкен А.Р., Трассела J (2014). «Последние достижения в области контрацепции» . F1000Prime Reports . 6 : 113. DOI : 10,12703 / p6-113 . PMC 4251416 . PMID 25580267 .  
  53. ↑ Spitz IM (ноябрь 2003 г.). «Антагонисты прогестерона и модуляторы рецепторов прогестерона: обзор». Стероиды . 68 (10–13): 981–93. DOI : 10.1016 / j.steroids.2003.08.007 . PMID 14667991 . 
  54. ^ Линдси SF, Лучано DE, Лучано AA (сентябрь 2015 г.). «Новейшая терапия эндометриоза». Мнение экспертов о новых лекарствах . 20 (3): 449–61. DOI : 10.1517 / 14728214.2015.1051966 . PMID 26050551 . 
  55. ^ «Фаза 2, исследование для оценки безопасности и эффективности Proellex® (телапристона ацетат), вводимого вагинально при лечении миомы матки - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 11 января 2016 .
  56. ↑ Eckstein N, Haas B, Hass MD, Pfeifer V (август 2014 г.). «Системная терапия синдрома Кушинга» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 9 (1): 122. DOI : 10,1186 / s13023-014-0122-8 . PMC 4237936 . PMID 25091295 .  
  57. ^ Тейлор Д. К., Holthouser К, Сегарс JH, Leppert ПК (2015). «Недавние научные достижения в исследованиях лейомиомы (миомы матки) способствуют лучшему пониманию и лечению» . F1000 Исследования . 4 (F1000 факультет Ред): 183. DOI : 10,12688 / f1000research.6189.1 . PMC 4513689 . PMID 26236472 .  
  58. ^ Pabla B, Bissonnette M, Конда VJ (октябрь 2015). «Рак толстой кишки и рецептор эпидермального фактора роста: современные парадигмы лечения, важность диеты и роль химиопрофилактики» . Всемирный журнал клинической онкологии . 6 (5): 133–41. DOI : 10,5306 / wjco.v6.i5.133 . PMC 4600187 . PMID 26468449 .  
  59. Перейти ↑ Ohara N (2008). «Действие модуляторов рецепторов прогестерона на лейомиомы матки». Клиническое и экспериментальное акушерство и гинекология . 35 (3): 165–6. PMID 18754282 . 
  60. ↑ a b Spitz IM (август 2009 г.). «Клиническая польза модуляторов рецепторов прогестерона и их влияние на эндометрий». Текущее мнение в акушерстве и гинекологии . 21 (4): 318–24. DOI : 10.1097 / GCO.0b013e32832e07e8 . PMID 19602929 . 
  61. ^ "Клинические исследования Proellex" . ClinicalTrials.gov, Национальные институты здравоохранения США . Проверено июль 2010 . Проверить значения даты в: |access-date=( помощь )
  62. ^ Бушар P, Chabbert-шведский N, Fauser BC (ноябрь 2011). «Селективные модуляторы рецепторов прогестерона в репродуктивной медицине: фармакология, клиническая эффективность и безопасность». Фертильность и бесплодие . 96 (5): 1175–89. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2011.08.021 . PMID 21944187 .