Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура серотонина нейромедиатора моноамина и индола .
Химическая структура моноамина и катехоламинового нейромедиатора дофамина .

Ингибитор серотонина обратного захвата дофамина ( SDRI ) представляет собой тип лекарственного средства , которое действует как ингибитор обратного захвата из моноаминов нейромедиаторов серотонина и дофамина , блокируя действия переносчика серотонина (SERT) и переносчика дофамина (DAT), соответственно. Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточных концентраций серотонина и дофамина и, следовательно, к увеличению серотонинергической и дофаминергической нейротрансмиссии .

Близким типом наркотиков является агент, высвобождающий серотонин-дофамин (SDRA).

Сравнение с SNDRI [ править ]

По сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI), которые также ингибируют обратный захват норадреналина в дополнение к серотонину и дофамину, можно ожидать, что SDRI будут иметь меньшую частоту некоторых побочных эффектов , а именно бессонницы , потери аппетита , беспокойства и т. Д. изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления . [1]

Примеры SDRI [ править ]

В отличие от других комбинированных ингибиторов обратного захвата моноаминов, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRI), из-за очень схожих химических структур их субстратов чрезвычайно трудно выявить сродство к ним. DAT от переносчика норадреналина (NET) и ингибирует обратный захват дофамина в одиночку. [2] В результате селективные ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) встречаются редко, а SDRI - даже в большей степени.

Фармацевтические препараты [ править ]

Медифоксамин (Cledial, Gerdaxyl) является антидепрессантом, который, по-видимому, действует как SDRI, а также как антагонист рецептора 5-HT 2 . [3] Сибутрамин (Reductil, Meridia, Siredia, Sibutrex) - это анорексигенный препарат, который сам в качестве молекулы in vitro является SNDRI, но предпочтительно SDRI, с 18,3- и 5,8-кратным предпочтением ингибирования обратного захвата серотонина и дофамина над норадреналином. , соответственно. [4] Тем не менее, метаболиты сибутрамина значительно более эффективны и обладают различными степенями ингибирования обратного захвата моноаминов. для сравнения, сибутрамин, по-видимому, действует in vivo в основном как пролекарство для них; соответственно, было обнаружено, что он действует как SNRI (73% и 54% для ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина, соответственно) у людей-добровольцев с очень слабым ингибированием обратного захвата дофамина (16%). [5] [6] [7]

Сертралин [ править ]

Сертралин (Золофт) является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), но, что уникально среди большинства антидепрессантов, он также демонстрирует относительно высокое ( наномолярное ) сродство к DAT. [8] [9] [10] Таким образом, было высказано предположение, что клинически он может слабо ингибировать обратный захват дофамина [11], особенно в высоких дозах. [12] По этой причине сертралин иногда называют SDRI. [13] Это актуально, поскольку считается, что дофамин участвует в патофизиологии.депрессии и усиление дофаминергической передачи сигналов сертралином в дополнение к серотонину могут иметь дополнительные преимущества против депрессии . [12]

Тацуми и др. (1997) обнаружили значения K i сертралина при SERT, DAT и NET 0,29, 25 и 420 нМ соответственно. [8] Селективность сертралина для SERT над DAT был 86 раз. [8] В любом случае из широкого ассортимента антидепрессантов, оцениваемых в исследовании, сертралин показал самое высокое сродство из всех к DAT, даже более высокое, чем ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI) номифензин (K i = 56 нМ). и бупропион (K i = 520 нМ). [8] [9] Также говорят, что сертралин имеет такое же сродство к DAT, что и метилфенидат NDRI.. [9] Примечательно, что таметралин (CP-24,441), очень близкий аналог сертралина и соединения, из которого первоначально был получен сертралин, является NDRI, который никогда не продавался. [14]

Было обнаружено, что однократные дозы сертралина от 50 до 200 мг приводят к пиковым концентрациям в плазме от 20 до 55 нг / мл (65–180 нМ) [15], в то время как хроническое лечение сертралином 200 мг / день, максимальная рекомендуемая доза, дает было обнаружено, что максимальный уровень в плазме составляет 118–166 нг / мл (385–542 нМ). [16] Тем не менее, сертралин сильно связывается с белками плазмы , при этом его доля составляет 98,5%. [16] Следовательно, только 1,5% является свободным и теоретически биологически активным . [16] Исходя из этого процента, свободные концентрации сертралина составят самое большее 2,49 нг / мл (8,13 нМ), что составляет лишь около одной трети от K i.ценят то, что Тацуми и др. обнаружен с сертралином в DAT. [8] Было обнаружено, что очень высокая доза сертралина 400 мг / день дает пиковые концентрации в плазме около 250 нг / мл (816 нМ). [16] Это может быть оценено как результат в свободной концентрации 3,75 нг / мл (12,2 нМ), что все еще составляет лишь около половины K i сертралина для DAT. [8]

Таким образом, маловероятно, что сертралин будет в значительной степени ингибировать обратный захват дофамина даже при клинически используемых дозировках, значительно превышающих рекомендованную максимальную клиническую дозу. [11] Это соответствует его 86-кратной селективности в отношении SERT по сравнению с DAT и, следовательно, того факта, что для подавления обратного захвата дофамина потребуются почти 100-кратные уровни сертралина. [11] В соответствии с этим, хотя сертралин имеет очень низкий потенциал злоупотребления и может даже вызывать отвращение в клинических дозах, [17] в отчете о случаях злоупотребления сертралином описаны дофаминергические эффекты, такие как эйфория , умственная гиперактивность игаллюцинации только в дозировке, в 56 раз превышающей нормальный максимум и в 224 раза превышающей нормальный минимум. [18] По этим причинам значительное ингибирование обратного захвата дофамина сертралином в клинических дозах является спорным, и использование сертралина в DAT многими экспертами не имеет клинического значения. [19]

Исследовательские химикаты [ править ]

Соединение 16 согласно Лимин Шао: [20]
Соединение 16b. Противоположным энантиомером является ent -16b. (Мэннинг, 2009 г.)

Два SDRI, которые известны в настоящее время в исследованиях, - это RTI-83 и UWA-101 , [21] [22], хотя известны и другие родственные соединения. [23] [24] Исходя из своей химической структуры , UWA-101 может также обладать некоторой активностью в качестве высвобождающего агента , и если это так, в отличие от RTI-83, он не будет SDRI в чистом смысле, а также будет SDRA. [22] Manning et al. представили два высокоаффинных MAT-лиганда с хорошей селективностью связывания для SERT и DAT, а именно 4-индолил и 1- нафтиларилалкиламины ent -16b (K i 0,82, 3,8, 4840 нМ для SERT, DAT, NET) и ent-13b соответственно. [25] AN-788 (NSD-788) - еще один SDRI, который разрабатывается для лечения депрессивных и тревожных расстройств . [26]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор обратного захвата моноаминов
  • Ингибитор обратного захвата дофамина
  • Ингибитор обратного захвата серотонина

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бэнкс, Мэтью L .; Bauer, Clayton T .; Blough, Bruce E .; Ротман, Ричард Б .; Partilla, John S .; Бауманн, Майкл Х .; Негус, С. Стивенс (2014). «Связанные со злоупотреблением эффекты двойных высвобождающих дофамин / серотонин с различной эффективностью высвобождения норадреналина у самцов крыс и макак-резусов» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 22 (3): 274–284. DOI : 10.1037 / a0036595 . ISSN  1936-2293 . PMC  4067459 . PMID  24796848 .
  2. ^ Ротман RB, Блау BE, Baumann MH (2007). «Двойные высвобождающие дофамин / серотонин как потенциальные лекарства от стимуляторов и алкогольной зависимости» . Журнал AAPS . 9 (1): E1–10. DOI : 10.1208 / aapsj0901001 . PMC 2751297 . PMID 17408232 .  
  3. Перейти ↑ Gainsborough N, Nelson ML, Maskrey V, Swift CG, Jackson SH (1994). «Фармакокинетика и фармакодинамика медифоксамина после перорального приема у здоровых пожилых добровольцев». Евро. J. Clin. Pharmacol . 46 (2): 163–6. DOI : 10.1007 / bf00199882 . PMID 8039537 . 
  4. ^ О, Сангми; Ким, Кун; Чанг, Янг; Шонг, Минхо; Пак, Сын (2009). «Агенты против ожирения: сфокусированный обзор структурной классификации терапевтических субъектов». Актуальные темы медицинской химии . 9 (6): 466–481. DOI : 10.2174 / 156802609788897862 . ISSN 1568-0266 . PMID 19689361 .  
  5. ^ Ким, KA; Песня, WK; Парк, JY (2009). «Ассоциация генетических полиморфизмов CYP2B6, CYP3A5 и CYP2C19 с фармакокинетикой сибутрамина у здоровых корейских субъектов». Клиническая фармакология и терапия . 86 (5): 511–518. DOI : 10.1038 / clpt.2009.145 . ISSN 0009-9236 . PMID 19693007 .  
  6. ^ Hofbauer, Карл (2004). Фармакотерапия ожирения: варианты и альтернативы . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-415-30321-7.
  7. ^ «Меридиа (моногидрат гидрохлорида сибутрамина)» (PDF) . Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США . Проверено 6 февраля +2016 .
  8. ^ Б с д е е Tatsumi M, K, Groshan Blakely RD, Richelson E (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol . 340 (2–3): 249–58. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9 . PMID 9537821 . 
  9. ^ а б в Ричельсон Э (2001). «Фармакология антидепрессантов» . Mayo Clin. Proc . 76 (5): 511–27. DOI : 10.4065 / 76.5.511 . PMID 11357798 . 
  10. ^ Хью К. Хеммингс; Талмейдж Д. Иган (6 декабря 2012 г.). Электронная книга по фармакологии и физиологии анестезии: основы и клиническое применение . Elsevier Health Sciences. С. 183–. ISBN 978-1-4557-3793-2.
  11. ^ a b c Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 569–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  12. ^ a b Данлоп Б.В., Немерофф CB (2007). «Роль дофамина в патофизиологии депрессии». Arch. Генеральная психиатрия . 64 (3): 327–37. DOI : 10,1001 / archpsyc.64.3.327 . PMID 17339521 . 
  13. ^ Роджер Н. Розенберг (2003). Молекулярно-генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний . Баттерворт-Хайнеманн. С. 738–. ISBN 978-0-7506-7360-0.
  14. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 600–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  15. ^ MacQueen G Борн L, M Steiner (2001). «Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин: его профиль и использование при психических расстройствах» . CNS Drug Rev . 7 (1): 1–24. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2001.tb00188.x . PMC 6741657 . PMID 11420570 .  
  16. ^ а б в г DeVane CL, Листон HL, Марковиц JS (2002). «Клиническая фармакокинетика сертралина». Clin Pharmacokinet . 41 (15): 1247–66. DOI : 10.2165 / 00003088-200241150-00002 . PMID 12452737 . 
  17. Перейти ↑ Nutt DJ (2003). «Смерть и зависимость: текущие разногласия по поводу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». J. Psychopharmacol. (Оксфорд) . 17 (4): 355–64. DOI : 10.1177 / 0269881103174019 . PMID 14870946 . 
  18. ^ Д'Урсо, П. (1996). «Злоупотребление Сертралином». Журнал клинической фармации и терапии . 21 (5): 359–360. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.1996.tb00031.x . ISSN 0269-4727 . PMID 9119919 .  
  19. ↑ Стивен М. Шталь (11 апреля 2013 г.). Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение . Издательство Кембриджского университета. С. 530–. ISBN 978-1-139-83305-9.
  20. ^ Шао, Лиминг; Ма, Цзяньго; Ван, Фэнцзян; Малькольм, Скотт С.; Хьюитт, Майкл С.; Кэмпбелл, Una C .; Спайсер, Нэнси А .; Харди, Ларри У .; Шрайбер, Руди; Копье, Керри Л .; Варни, Марк А. (2011). «Открытие 1- (3,4-дихлорфенил) -N, N-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина, двойного ингибитора обратного захвата серотонина и дофамина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (1): 520–523. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2010.10.086 . PMID 21095126 . 
  21. ^ Блау ВЕ, Abraham P, Lewin AH, Кухар MJ, Boja JW, Carroll FI (сентябрь 1996). «Синтез и свойства связывания переносчика 3-бета- (4’-алкил-, 4’-алкенил- и 4’-алкинилфенил) нортропан-2-бета-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина». Журнал медицинской химии . 39 (20): 4027–35. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 . 
  22. ^ а б Джонстон Т.Х., Миллар З., Хуот П. и др. (Февраль 2012 г.). «Новый аналог МДМА, UWA-101, который не обладает психоактивностью и цитотоксичностью, усиливает действие l-DOPA у паркинсонических приматов» . FASEB J . 26 (5): 2154–63. DOI : 10.1096 / fj.11-195016 . PMID 22345403 . 
  23. Перейти ↑ Jin C, Navarro HA, Carroll FI (декабрь 2008 г.). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам дофамина и серотонина и низким сродством к переносчику норадреналина» . Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048–56. DOI : 10.1021 / jm801162z . PMC 2841478 . PMID 19053748 .  
  24. Перейти ↑ Jin C, Navarro HA, Ivy Carroll F (июль 2009 г.). «Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью 3бета (4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил) тропана и производных 3бета (4-алкилтиофенил) нортропана для переносчиков моноаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 17 (14): 5126–32. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.05.052 . PMC 2747657 . PMID 19523837 .  
  25. ^ Мэннинг JR, Секстон Т, Чилдерс СР, Дэвис НМ (январь 2009). «1-Нафтил и 4-индолиларилалкиламины в качестве селективных ингибиторов обратного захвата моноаминов». Биоорг. Med. Chem. Lett . 19 (1): 58–61. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.11.022 . PMID 19038547 . 
  26. ^ "AN 788 - AdisInsight" .

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с ингибиторами обратного захвата серотонина и дофамина, на Викискладе?