Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сиролимус
Сиролимус structure.svg
Сиролимус-from-1C9H-3D-sticks.png
Клинические данные
Торговые наименованияРапамун
Другие именаРапамицин
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : C
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность14% (раствор для приема внутрь), ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров; 18% (таблетки), выше при употреблении жирной пищи [1]
Связывание с белками92%
МетаболизмПеченочный
Ликвидация Период полураспада57–63 часа [2]
ЭкскрецияВ основном фекальный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • W36ZG6FT64
КЕГГ
  • D00753 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 9168 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL413 проверитьY
Лиганд PDB
  • RAP ( PDBe , RCSB PDB )
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID5023582
ECHA InfoCard100.107.147
Химические и физические данные
ФормулаC 51 H 79 N O 13
Молярная масса914,187  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Растворимость в воде0,0026 [3]  мг / мл (20 ° С)
  (проверять)

Сиролимус , также известный как рапамицин , представляет собой соединение макролида , которое используется для покрытия коронарных стентов , предотвращения отторжения трансплантата органов и лечения редкого заболевания легких, называемого лимфангиолейомиоматозом . [4] [5] [6] Он обладает иммунодепрессивными функциями у людей и особенно полезен для предотвращения отторжения трансплантатов почек . Он подавляет активацию Т-клеток и В-клеток за счет снижения их чувствительности к интерлейкину-2 (ИЛ-2) за счет ингибирования mTOR . [7]

Он продуцируется бактерией Streptomyces hygroscopicus и был впервые выделен в 1972 году Сурендрой Нат Сегал и его коллегами из образцов Streptomyces hygroscopicus, обнаруженных на острове Пасхи . [8] [9] Изначально соединение было названо рапамицин в честь местного названия острова Рапа Нуи. [5] Сиролимус изначально разрабатывался как противогрибковое средство. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами из-за его способности ингибировать mTOR . Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.в сентябре 1999 года и продается под торговой маркой Rapamune компанией Pfizer (ранее Wyeth ).

Медицинское использование [ править ]

Сиролимус будет указан для профилактики от отторжения трансплантата органа и для лечения лимфангиолейомиоматоза (LAM). [4]

Профилактика отторжения трансплантата [ править ]

Смотрите также: отторжение органа и иммуносупрессия § Намеренно вызванное

Основное преимущество сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина - его низкая токсичность для почек. У пациентов после трансплантации, получающих ингибиторы кальциневрина в течение длительного времени, наблюдается тенденция к нарушению функции почек или даже почечной недостаточности ; этого можно избежать, если вместо этого использовать сиролимус. Это особенно полезно для пациентов с трансплантатами почки по поводу гемолитико-уремического синдрома , так как это заболевание может рецидивировать в трансплантированной почке, если используется ингибитор кальциневрина. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотр маркировки безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанном с его использованием. [10] [11]В 2009 году FDA уведомило медицинских работников о том, что клиническое испытание, проведенное Wyeth, показало повышенную смертность у стабильных пациентов после трансплантации печени после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус. [12]

Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитором кальциневрина (таким как такролимус ) и / или микофенолятмофетилом для обеспечения режимов иммуносупрессии без стероидов. Нарушение заживления ран и тромбоцитопения - возможные побочные эффекты сиролимуса; поэтому некоторые центры трансплантологии предпочитают не использовать его сразу после операции по пересадке, а вместо этого вводят его только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических испытаний. [7]

Лимфангиолейомиоматоз [ править ]

28 мая 2015 года FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), редкого прогрессирующего заболевания легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым лекарством, одобренным для лечения этого заболевания. [13] LAM включает инфильтрацию легочной ткани гладкими мышечно- подобными клетками с мутациями гена комплекса туберозного склероза ( TSC2 ). Утрата функции гена TSC2 активирует сигнальный путь mTOR , что приводит к высвобождению лимфангиогенных факторов роста . Сиролимус блокирует этот путь. [4]

Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом изучались в клинических испытаниях , в которых сравнивали лечение сиролимусом с группой плацебо у 89 пациентов в течение 12 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ЛАМ сиролимусом были язвы во рту и губ, диарея , боль в животе, тошнота, боль в горле, акне, боль в груди, отек ног, инфекция верхних дыхательных путей , головная боль, головокружение, боль в мышцах и повышенный уровень холестерина . У пациентов с трансплантатом почки наблюдались серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек ( отек ) . [13]

Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил статус « орфанного» продукта, потому что ЛАМ является редким заболеванием. Разработка продукта была частично поддержана программой FDA Orphan Products Grants Program, которая предоставляет гранты на клинические исследования безопасности и / или эффективности продуктов для использования при редких заболеваниях или состояниях. [13]

Безопасность лечения ЛАМ сиролимусом у пациентов моложе 18 лет не проверялась. [4]

Покрытие коронарного стента [ править ]

Дополнительная информация: Стент с лекарственным покрытием

Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарными стентами для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус состоит из полимерного покрытия, которое обеспечивает контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестеноза у пациентов, получавших стенты с сиролимусом, по сравнению со стентами из чистого металла, что привело к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент с покрытием сиролимусом продавался компанией Cordis , подразделением Johnson & Johnson , под торговой маркой Cypher . [6] Однако этот вид стента может также увеличить риск тромбоза сосудов.[14]

Венозные мальформации [ править ]

Сиролимус используется для лечения венозных мальформаций. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и полноту венозных аномалий, улучшить уровень свертывания крови и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. [15] Сиролимус - относительно новое лекарственное средство для лечения сосудистых мальформаций, [16]В последние годы сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых мальформаций в качестве мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), способной интегрировать сигналы пути PI3K / AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеален для лечения «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений чрезмерного роста тканей, вызванных несоответствующей активацией пути PI3K / AKT / mTOR в качестве антипролиферативного агента. [17]

Сиролимус используется особенно для лечения лимфатических мальформаций.

Противопоказания [ править ]

Сиролимус противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к этому препарату. [4]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к 5% отмене лечения), наблюдаемые при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантацией почек, включают: периферический отек , гиперхолестеринемию , боль в животе, головную боль, тошноту, диарею. , боль, запор, гипертриглицеридемия , артериальная гипертензия , повышение креатинина , лихорадка, инфекция мочевыводящих путей , анемия , артралгия и тромбоцитопения . [4]

Наиболее частыми побочными реакциями (встречаемость ≥20%, что приводит к прекращению лечения у 11%), наблюдаемых при применении сиролимуса в клинических исследованиях по лечению лимфангиолейомиоматоза, являются: периферический отек, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит , назофарингит , угри, инфекции верхних дыхательных путей , головокружение и миалгия . [4]

Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки: [4]

СистемаПобочные эффекты
Тело в целомСепсис , лимфоцеле , опоясывающий герпес инфекции, герпес симплекс инфекции
Сердечно-сосудистыеВенозная тромбоэмболия ( тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен ), учащенное сердцебиение
ПищеварительныйСтоматит
Гематологический / лимфатическийТромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром (ТТП / ГУС), лейкопения
МетаболическийАномальное заживление, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокалиемия , диабет
Опорно-двигательныйКостный некроз
РеспираторныйПневмония , носовое кровотечение
КожаМеланома , плоскоклеточная карцинома , базальноклеточная карцинома
УрогенитальныйПиелонефрит , кисты яичников , нарушения менструального цикла ( аменорея и меноррагия )

Симптомы диабета [ править ]

Хотя ингибирование сиролимусом mTORC1, по- видимому, опосредует преимущества препарата, он также ингибирует mTORC2 , что приводит к симптомам, подобным диабету. [18] Это включает снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину. [19] Лечение сиролимусом может дополнительно повысить риск диабета 2 типа. [20] В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать за счет использования альтернативных режимов дозирования или аналогов, таких как эверолимус или темсиролимус . [21]

Легочная токсичность [ править ]

Легочная токсичность - серьезное осложнение, связанное с терапией сиролимусом, [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28]], особенно в случае трансплантации легких. [29] Механизм интерстициального пневмонита, вызванного сиролимусом и другими макролидными ингибиторами MTOR , неясен и может не иметь ничего общего с путём mTOR . [30] [31] [32] Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких. [22] [33]

Пониженная эффективность иммунной системы [ править ]

Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций. [4] [34]

Риск рака [ править ]

Согласно информации о назначении FDA , сиролимус может увеличить риск заражения раком кожи от воздействия солнечного света или УФ-излучения, а также риск развития лимфомы . [4] В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина , и ниже, чем при приеме плацебо . [35] [36]

Нарушение заживления ран [ править ]

Лица, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску ухудшения или замедления заживления ран, особенно если у них индекс массы тела превышает 30 кг / м 2 (классифицируется как ожирение). [4]

Взаимодействия [ править ]

Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом насоса оттока P-гликопротеина (P-gp) ; следовательно, ингибиторы любого из белков могут повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови , тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрацию сиролимуса в плазме крови. [4]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

См. Также: ингибиторы mTOR

В отличие от такролимуса с таким же названием , сиролимус не является ингибитором кальциневрина , но оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR и тем самым блокирует активацию Т- и В-клеток . Циклоспорин и такролимус подавляют секрецию ИЛ-2, подавляя кальциневрин . [7]

Механизм действия сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK-связывающего белка 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует путь mTOR (мишень рапамицина млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом 1 mTOR (mTORC1). [7]

mTOR также называют FRAP (FKBP-рапамицин-ассоциированный белок), RAFT (рапамицин и мишень FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус должен сначала связывать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако mTOR в настоящее время является широко распространенным названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в результате генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae, которые идентифицировали FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени для сиролимуса и обеспечили надежное подтверждение того, что FKBP12-сиролимус комплекс связывается и ингибирует Tor1 и Tor2. [37] [7]

Фармакокинетика [ править ]

Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом насоса оттока P-гликопротеина (P-gp) . [4] Его период полувыведения составляет 57–63 часа. [2]

Абсорбция сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется между пациентами, при этом некоторые пациенты получают до восьми раз больше экспозиции, чем другие при той же дозе. Таким образом, уровни лекарства принимаются, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу для своего состояния. [7] Это определяется путем взятия пробы крови перед следующей дозой, которая дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием препарата, известная как площадь под кривой зависимости концентрации от времени, как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому требуется только один уровень, чтобы узнать его фармакокинетические свойства.(ПК) профиль. PK-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном введении. Дозо-скорректированная экспозиция TAC коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих. [38] [необходим неосновной источник ]

Химия [ править ]

Сиролимус - это натуральный продукт и макроциклический лактон . [2]

Биосинтез [ править ]

Биосинтез ядра рапамицина осуществляется с помощью I типа поликетидсинтаза (ПКС) в сочетании с нерибосомальных пептида синтетазы (NRPS). Домены, ответственные за биосинтез линейного поликетида рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рисунок 1). Три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения цепи поликетида находятся в RapA, следующие шесть модулей для непрерывного удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтеза линейного поликетида находятся в RapC. [39] Тогда линейный поликетидмодифицируется NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизует молекулу, давая несвязанный продукт, прерапамицин. [40]

Рисунок 1: Доменная организация ПКС рапамицина и биосинтетических промежуточных продуктов.
Рисунок 3: Последовательность шагов "адаптации", которые превращают несвязанный прерапамицин в рапамицин.
Рисунок 4: Предполагаемый механизм превращения L-лизина в L-пипеколиновую кислоту лизинциклодезаминазой.

Затем основной макроцикл , прерапамицин (рис. 2), модифицируется (рис. 3) дополнительными пятью ферментами, которые приводят к конечному продукту - рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется с помощью RapI, SAM-зависимой O-метилтрансферазы (MTase), которая O-метилирует по C39. Затем карбонил устанавливается в C9 с помощью RapJ, монооксигеназы цитохрома P-450 (P-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил на C27, сразу за которым следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, на C27 с образованием рапамицина. [41]

Идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ORF), обозначенные как rapA , rapB и rapC, кодируют три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно. [39] ген rapL был создан для кода для + NAD -зависимого лизина cycloamidase, который преобразует L - лизин с L - пипеколиновая кислота (фигура 4) для включения в конце поликетидного. [42] [43] гена rapP , который встроен между генами PKS и трансляционно связан с rapC , кодирует дополнительный фермент , NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, обрыв цепи и циклизацию прерапамицина. Кроме того, гены rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO и rapQ были идентифицированы как кодирующие для адаптации ферменты, которые модифицируют макроциклическое ядро ​​с образованием рапамицина (рис. 3). Наконец, рэп и рэпБыло идентифицировано, что они кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена PKS рапамицина. [44] Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается, когда домен загрузки заряжается стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-енкарбоновой кислотой, которая является производной шикиматного пути. [39] Обратите внимание, что циклогексановое кольцо исходного звена восстанавливается во время переноса в модуль 1. Начальное звено затем модифицируется серией конденсаций Клайзена с малонилом или метилмалонилом субстратами, которые присоединены к ацильному белку-носителю.(ACP) и расширяют поликетид на два атома углерода каждый. После каждой последовательной конденсации растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с присутствующими ферментативными доменами для его уменьшения и дегидратации , тем самым вводя разнообразие функциональных возможностей, наблюдаемых в рапамицине (рис. 1). После завершения линейного поликетида L-пипеколиновую кислоту, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляют к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, давая прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Затем макроциклическое ядро ​​настраивается серией пост-ПКС ферментов посредством метилирования с помощью МТаз и окисления. P-450 с получением рапамицина.

Исследование [ править ]

Мемориальная доска, написанная на португальском языке, в память об открытии сиролимуса на острове Пасхи, недалеко от Рано-Кау.

Рак [ править ]

Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут иметь значение при лечении рака. При правильном дозировании сиролимус может усиливать иммунный ответ на нацеливание на опухоль [45] или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. [46] Сиролимус, кажется, снижает риск рака у некоторых пациентов после трансплантации. [47]

Было показано, что сиролимус подавляет прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов с трансплантатами почек. [ необходима цитата ] Другие ингибиторы mTOR , такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), тестируются на предмет использования при раке, таком как мультиформная глиобластома и лимфома из клеток мантии . Однако эти препараты имеют более высокий уровень нежелательных смертельных исходов у онкологических больных, чем контрольные препараты. [48]

Комбинированная терапия из доксорубицина и сиролимус Было показано , что привод AKT -положительным лимфом в стадии ремиссии у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксические эффекты химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин или циклофосфамид . Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2- положительные лимфомы были полностью резистентны к терапии; Лимфомы, экспрессирующие eIF4E , не чувствительны к сиролимусу. [49] [50] [51] [52]

Комплекс туберозного склероза [ править ]

Сиролимус также перспективен при лечении туберозного склероза (TSC), врожденного заболевания, при котором пациенты становятся предрасположенными к развитию доброкачественных опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как несколько исследований убедительно связали ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие американские врачи начали прописывать сиролимус (Wyeth's Rapamune) и эверолимус (Novartis RAD001) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина с участием как детей, так и взрослых с TSC. [53]

В большинстве исследований до сих пор отмечалось, что опухоли часто возобновляются после прекращения лечения. [ требуется медицинская цитата ]

Лицевые ангиофибромы встречаются у 80% пациентов с TSC, и это состояние очень уродливо. Ретроспективный обзор англоязычных медицинских публикаций, в которых сообщалось о местном лечении сиролимусом ангиофибром лица, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами для пациентов после применения препарата. В отчетах участвовали в общей сложности 84 пациента, и улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение началось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в диапазоне концентраций от 0,003 до 1%. Сообщенные побочные эффекты включали один случай периорального дерматита, один случай цефалеи и четыре случая раздражения. [54]

Влияние на долголетие [ править ]

mTOR , в частности mTOR1, был впервые показан как важный для старения в 2003 году в исследовании на червях; Было показано, что сиролимус подавляет и замедляет старение у червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние мышей, моделирующих различные болезни старения. [55] Сиролимус был впервые показан для увеличения продолжительности жизни у мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были воспроизведены на мышах разного генетического происхождения. [55] Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что схемы дозирования рапамицина в позднем возрасте увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола, где ограниченное воздействие рапамицина увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок, что дает доказательства половых различий в ответе на рапамицин. [56]Результаты дополнительно подтверждаются открытием, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTOR1 живут дольше. [55] Известные побочные эффекты, вызываемые сиролимусом и имеющимися на рынке аналогами в дозах, используемых в схемах трансплантации, особенно повышенный риск инфекции из-за иммуносупрессии, а также дозозависимое нарушение обмена веществ, делают маловероятным, что хроническое, длительное лечение с сиролимусом может стать широко используемым средством против старения. [55]

Рапамицин оказывает комплексное воздействие на иммунную систему - в то время как IL-12 повышается, а IL-10 уменьшается, что свидетельствует об иммуностимулирующем ответе, TNF и IL-6 уменьшаются, что предполагает иммуносупрессивный ответ. Продолжительность ингибирования и точная степень, в которой ингибируются mTORC1 и mTORC2, играют роль, но еще не до конца понятны. [57]

SARS-CoV-2 [ править ]

Рапамицин был предложен для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, поскольку его иммуносупрессивные эффекты могут предотвратить или уменьшить цитокиновый шторм, наблюдаемый в очень серьезных случаях COVID-19. [58] Более того, ингибирование пролиферации клеток рапамицином может снизить репликацию вируса . [58]

Атеросклероз [ править ]

Рапамицин может ускорять деградацию окисленного холестерина ЛПНП в эндотелиальных клетках , тем самым снижая риск атеросклероза. [59] Окисленный холестерин ЛПНП является одним из основных факторов развития атеросклероза. [60]

Волчанка [ править ]

По состоянию на 2016 год исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR как процесс, лежащий в основе системной красной волчанки, и что ингибирование mTOR с помощью рапамицина может быть лечением, модифицирующим болезнь. [61] По состоянию на 2016 год рапамицин прошел небольшие клинические испытания на людях с волчанкой. [61]

Лимфатическая мальформация [ править ]

Лимфатическая мальформация - это поверхностное, глубокое или смешанное разрастание лимфатических сосудов. Лечение ограничивается удалением или уничтожением, однако частота рецидивов высока. García M et al. [62] разработали состав рапамицина для местного применения и провели небольшую серию случаев с участием 11 пациентов с поверхностными лимфатическими мальформациями. Клиническая картина улучшилась у всех 11, а симптомы улучшились у 9 из 11. Среднее время наблюдения составило 16,1 месяца, что указывает на то, что местный рапамицин в дозе 0,4–1,0% перспективен для лечения поверхностных лимфатических мальформаций.

Болезнь трансплантат против хозяина [ править ]

Из-за его иммунодепрессивной активности рапамицин был оценен как средство профилактики или лечения болезни « трансплантат против хозяина» (GVHD), осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Хотя в клинических испытаниях были получены противоположные результаты, [63] доклинические исследования показали, что рапамицин может уменьшать РТПХ за счет увеличения пролиферации регуляторных Т-клеток, ингибирования цитотоксических Т-клеток и снижения дифференцировки эффекторных Т-клеток. [64] [65]

Приложения в биологических исследованиях [ править ]

Рапамицин используется в биологических исследованиях как средство химически индуцированной димеризации . [66] В этой заявке рапамицин добавляется к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая - домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бак ML (2006). «Иммуносупрессия с помощью сиролимуса после трансплантации твердых органов у детей» . Детская фармакотерапия . 12 (2).
  2. ^ a b c d «Рапамицин» . PubChem Compound . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 1 августа +2016 .
  3. ^ Симамора P, Альварес JM, Yalkowsky SH (февраль 2001). «Солюбилизация рапамицина». Международный журнал фармацевтики . 213 (1–2): 25–9. DOI : 10.1016 / s0378-5173 (00) 00617-7 . PMID 11165091 . 
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m «Рапамун, прописывающая информация» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Май 2015 . Проверено 28 мая 2016 .
  5. ^ а б Везина С., Кудельски А., Сегал С. Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия продуцирующего стрептомицета и выделение активного начала» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–6. DOI : 10,7164 / antibiotics.28.721 . PMID 1102508 . 
  6. ^ a b "Коронарный стент с покрытием Cypher Sirolimus" . Сайфер Стент . Архивировано из оригинального 27 апреля 2003 года . Проверено 1 апреля 2008 года .
  7. ^ Б с д е е Мукхерджи S, Mukherjee U (1 января 2009 года). «Комплексный обзор иммуносупрессии, используемой при трансплантации печени» . Журнал трансплантологии . 2009 : 701464. дои : 10,1155 / 2009/701464 . PMC 2809333 . PMID 20130772 .  
  8. ↑ Seto B (ноябрь 2012 г.). «Рапамицин и mTOR: случайное открытие и значение для рака груди» . Клиническая и трансляционная медицина . 1 (1): 29. DOI : 10,1186 / 2001-1326-1-29 . PMC 3561035 . PMID 23369283 .  
  9. Перейти ↑ Pritchard DI (май 2005 г.). «Поиск химической последовательности циклоспорина от паразитов и патогенов человека». Открытие наркотиков сегодня . 10 (10): 688–91. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03395-7 . PMID 15896681 . 
  10. ↑ Li JJ, Corey EJ (3 апреля 2013 г.). Открытие наркотиков: практики, процессы и перспективы . Джон Вили и сыновья. ISBN 978-1-118-35446-9.
  11. ^ Копровский G (7 февраля 2012). Нанотехнологии в медицине: новые приложения . Momentum Press. ISBN 978-1-60650-250-1.
  12. ^ "Сиролимус (продаваемый как Rapamune) Безопасность" . FDA.gov . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 11 июня 2009 . Проверено 1 августа +2016 .
  13. ^ a b c Pahon E (28 мая 2015 г.). «FDA одобряет Rapamune для лечения LAM, очень редкого заболевания легких» . FDA.gov . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 1 августа +2016 .
  14. ^ Shuchman M (ноябрь 2006). «Обменять рестеноз на тромбоз? Новые вопросы о стентах с лекарственным покрытием». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (19): 1949–52. DOI : 10.1056 / NEJMp068234 . PMID 17093244 . 
  15. ^ http://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/v/venous-malformation/treatments
  16. ^ Декёленир, Валери и др. «Тераностические достижения в сосудистых мальформациях». Журнал следственной дерматологии 140.4 (2020): 756-763.
  17. ↑ Ли, Бён-Бунг. «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий». https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(19)32236-0/fulltext , Журнал сосудистой хирургии 71.1 (2020): 328.
  18. ^ Ламминг, Дадли В .; Йе, Лан; Катаджисто, Пекка; Goncalves, Marcus D .; Сайто, Маки; Стивенс, Дина М .; Дэвис, Джеймс Дж .; Лосось, Адам Б .; Ричардсон, Арлан (30 марта 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с продолжительностью жизни» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode : 2012Sci ... 335.1638L . DOI : 10.1126 / science.1215135 . ISSN 1095-9203 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .   
  19. ^ Lamming DW, Е. L, Katajisto P, Гонсалвес MD, Saitoh М, Стивенс Д., Дэвис JG, Salmon AB, Ричардсон A, AHIMA RS, Guertin DA, Сабатини DM, Baur JA (март 2012). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с продолжительностью жизни» . Наука . 335 (6076): 1638–43. Bibcode : 2012Sci ... 335.1638L . DOI : 10.1126 / science.1215135 . PMC 3324089 . PMID 22461615 .  
  20. ↑ Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS (июль 2008 г.). «Сиролимус связан с впервые развившимся диабетом у реципиентов почечного трансплантата» . Журнал Американского общества нефрологов . 19 (7): 1411–8. DOI : 10,1681 / ASN.2007111202 . PMC 2440303 . PMID 18385422 .  
  21. ^ Арриола Apelo SI, Нойман JC, Цуг EL, Сайед FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW (февраль 2016). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Ячейка старения . 15 (1): 28–38. DOI : 10.1111 / acel.12405 . PMC 4717280 . PMID 26463117 .  
  22. ^ a b Chhajed PN, Dickenmann M, Bubendorf L, Mayr M, Steiger J, Tamm M (2006). «Паттерны легочных осложнений, связанных с сиролимусом». Дыхание . 73 (3): 367–74. DOI : 10.1159 / 000087945 . PMID 16127266 . S2CID 24408680 .  
  23. ^ Morelon Е, Стерн М, Israël-Biet D, Correas Ю.М., Дэйнел С, мамзер-Bruneel МФ, Перальди М.Н., Kreis Н (сентябрь 2001 г.). «Характеристики сиролимус-ассоциированного интерстициального пневмонита у пациентов с трансплантатом почки». Трансплантация . 72 (5): 787–90. DOI : 10.1097 / 00007890-200109150-00008 . PMID 11571438 . S2CID 12116798 .  
  24. ^ Filippone EJ, Carson JM, Beckford Р.А., Джаффе BC, Newman E, Awsare BK, Дориа C, Фарбер JL (сентябрь 2011). «Сиролимус-индуцированный пневмонит, осложненный пентамидин-индуцированным фосфолипидозом у реципиента почечного трансплантата: описание случая» . Трансплантация . 43 (7): 2792–7. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2011.06.060 . PMID 21911165 . 
  25. ^ Ф PT, Ф PC, Данович GM, Ross DJ, Gritsch HA, Кендрик Е.А., Singer J, T Shah, Wilkinson AH (апрель 2004). «Сиролимус-ассоциированная легочная токсичность». Трансплантация . 77 (8): 1215–20. DOI : 10,1097 / 01.TP.0000118413.92211.B6 . PMID 15114088 . S2CID 24496443 .  
  26. ^ Mingos MA, Kane GC (декабрь 2005). «Сиролимус-индуцированный интерстициальный пневмонит у пациента с трансплантатом почки» (PDF) . Респираторная помощь . 50 (12): 1659–61. PMID 16318648 .  
  27. ^ Das BB, Shoemaker L, Subramanian S, Johnsrude C, Recto M, Austin EH (март 2007 г.). «Острая легочная токсичность сиролимуса у новорожденного реципиента сердца: отчет о болезни и обзор литературы». Журнал трансплантации сердца и легких . 26 (3): 296–8. DOI : 10.1016 / j.healun.2006.12.004 . PMID 17346635 . 
  28. ↑ Delgado JF, Torres J, José Ruiz-Cano M, Sánchez V, Escribano P, Borruel S, María Cortina J, de la Calzada CS (сентябрь 2006 г.). «Сиролимус-ассоциированный интерстициальный пневмонит у 3-х реципиентов сердца». Журнал трансплантации сердца и легких . 25 (9): 1171–4. DOI : 10.1016 / j.healun.2006.05.013 . PMID 16962483 . 
  29. ^ McWilliams TJ, Леввое BJ, Рассел PA, Милны DG, Снелл GI (февраль 2003). «Интерстициальный пневмонит, связанный с сиролимусом: дилемма для трансплантации легких». Журнал трансплантации сердца и легких . 22 (2): 210–3. DOI : 10.1016 / S1053-2498 (02) 00564-8 . PMID 12581772 . 
  30. ^ Апарисио G, Кальво MB, Medina V, Фернандеса O, P Хименес, Lema M, Фигероа A, Antón Апарисио LM (август 2009). «Комплексная патология повреждения легких, вызванная ингибиторами mTOR». Клиническая и трансляционная онкология . 11 (8): 499–510. DOI : 10.1007 / s12094-009-0394-у . PMID 19661024 . S2CID 39914334 .  
  31. ^ Париж, Goupil F, E Kernaonet, Foulet-Роже A, Молинье O, Gagnadoux F, Леб FX (январь 2012). «[Лекарственный пневмонит, вызванный сиролимусом: взаимодействие с аторвастатином?]» . Revue des Maladies Respiratoires (на французском языке). 29 (1): 64–9. DOI : 10.1016 / j.rmr.2010.03.026 . PMID 22240222 . 
  32. ^ Maroto JP, Hudes G, Датчер JP, Logan TF, Белый CS, Krygowski M, Cincotta M, Шапиро M, Duran I, Berkenblit A (май 2011). «Медикаментозный пневмонит у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой, получавших темсиролимус» . Журнал клинической онкологии . 29 (13): 1750–6. DOI : 10.1200 / JCO.2010.29.2235 . PMID 21444868 . Архивировано из оригинального 15 апреля 2013 года . 
  33. ^ Errasti P, Искуэрдо D, Мартин P, Errasti M, Slon F, Romero A, Lavilla FJ (октябрь 2010). «Пневмонит, связанный с мишенью ингибиторов рапамицина у млекопитающих у реципиентов почечного трансплантата: опыт одного центра». Трансплантация . 42 (8): 3053–4. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2010.07.066 . PMID 20970608 . 
  34. ^ "РАПАМУН - раствор сиролимуса РАПАМУН - сиролимус таблетка, покрытая сахаром" . dailymed.nlm.nih.gov . DailyMed.
  35. ^ FDA Professional Drug Information on Rapamune. Дата обращения 29.09.2017.
  36. ^ Euvrard S, Morelon E, Rostaing L, Goffin E, Brocard A, Tromme I, Broeders N, del Marmol V, Chatelet V, Dompmartin A, Kessler M, Serra AL, Hofbauer GF, Pouteil-Noble C, Campistol JM, Kanitakis Дж., Ру А.С., Декюлье Э., Данталь Дж. (Июль 2012 г.). «Сиролимус и вторичная профилактика рака кожи при трансплантации почки» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (4): 329–39. DOI : 10.1056 / NEJMoa1204166 . PMID 22830463 .  
  37. ^ Хейтман J, Movva NR, зал MN (1991). «Мишени для остановки клеточного цикла с помощью иммунодепрессанта рапамицина в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Bibcode : 1991Sci ... 253..905H . DOI : 10.1126 / science.1715094 . PMID 1715094 . S2CID 9937225 .  
  38. ^ Макалистер VC, Mahalati K, Peltekian KM, Fraser A, Макдональд AS (июнь 2002). «Клиническое фармакокинетическое исследование иммуносупрессии комбинации такролимуса и сиролимуса по сравнению одновременного и раздельного введения». Терапевтический мониторинг лекарственных средств . 24 (3): 346–50. DOI : 10.1097 / 00007691-200206000-00004 . PMID 12021624 . S2CID 34950948 .  
  39. ^ a b c Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I, König A, Khaw LE, Haydock SF, Oliynyk M, Caffrey P, Cortés J, Lester JB (август 1995). «Кластер биосинтетических генов поликетидного иммунодепрессанта рапамицина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7839–43. Bibcode : 1995PNAS ... 92.7839S . DOI : 10.1073 / pnas.92.17.7839 . PMC 41241 . PMID 7644502 .  
  40. ^ Грегори MA, Gaisser S, Lill RE, Hong H, Sheridan RM, Wilkinson B, Petkovic H, Weston AJ, Carletti I, Lee HL, Staunton J, Leadlay PF (май 2004 г.). «Выделение и характеристика пре-рапамицина, первого макроциклического интермедиата в биосинтезе иммунодепрессанта рапамицина S. hygroscopicus». Angewandte Chemie . 43 (19): 2551–3. DOI : 10.1002 / anie.200453764 . PMID 15127450 . 
  41. ^ Грегори М.А., Хонг Х, Лилль Р.Э., Гайссер С., Петкович Х, Лоу Л, Шихан Л.С., Карлетти I, Готовый С.Дж., Уорд М.Дж., Кая А.Л., Уэстон А.Дж., Чаллис И.Р., Лидли П.Ф., Мартин С.Дж., Уилкинсон Б. RM (октябрь 2006 г.). «Биосинтез рапамицина: выяснение функции продукта гена». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (19): 3565–8. DOI : 10.1039 / b608813a . PMID 16990929 . 
  42. ↑ Graziani EI (май 2009 г.). «Последние достижения в химии, биосинтезе и фармакологии аналогов рапамицина». Отчеты о натуральных продуктах . 26 (5): 602–9. DOI : 10.1039 / b804602f . PMID 19387497 . 
  43. ^ Гатто GJ, Бойн MT, Келлер NL, Уолш CT (март 2006). «Биосинтез пипеколиновой кислоты с помощью RapL, лизинциклодезаминазы, кодируемой в кластере генов рапамицина». Журнал Американского химического общества . 128 (11): 3838–47. DOI : 10.1021 / ja0587603 . PMID 16536560 . 
  44. ^ Апарисио IF, Молнар я, Schwecke Т, Кёниг А, Хэйдки С.Ф., Khaw Л.Е., Стонтон Дж, Leadlay ПФ (февраль 1996 г.). «Организация кластера биосинтетических генов рапамицина в Streptomyces hygroscopicus: анализ ферментативных доменов в модульной поликетидсинтазе». Джин . 169 (1): 9–16. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (95) 00800-4 . PMID 8635756 . 
  45. ^ Li Q, R Rao, Vazzana J, Goedegebuure P, K Odunsi, Гилландерс W, Shrikant PA (апрель 2012). «Регулирование мишени рапамицина у млекопитающих для настройки индуцированных вакцинацией ответов CD8 (+) Т-клеток на опухолевый иммунитет» . Журнал иммунологии . 188 (7): 3080–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.1103365 . PMC 3311730 . PMID 22379028 .  
  46. ^ Easton JB, Houghton PJ (октябрь 2006). «mTOR и терапия рака» . Онкоген . 25 (48): 6436–46. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209886 . PMID 17041628 . 
  47. ↑ Закон BK (октябрь 2005 г.). «Рапамицин: противораковый иммунодепрессант?». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 56 (1): 47–60. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2004.09.009 . PMID 16039868 . 
  48. ^ "Смертельные НЯ выше с препаратами mTOR при раке" . Med Page сегодня. 17 февраля 2013 г.
  49. ↑ Sun SY, Rosenberg LM, Wang X, Zhou Z, Yue P, Fu H, Khuri FR (август 2005 г.). «Активация путей выживания Akt и eIF4E с помощью рапамицина-опосредованного млекопитающего-мишени ингибирования рапамицина» . Исследования рака . 65 (16): 7052–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0917 . PMID 16103051 . 
  50. Перейти ↑ Chan S (октябрь 2004 г.). «Нацеливание на мишень рапамицина млекопитающих (mTOR): новый подход к лечению рака» . Британский журнал рака . 91 (8): 1420–4. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6602162 . PMC 2409926 . PMID 15365568 .  
  51. ↑ Wendel HG, De Stanchina E, Fridman JS, Malina A, Ray S, Kogan S, Cordon-Cardo C , Pelletier J, Lowe SW (март 2004 г.). «Передача сигналов выживания с помощью Akt и eIF4E в онкогенезе и терапии рака». Природа . 428 (6980): 332–7. Bibcode : 2004Natur.428..332W . DOI : 10,1038 / природа02369 . PMID 15029198 . S2CID 4426215 . Краткое содержание - ScienceDaily (18 марта 2004 г.).  
  52. ↑ Новак, Кристина (май 2004 г.). «Терапия: средство для достижения цели» . Обзоры природы Рак . 4 (5): 332. DOI : 10.1038 / nrc1349 . S2CID 45906785 . 
  53. ^ Альянс по туберозному склерозу (октябрь 2009 г.). «Текущие клинические испытания» . Архивировано из оригинала 22 января 2009 года . Проверено 14 октября 2009 года .
  54. ^ Balestri R, Нери я, Патрици А, Angileri л, Риччи л, Magnano М (январь 2015). «Анализ современных данных по применению местного рапамицина в лечении лицевых ангиофибром в комплексе туберозного склероза». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 29 (1): 14–20. DOI : 10.1111 / jdv.12665 . PMID 25174683 . S2CID 9967001 .  
  55. ^ а б в г Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Рапамицин: ингибитор старения выходит из почвы острова Пасхи» . Журналы геронтологии. Серия A, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 841–9. DOI : 10,1093 / герона / glw090 . PMC 4906330 . PMID 27208895 . Разнообразный и серьезный набор негативных побочных эффектов, вероятно, препятствует широкомасштабному использованию рапамицина и его аналогов в качестве средства продления жизни.  
  56. ^ «Поздние режимы рапамицина продлевают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола» . www.nmn.com . Проверено 21 января 2021 года .
  57. ^ Weichhart T, Hengstschläger M, Linke M (октябрь 2015 г.). «Регулирование функции клеток врожденного иммунитета с помощью mTOR» . Обзоры природы. Иммунология . 15 (10): 599–614. DOI : 10.1038 / nri3901 . PMC 6095456 . PMID 26403194 .  
  58. ^ а б Хусейн А., Бираредди С. Н. (2020). «Рапамицин как потенциальный лекарственный препарат-кандидат для лечения COVID-19» . Химико-биологические взаимодействия . 331 : 109282. DOI : 10.1016 / j.cbi.2020.109282 . PMC 7536130 . PMID 33031791 .  
  59. Перейти ↑ Liu Y, Yang F, Qu L (2019). «Рапамицин: бактериальный иммунодепрессант, обладающий антиатеросклеротическим действием, и его клиническое применение» . Границы фармакологии . 9 : 1520. DOI : 10.3389 / fphar.2018.01520 . PMC 6330346 . PMID 30666207 .  
  60. ^ Стокер R, Keaney JF (2004). «Роль окислительных модификаций при атеросклерозе» . Физиологические обзоры . 84 (4): 1381–1478. DOI : 10.1152 / Physrev.00047.2003 . PMID 15383655 . 
  61. ^ a b Oaks Z, Winans T, Huang N, Banki K, Perl A (декабрь 2016 г.). «Активация механической мишени рапамицина при СКВ: всплеск данных за последние пять лет» . Текущие отчеты ревматологии . 18 (12): 73. DOI : 10.1007 / s11926-016-0622-8 . PMC 5314949 . PMID 27812954 .  
  62. Перейти ↑ García, M (2019). «Использование местного рапамицина в лечении поверхностных лимфатических мальформаций». ДЖААД . 80 (2): 508–15. DOI : 10.1016 / j.jaad.2018.09.050 . PMID 30296533 . 
  63. ^ Лутц М, Мильке S (ноябрь 2016). «Новые перспективы использования ингибиторов mTOR при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и реакции трансплантат против хозяина» . Британский журнал клинической фармакологии . 82 (5): 1171–1179. DOI : 10.1111 / bcp.13022 . PMC 5061796 . PMID 27245261 .  
  64. ^ Blazar BR, Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Vallera DA (июнь 1998). «Рапамицин подавляет образование Т-клеток, вызывающих заболевание« трансплантат против хозяина »и« трансплантат против лейкемии », путем вмешательства в выработку цитотоксических цитокинов Th1 или Th1». Журнал иммунологии . 160 (11): 5355–5365. PMID 9605135 . 
  65. ^ EHX G, Ritacco С, Ханнон М, Дюбуа S, Delens л, Уиллемс Е, Серве S, Drion Р, Беген Y, барон F (январь 2021). «Комплексный анализ иммуномодулирующего действия рапамицина на человеческие Т-клетки в профилактике болезни« трансплантат против хозяина »». Американский журнал трансплантологии . DOI : 10.1111 / ajt.16505 . PMID 33512760 . 
  66. ^ Ривера В.М., Клэксон Т., Натесан С., Поллок Р., Амара Дж. Ф., Кинан Т., Магари С. Р., Филлипс Т., Мужество Н. Л., Серасоли Ф, Холт Д. А., Гилман М. (сентябрь 1996 г.). «Гуманизированная система фармакологического контроля экспрессии генов». Природная медицина . 2 (9): 1028–32. DOI : 10.1038 / nm0996-1028 . PMID 8782462 . S2CID 30469863 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Бенджамин Д., Коломби М., Морони С., Холл Миннесота (октябрь 2011 г.). «Рапамицин проходит мимо: ингибиторы mTOR нового поколения». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (11): 868–80. DOI : 10.1038 / nrd3531 . PMID  22037041 . S2CID  1227277 .