Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) - это многофункциональный цитокин, принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста, который включает три [1] различных изоформы млекопитающих (TGF-β 1-3, символы HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и многие другие сигнальные белки. . Белки TGFB продуцируются всеми линиями лейкоцитов .
Активированные комплексы TGF-β с другими факторами с образованием комплекса серин / треонинкиназы, который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как 1-го, так и 2-го типа. После связывания TGF-β киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. [2] Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, вызывая транскрипцию различных генов-мишеней, которые участвуют в дифференцировке, хемотаксисе, пролиферации и активации многих иммунных клеток. [2] [3]
TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги, в латентной форме, в которой он образует комплекс с двумя другими полипептидами, латентным TGF-бета-связывающим белком (LTBP) и ассоциированным с латентностью пептидом (LAP). Сыворотка протеиназ , таких как плазмин катализировать высвобождение активного TGF-бета из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитозировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождать активный TGF-β во внеклеточную жидкость. [4] Среди его ключевых функций - регулирование воспалительных процессов , особенно в кишечнике. [5] TGF-β также играет решающую роль в дифференцировке стволовых клеток, а также в регуляции и дифференцировке Т-клеток. [6] [7]
Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунных и стволовых клеток, это хорошо изученный цитокин в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний.
TGF-β надсемейства включает в себя эндогенный рост ингибирующего белки; увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественными новообразованиями многих видов рака и дефектом реакции ингибирования роста клеток на TGF-β. Затем его иммуносупрессивные функции начинают преобладать, способствуя онкогенезу. [8] Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также вовлечено в патогенез аутоиммунных заболеваний, хотя их действие опосредуется окружением других присутствующих цитокинов. [5]
Состав
Основные 3 типа млекопитающих:
- TGF бета 1 - TGFB1 [9] [10]
- TGF бета 2 - TGFB2 [11] [12]
- TGF бета 3 - TGFB3 [13] [14]
Четвертый член, TGF бета 4, был идентифицирован у птиц [15] - TGRB4 (синонимы: фактор бета-4, связанный с кровотечением из эндометрия (EBAF) [ необходима ссылка ] , левый препропротеин [ требуется ссылка ] , LEFTA [ требуется ссылка ] ; слева -Правый фактор определения 2; LEFTYA; фактор определения слева направо A; трансформирующий фактор роста бета-4; белок Lefty-2; белок Lefty-A [16] [17] [18] [19] ). [20]
Четвертый член подсемейства, TGFB4, был идентифицирован у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек. [15]
Пептидные структуры изоформ TGF-β очень похожи (гомология порядка 70–80%). Все они кодируются как большие предшественники белка ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот, а TGF-β2 и TGF-β3 каждый содержат по 412 аминокислот. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20-30 аминокислот, который им необходим для секреции из клетки, про-область, называемую пептидом, связанным с латентностью (LAP - псевдоним: Pro-TGF beta 1, LAP / TGF beta 1), и C-концевую область из 112-114 аминокислот, которая становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из про-области путем протеолитического расщепления. [21] Зрелый белок TGF-β димеризуется с образованием активного белка 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. [22] TGF-β имеет девять остатков цистеина, которые являются консервативными среди его семейства. Восемь образуют дисульфидные связи в белке, чтобы создать структуру цистеинового узла, характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β с образованием димера. [23] Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-β образуют вторичную структуру за счет гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативными цистеинами содержит наиболее дивергентную область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецептора и специфичности TGF-β.
Скрытый комплекс TGF-β
Все три TGF-β синтезируются как молекулы-предшественники, содержащие пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [24] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с Latency Associated Peptide (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый Small Latent Complex (SLC). . Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока не будет связан другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим скрытым комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM). [25]
В большинстве случаев до того, как секретируется LLC, предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [26] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде инактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо дополнительно обработать для высвобождения активного TGF-β. [27] Присоединение TGF-β к LTBP происходит за счет дисульфидной связи, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание со своими рецепторами [ необходима цитата ] . Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность для надлежащего посредничества передачи сигналов TGF-β. [27]
Известны четыре разные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [28] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, лишенные LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [29] Кроме того, определенные изоформы LTBP имеют склонность связываться со специфическими изоформами LAP • TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1 [30], таким образом, мутации в LTBP-4 могут приводить к связанным с TGF-β осложнениям, которые специфичны для тканей, которые преимущественно включают TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые являются селективными, но действуют на специфические стимулы, генерируемые специфическими активаторами.
Активация
Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции критической клеточной активности, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, и полный механизм, лежащий в основе предлагаемых путей активации, еще не изучен. Некоторые из известных путей активации являются клеточными или тканевоспецифичными, а некоторые наблюдаются в различных типах клеток и тканях. [27] [31] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода - это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. [32] [33] [34] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым уровням передачи сигналов TGF-β, что может вызвать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. [35] [36] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует сигнальный каскад TGF-β, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это происходит из-за высокого сродства между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему передача сигналов TGF-β задействует латентную систему, чтобы опосредовать его передачу сигналов. [27]
Интегрин-независимая активация
Активация протеазой и металлопротеазой
Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в содействии инвазии опухоли и ремоделированию ткани, индуцируя протеолиз нескольких компонентов ВКМ. [32] Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP для высвобождения TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. [35] Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для этого высвобождения TGF-β. [36] Несмотря на то, что было доказано, что ММР играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не проявляют каких-либо фенотипов дефицита TGF-β. , это может отражать избыточность среди активирующих ферментов [27], предполагая, что могут быть задействованы другие неизвестные протеазы.
Активация по pH
Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-β, как показали радио-рецепторные анализы, тогда как обработка слабой кислотой (pH 4,5) дала только 20-30% активации, достигаемой при pH 1,5. . [37]
Активация реактивными формами кислорода (АФК)
Структура LAP важна для поддержания ее функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую модификацию, могут включать гидроксильные радикалы из активных форм кислорода (ROS). TGF-β быстро активировался после облучения ROS in vivo . [33]
Активация тромбоспондином-1
Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матрицеклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг / мл. [38] Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. [39] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [40] , образуя прямые взаимодействия с латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, препятствуя его связыванию со зрелым TGF-β. [41]
Активация альфа (V), содержащим интегрины
Общая тема участия интегринов в латентной активации TGF-β1 возникла в результате исследований, в которых изучались мутации / нокауты интегрина β6, [42] интегрина αV, [43] интегрина β8 и LAP. Эти мутации продуцировали фенотипы, которые были подобны фенотипам, наблюдаемым у мышей с нокаутом TGF-β1. [44] В настоящее время предложены две модели того, как αV-содержащие интегрины могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель индуцирует конформационные изменения в латентном комплексе TGF-β1 и, следовательно, высвобождает активный TGF-β1, а вторая модель работает по протеазозависимому механизму. [34]
Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)
Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [27] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов αV, [45] и интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β3. [46] После связывания он индуцирует опосредованные адгезией клеточные силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению / активации TGFb из его латентного комплекса. [47] Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает MMPs. [48]
Механизм активации, зависящий от интегриновой протеазы
Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного TGF-бета-комплекса, [35] αV-содержащие интегрины активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным TGF-β-комплексом и MMP. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от вовлечения ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интегринов, что делает его непротеолитическим путем. [34] [49]
Сигнальные пути
Каноническая передача сигналов: путь SMAD
Smads - это класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции для семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT, характеризующийся активацией рецепторов цитокинов, участвующих, например, в пути переключения изотипа В-клеток. Как указывалось ранее, при связывании лиганда TGF-β с рецептором TGF-β киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad, активируемые рецептором Smads фосфорилируются киназой рецептора TGF-β типа 1, и они переходят в комплекс с другими Smads, которые способны перемещаться в ядро клетки, чтобы индуцировать транскрипцию различных эффекторов. [50]
Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом 2 типа рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует регулируемый рецептором SMAD (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс попадает в ядро клетки, где он действует как фактор транскрипции для различных генов, включая те, которые активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется ингибированием обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы типа I. [51] Имеются также существенные доказательства того, что TGF-β-зависимая передача сигналов через путь SMAD-3 отвечает за многие из ингибирующих функций TGF-β, обсуждаемых в следующих разделах, и, таким образом, участвует в онкогенезе. [52]
Smads - не единственные пути передачи сигналов, регулируемые TGFβ. Сигнальные белки, отличные от Smad, могут инициировать параллельную передачу сигналов, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или перекрестно взаимодействует с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которое включает внеклеточные регулируемые киназы (ERK1 и 2), N-концевые киназы Jun (JNK) и p38 MAPK, играют важную роль в передаче сигналов TGFß. [53] ERK 1 и 2 активируются посредством пути Raf - Ras - MEK1 / 2, индуцированного митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста, [54] тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая активируется TGFβ. -активированная киназа-1 (ТАК1) при стрессовых стимулах. [55]
Апоптоз по пути DAXX
TGF-β вызывает апоптоз или запрограммированную гибель клеток в лимфоцитах и гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна для мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. [47] В отдельном пути апоптоза от ассоциации ассоциированного со смертью белка 6 (DAXX) с рецептором смерти Fas , есть доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C -концевая область рецептора TGF-β типа 2. [56] Точный молекулярный механизм неизвестен, но, как правило, DAXX затем фосфорилируется гомеодомен-взаимодействующей протеинкиназой 2 (HIPK2), которая затем активирует индуцирующую сигнал апоптоза киназу 1 (ASK1), которая затем активирует Путь аминоконцевой киназы Jun (JNK) и, следовательно, апоптоз, как видно на левой панели соседнего изображения. [57] [58]
Ингибиторы рецептора TGFβ
RepSox представляет собой селективный ингибитор TGFβRI / ALK5 , который ингибирует связывание АТФ с TGFβRI и последующее фосфорилирование TGFβRI, тем самым подавляя передачу сигналов TGF-β. [59] Также SB-431542 [60] и A83-01 [61] ингибируют TGFβRI / ALK5 и рецептор типа I ALK4 / 7. Галунисертиб является селективным и мощным ингибитором киназы TGFβRI. [62]
Миметик TGF-β
Паразитический червь Heligmosomoides polygyrus секретирует молекулу, которая имитирует способность TGF-β млекопитающих связываться с комплексом TGFβR и запускать нижестоящие сигнальные пути. [63] Эта молекула, получившая название Hp -TGM, не имеет гомологии последовательности с TGF-β и секретируется H. polygyrus в биологически активной форме. Hp -TGM состоит из 5 доменов, первые три из которых имеют решающее значение для взаимодействия с комплексом TGFβR, а функции для доменов 4 и 5 еще не известны. [64] [65] Важно отметить, что Hp- TGM является многообещающим новым терапевтическим средством, поскольку он вызывает меньший фиброз, чем TGF-β in vivo у мышей, и может использоваться для индукции популяций FOXP3 + регуляторных Т-клеток человека, которые обладают гораздо большей стабильностью, чем индуцированные TGF-β. [66]
Воздействие на иммунные клетки
Т-лимфоциты
TGF-β1 играет роль в индукции от CD4 + Т - клеток обоих индуцированных Tregs (iTregs), которые имеют регуляторную функцию, а Т ч клетки 17 , которые секретируют провоспалительные цитокины. [67] [68]
Один только TGF-β1 ускоряет экспрессию Foxp3 и дифференцировку Treg из активированных Т-хелперных клеток, и механизм этой дифференцировки неизвестен как для индуцированных Т-регуляторных клеток, так и для естественных Т-регуляторных клеток. На моделях мышей эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста. [69]
Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro подавляет дифференцировку хелперных Т-клеток в клетки T h 17. Роль TGF-β1 в генерации клеток T h 17 противоречит его доминирующей концепции как противовоспалительного цитокина; однако общая потребность между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками предполагает, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важной связью с аутоиммунитетом. [67] Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации фактора транскрипции STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференцировки клеток T h 17. Однако молекулярный механизм дифференцировки T h 17 до конца не изучен. [69] Поскольку клетки T h 17 отличаются от клонов T h 1 и T h 2 тем, что они, как было показано, способны выполнять регуляторные функции, это является дополнительным свидетельством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе. [70]
В-лимфоциты
TGF-β в основном оказывает ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β подавляет пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть доказательства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя фактор транскрипции Id3, индуцируя экспрессию ингибитора 21 циклин-зависимой киназы (регулятор прохождения клеточного цикла через фазы G1 и S), и репрессия других ключевых регуляторных генов, таких как c-myc и ATM. [71] [72] CD40, ключевая молекула на поверхности в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7 для отмены ингибирования роста В-клеток, индуцированного TGF-β. [73] TGF-β также блокирует активацию В-клеток и способствует переключению классов IgA как в человеческих, так и в мышиных В-клетках, а также имеет иную ингибирующую функцию для продукции антител. [71]
TGF-β также вызывает апоптоз незрелых или находящихся в состоянии покоя В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с его антипролиферативным путем. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как и при подавлении пролиферации В-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. [74] NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который регулирует продукцию цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефенсины, хотя его функция в апоптозе может быть отдельной от этой функции.
Макрофаги
В литературе существует общее мнение, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и ингибирует активированные макрофаги. Для моноцитов было показано, что TGF-β действует как хемоаттрактант, а также как усилитель воспалительной реакции. [75] Однако также было показано, что TGF-β подавляет продукцию воспалительных цитокинов в моноцитах и макрофагах, вероятно, за счет вышеупомянутого ингибирования NF-κB. [76] Это противоречие может быть связано с тем, что эффект TGF-β, как было показано, сильно зависит от контекста. [77]
Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги поддерживают противовоспалительный фенотип. Этот фенотип теряется у мышей с ожирением, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но также и классически активированные макрофаги, которые выделяют TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые вносят вклад в хронически провоспалительную среду. [78]
Клеточный цикл
TGF-β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , блокируя прохождение фазы G1 . TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин: CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G1 цикла. [79] Таким образом, TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в развитии клеточного цикла G1. [79]
Клиническое значение
Рак
В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, чтобы остановить пролиферацию, индуцировать дифференцировку или способствовать апоптозу. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутированы, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки размножаются. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также размножаются. Обе клетки увеличивают выработку TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. [80] TGF-β также превращает эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые выключают воспалительную реакцию. Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткань. Когда передача сигналов TGF-β не может контролировать активность NF-κB в раковых клетках, это имеет как минимум два потенциальных эффекта: во-первых, он позволяет злокачественной опухоли сохраняться в присутствии активированных иммунных клеток, а во-вторых, раковая клетка переживает иммунные клетки. потому что он выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов. [81]
Туберкулез
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, or tuberculosis, has been shown to result in increased levels of active TGF-β within the lung. [82] [83] Due to the broad range of suppressive effects of TGF-β on immune cells, computer modeling has predicted that TGF-β blockade may improve immune responses and infection outcome. [84] Research in animal models has further shown that TGF-β impairs immune responses and elimination of TGF-β signaling results in and enhanced T cell response and lower bacterial burdens. [85] [86] [87] Thus, therapies which block TGF-β may have the potential to improve therapy for tuberculosis.
Heart disease
One animal study suggests that cholesterol suppresses the responsiveness of cardiovascular cells to TGF-β and its protective qualities, thus allowing atherosclerosis and heart disease to develop, while statins, drugs that lower cholesterol levels, may enhance the responsiveness of cardiovascular cells to the protective actions of TGF-β.[88]
TGF-β is involved in regeneration of zebrafish heart.
Marfan syndrome
TGF-β signaling also likely plays a major role in the pathogenesis of Marfan syndrome,[89] a disease characterized by disproportionate height, arachnodactyly, ectopia lentis and heart complications such as mitral valve prolapse and aortic enlargement increasing the likelihood of aortic dissection. While the underlying defect in Marfan syndrome is faulty synthesis of the glycoprotein fibrillin I, normally an important component of elastic fibers, it has been shown that the Marfan syndrome phenotype can be relieved by addition of a TGF-β antagonist in affected mice.[90] This suggests that while the symptoms of Marfan syndrome may seem consistent with a connective tissue disorder, the mechanism is more likely related to reduced sequestration of TGF-β by fibrillin.[91]
Loeys–Dietz syndrome
TGF-β signaling is also disturbed in Loeys–Dietz syndrome which is caused by mutations in the TGF-β receptor.
Obesity and diabetes
TGF-β/SMAD3 signaling pathway is important in regulating glucose and energy homeostasis and might play a role in diabetic nephropathy.
As noted above in the section about macrophages, loss of TGF-β signaling in obesity is one contributor to the inflammatory milieu generated in the case of obesity.[78]
Induced T regulatory cells (iTreg), stimulated by TGF-β in the presence of IL-2, suppressed the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis (MS) via a Foxp3 and IL-10 mediated response. This suggests a possible role for TGF-β and iTreg in the regulation and treatment of MS.[92]
Decreased levels of TGF-β have been observed in patients diagnosed with multiple sclerosis.[93] Its role in multiple sclerosis can be explained due to TGF-β role in regulating apoptosis of Th17 cells.[93] When TGF-β levels decrease, they are unable to induce Th17 cells apoptosis.[93] Th17 cells secretes TNF-α, which induces demyelination of the oligodendroglial via TNF receptor 1.[94] The decreased TGF-β levels lead to increased Th17 cells and subsequently increased TNFα levels.[93] As a result, demyelination of neurons occurs.[93] TGF-β have also been observed to induce oligodendrocyte (myelin sheath producing cells) growth.[93] Hence, the decreased TGF-β levels during MS may also prevent remyelination of neurons.[93]
Neurological
Higher concentrations of TGF-β are found in the blood and cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease as compared to control subjects,[95] suggesting a possible role in the neurodegenerative cascade leading to Alzheimer's disease symptoms and pathology. The role of TGF-β in neuronal dysfunction remains an active area of research.[96][97]
Other
Overactive TGF-β pathway, with an increase of TGF-β2,[98] was reported in the studies of patients suffering from keratoconus.[99]
There is substantial evidence in animal and some human studies that TGF-β in breast milk may be a key immunoregulatory factor in the development of infant immune response, moderating the risk of atopic disease or autoimmunity.[100]
Skin aging is caused in part by TGF-β, which reduces the subcutaneous fat that gives skin a pleasant appearance and texture. TGF-β does this by blocking the conversion of dermal fibroblasts into fat cells; with fewer fat cells underneath to provide support, the skin becomes saggy and wrinkled. Subcutaneous fat also produces cathelicidin, which is a peptide that fights bacterial infections.[101][102]
Смотрите также
- Anita Roberts, a molecular biologist who made pioneering observations of TGF-β
Рекомендации
- ^ Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J.; Lan, Hui Yao (25 Apr 2016). "TGF-β: the master regulator of fibrosis". Nature Reviews Nephrology. 12 (6): 325–338. doi:10.1038/nrneph.2016.48. ISSN 1759-5061. PMID 27108839. S2CID 25871413.
- ^ a b Massagué J (October 2012). "TGFβ signalling in context". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 13 (10): 616–30. doi:10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590.
- ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, et al. (October 1997). "Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signalling". Nature. 389 (6651): 631–5. Bibcode:1997Natur.389..631N. doi:10.1038/39369. PMID 9335507. S2CID 4311145.
- ^ AfCS signaling gateway - data center - ligand description
- ^ a b Letterio JJ, Roberts AB (April 1998). "Regulation of immune responses by TGF-beta". Annual Review of Immunology. 16 (1): 137–61. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.137. PMID 9597127.
- ^ Massagué J, Xi Q (July 2012). "TGF-β control of stem cell differentiation genes". FEBS Letters. 586 (14): 1953–8. doi:10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID 22710171.
- ^ Li MO, Flavell RA (August 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
- ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (October 2000). "TGFbeta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders". Cell. 103 (2): 295–309. doi:10.1016/S0092-8674(00)00121-5. PMID 11057902. S2CID 15482063.
- ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190180
- ^ Universal protein resource accession number P01137 at UniProt.
- ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190220
- ^ Universal protein resource accession number P61812 at UniProt.
- ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 190230
- ^ Universal protein resource accession number P10600 at UniProt.
- ^ a b Roberts AB, Kim SJ, Noma T, Glick AB, Lafyatis R, Lechleider R, et al. (1991). "Multiple forms of TGF-beta: distinct promoters and differential expression". Ciba Foundation Symposium. Novartis Foundation Symposia. 157: 7–15, discussion 15–28. doi:10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 9780470514061. PMID 1906395.
- ^ Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, et al. (July 2010). "Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia". PLOS ONE. 5 (7): e11493. Bibcode:2010PLoSO...511493J. doi:10.1371/journal.pone.0011493. PMC 2901336. PMID 20634891.
- ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, et al. (November 2010). "A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause". Human Genetics. 128 (5): 515–27. doi:10.1007/s00439-010-0878-4. PMC 2967297. PMID 20734064.
- ^ Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, et al. (2005). "Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries". DNA Research. 12 (2): 117–26. doi:10.1093/dnares/12.2.117. PMID 16303743.
- ^ Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (February 2005). "Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2): 1001–11. doi:10.1210/jc.2004-1277. PMID 15536155.
- ^ Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (July 1997). "Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily". Frontiers in Bioscience. 2: a18-25. doi:10.2741/a158. PMID 9230066.
- ^ Khalil N (December 1999). "TGF-beta: from latent to active". Microbes and Infection. 1 (15): 1255–63. doi:10.1016/S1286-4579(99)00259-2. PMID 10611753.
- ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (May 2004). "Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans". Developmental and Comparative Immunology. 28 (5): 461–85. doi:10.1016/j.dci.2003.09.007. PMID 15062644.
- ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (July 1992). "Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily". Science. 257 (5068): 369–73. Bibcode:1992Sci...257..369D. doi:10.1126/science.1631557. PMID 1631557.
- ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, et al. (1985). "Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells". Nature. 316 (6030): 701–5. Bibcode:1985Natur.316..701D. doi:10.1038/316701a0. PMID 3861940. S2CID 4245501.
- ^ Rifkin DB (March 2005). "Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability". The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7409–12. doi:10.1074/jbc.R400029200. PMID 15611103.
- ^ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (May 1995). "Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human furin convertase". The Journal of Biological Chemistry. 270 (18): 10618–24. doi:10.1074/jbc.270.18.10618. PMID 7737999.
- ^ a b c d e f Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (January 2003). "Making sense of latent TGFbeta activation". Journal of Cell Science. 116 (Pt 2): 217–24. doi:10.1242/jcs.00229. PMID 12482908.
- ^ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (June 1999). "Latent transforming growth factor-beta binding proteins (LTBPs)--structural extracellular matrix proteins for targeting TGF-beta action". Cytokine & Growth Factor Reviews. 10 (2): 99–117. doi:10.1016/S1359-6101(99)00010-6. PMID 10743502.
- ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T, et al. (September 2002). "Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer". Genes & Development. 16 (17): 2264–73. doi:10.1101/gad.229102. PMC 186672. PMID 12208849.
- ^ Saharinen J, Keski-Oja J (August 2000). "Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta". Molecular Biology of the Cell. 11 (8): 2691–704. doi:10.1091/mbc.11.8.2691. PMC 14949. PMID 10930463.
- ^ ten Dijke P, Hill CS (May 2004). "New insights into TGF-beta-Smad signalling". Trends in Biochemical Sciences. 29 (5): 265–73. doi:10.1016/j.tibs.2004.03.008. PMID 15130563.
- ^ a b Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). "Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis". Annual Review of Cell Biology. 9: 541–73. doi:10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. PMID 8280471.
- ^ a b Barcellos-Hoff MH, Dix TA (September 1996). "Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1". Molecular Endocrinology. 10 (9): 1077–83. doi:10.1210/me.10.9.1077. PMID 8885242.
- ^ a b c Wipff PJ, Hinz B (September 2008). "Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship". European Journal of Cell Biology. 87 (8–9): 601–15. doi:10.1016/j.ejcb.2008.01.012. PMID 18342983.
- ^ a b c Yu Q, Stamenkovic I (January 2000). "Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis". Genes & Development. 14 (2): 163–76. PMC 316345. PMID 10652271.
- ^ a b Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (January 1994). "Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein". The Journal of Cell Biology. 124 (1–2): 171–81. doi:10.1083/jcb.124.1.171. PMC 2119892. PMID 8294500.
- ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (May 1988). "Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblast-conditioned medium". The Journal of Cell Biology. 106 (5): 1659–65. doi:10.1083/jcb.106.5.1659. PMC 2115066. PMID 2967299.
- ^ Booth WJ, Berndt MC (July 1987). "Thrombospondin in clinical disease states". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 13 (3): 298–306. doi:10.1055/s-2007-1003505. PMID 3317840.
- ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (December 1987). "Thrombospondin in early human wound tissue". The Journal of Investigative Dermatology. 89 (6): 551–4. doi:10.1111/1523-1747.ep12461198. PMID 3680981.
- ^ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (August 1993). "Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism". The Journal of Cell Biology. 122 (4): 923–32. doi:10.1083/jcb.122.4.923. PMC 2119591. PMID 8349738.
- ^ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). "Activation of latent TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology". Cytokine & Growth Factor Reviews. 11 (1–2): 59–69. doi:10.1016/S1359-6101(99)00029-5. PMID 10708953.
- ^ Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG, et al. (May 1996). "Inactivation of the integrin beta 6 subunit gene reveals a role of epithelial integrins in regulating inflammation in the lung and skin". The Journal of Cell Biology. 133 (4): 921–8. doi:10.1083/jcb.133.4.921. PMC 2120829. PMID 8666675.
- ^ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (November 1998). "Extensive vasculogenesis, angiogenesis, and organogenesis precede lethality in mice lacking all alpha v integrins". Cell. 95 (4): 507–19. doi:10.1016/S0092-8674(00)81618-9. PMID 9827803. S2CID 13076974.
- ^ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, et al. (October 1992). "Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease". Nature. 359 (6397): 693–9. Bibcode:1992Natur.359..693S. doi:10.1038/359693a0. PMC 3889166. PMID 1436033.
- ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (September 1998). "Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbeta1". Molecular Biology of the Cell. 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809. doi:10.1091/mbc.9.9.2627. PMC 25536. PMID 9725916.
- ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, et al. (February 1999). "The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis". Cell. 96 (3): 319–28. doi:10.1016/S0092-8674(00)80545-0. PMID 10025398.
- ^ a b Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC, et al. (January 1993). "Transforming growth factor beta 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (2): 770–4. Bibcode:1993PNAS...90..770K. doi:10.1073/pnas.90.2.770. PMC 45747. PMID 8421714.
- ^ Taylor AW (January 2009). "Review of the activation of TGF-beta in immunity". Journal of Leukocyte Biology. 85 (1): 29–33. doi:10.1189/jlb.0708415. PMC 3188956. PMID 18818372.
- ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et al. (April 2002). "The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1". The Journal of Cell Biology. 157 (3): 493–507. doi:10.1083/jcb.200109100. PMC 2173277. PMID 11970960.
- ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (December 1998). "Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses". Cell. 95 (6): 737–40. doi:10.1016/S0092-8674(00)81696-7. PMID 9865691. S2CID 17711163.
- ^ Derynck R, Zhang YE (October 2003). "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling". Nature. 425 (6958): 577–84. Bibcode:2003Natur.425..577D. doi:10.1038/nature02006. PMID 14534577. S2CID 4419607.
- ^ Letterio JJ (August 2005). "TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia". Oncogene. 24 (37): 5701–12. doi:10.1038/sj.onc.1208922. PMID 16123803.
- ^ Zhang YE (February 2017). "Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 9 (2): a022129. doi:10.1101/cshperspect.a022129. PMC 5287080. PMID 27864313.
- ^ Roskoski R (August 2012). "ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation". Pharmacological Research. 66 (2): 105–43. doi:10.1016/j.phrs.2012.04.005. PMID 22569528.
- ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (July 2015). "Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation". Scientific Reports. 5: 12300. Bibcode:2015NatSR...512300C. doi:10.1038/srep12300. PMC 4507259. PMID 26189595.
- ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (June 1997). "Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis". Cell. 89 (7): 1067–76. doi:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMC 2989411. PMID 9215629.
- ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (August 2001). "TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation". Nature Cell Biology. 3 (8): 708–14. doi:10.1038/35087019. PMID 11483955. S2CID 20435808.
- ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (December 2003). "HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells". Cancer Research. 63 (23): 8271–7. PMID 14678985.
- ^ Tu, W. Z., Fu, Y. B., & Xie, X. (2019). RepSox, a small molecule inhibitor of the TGFβ receptor, induces brown adipogenesis and browning of white adipocytes. Acta Pharmacologica Sinica, 40(12), 1523-1531. PMID 31235818 PMC 7471457 doi:10.1038/s41401-019-0264-2
- ^ Inman, Gareth J.; Nicolás, Francisco J.; Callahan, James F.; Harling, John D.; Gaster, Laramie M.; Reith, Alastair D.; Laping, Nicholas J.; Hill, Caroline S. (2002-07-01). "SB-431542 Is a Potent and Specific Inhibitor of Transforming Growth Factor-β Superfamily Type I Activin Receptor-Like Kinase (ALK) Receptors ALK4, ALK5, and ALK7". Molecular Pharmacology. American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics (ASPET). 62 (1): 65–74. doi:10.1124/mol.62.1.65. ISSN 0026-895X. PMID 12065756.
- ^ Tojo, M., Hamashima, Y., Hanyu, A., Kajimoto, T., Saitoh, M., Miyazono, K., ... & Imamura, T. (2005). The ALK‐5 inhibitor A‐83‐01 inhibits Smad signaling and epithelial‐to‐mesenchymal transition by transforming growth factor‐β. Cancer science, 96(11), 791-800. PMID 16271073 doi:10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x
- ^ Yingling, J. M., McMillen, W. T., Yan, L., Huang, H., Sawyer, J. S., Graff, J., ... & Driscoll, K. E. (2018). Preclinical assessment of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a first-in-class transforming growth factor-β receptor type I inhibitor. Oncotarget, 9(6), 6659. PMID 29467918 PMC 5805504 doi:10.18632/oncotarget.23795
- ^ Johnston, Chris J. C.; Smyth, Danielle J.; Kodali, Ravindra B.; White, Madeleine P. J.; Harcus, Yvonne; Filbey, Kara J.; Hewitson, James P.; Hinck, Cynthia S.; Ivens, Alasdair; Kemter, Andrea M.; Kildemoes, Anna O.; Le Bihan, Thierry; Soares, Dinesh C.; Anderton, Stephen M.; Brenn, Thomas; Wigmore, Stephen J.; Woodcock, Hannah V.; Chambers, Rachel C.; Hinck, Andrew P.; McSorley, Henry J.; Maizels, Rick M. (December 2017). "A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells". Nature Communications. 8 (1): 1741. doi:10.1038/s41467-017-01886-6. PMC 5701006. PMID 29170498.
- ^ Smyth, Danielle J.; Harcus, Yvonne; White, Madeleine P.J.; Gregory, William F.; Nahler, Janina; Stephens, Ian; Toke-Bjolgerud, Edward; Hewitson, James P.; Ivens, Alasdair; McSorley, Henry J.; Maizels, Rick M. (April 2018). "TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus". International Journal for Parasitology. 48 (5): 379–385. doi:10.1016/j.ijpara.2017.12.004. PMC 5904571. PMID 29510118.
- ^ Mukundan, Ananya; Byeon, Chang-Hyeock; Hinck, Cynthia S.; Smyth, Danielle J.; Maizels, Rick M.; Hinck, Andrew P. (2020-12-09). "Structure-based mapping of the TβRI and TβRII receptor binding sites of the parasitic TGF-β mimic, Hp-TGM". doi:10.1101/2020.12.08.416701. Cite journal requires
|journal=
(help) - ^ Cook, Laura; Reid, Kyle T; Häkkinen, Elmeri; de Bie, Brett; Tanaka, Shigeru; Smyth, Danielle J; White, Madeleine PJ; Wong, May Q; Huang, Qing; Gillies, Jana K; Zeigler, Steven F; Maizels, Rick M; Levings, Megan K (2021-04-30). "Induction of stable human FOXP3 + Tregs by a parasite‐derived TGF‐β mimic". Immunology & Cell Biology: imcb.12475. doi:10.1111/imcb.12475. PMID 33929751.
- ^ a b Eisenstein EM, Williams CB (May 2009). "The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity". Pediatric Research. 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi:10.1203/PDR.0b013e31819e76c7. PMID 19218879. S2CID 1778541.
- ^ Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T (August 2009). "TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23". Biochemical and Biophysical Research Communications. 386 (1): 105–10. doi:10.1016/j.bbrc.2009.05.140. PMID 19501566.
- ^ a b Li MO, Flavell RA (August 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
- ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (June 2010). "The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function". Nature Immunology. 11 (6): 471–6. doi:10.1038/ni.1882. PMID 20485275. S2CID 2980102.
- ^ a b Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (2006-01-01). "Transforming growth factor-beta regulation of immune responses". Annual Review of Immunology. 24 (1): 99–146. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID 16551245.
- ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (June 2003). "Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (12): 7241–6. Bibcode:2003PNAS..100.7241R. doi:10.1073/pnas.0731875100. PMC 165860. PMID 12773615.
- ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (December 2000). "Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 275 (49): 38363–70. doi:10.1074/jbc.M004861200. PMID 10995749.
- ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (July 1996). "TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha". Immunity. 5 (1): 31–40. doi:10.1016/S1074-7613(00)80307-6. PMID 8758892.
- ^ Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S (September 2012). "TGF-β - an excellent servant but a bad master". Journal of Translational Medicine. 10 (1): 183. doi:10.1186/1479-5876-10-183. PMC 3494542. PMID 22943793.
- ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. (January 2005). "Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity". The Journal of Clinical Investigation. 115 (1): 66–75. doi:10.1172/JCI19229. PMC 539188. PMID 15630445.
- ^ Wahl SM (February 2007). "Transforming growth factor-beta: innately bipolar". Current Opinion in Immunology. 19 (1): 55–62. doi:10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID 17137775.
- ^ a b Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (April 2011). "Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis". Science. 332 (6026): 243–7. Bibcode:2011Sci...332..243W. doi:10.1126/science.1201475. PMC 3144160. PMID 21436399.
- ^ a b Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The hallmarks of cancer". Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931. S2CID 1478778.
- ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (May 2000). "Role of transforming growth factor beta in human disease". The New England Journal of Medicine. 342 (18): 1350–8. doi:10.1056/NEJM200005043421807. PMID 10793168.
- ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (August 2015). "Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment". Cytokine & Growth Factor Reviews. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834.
- ^ Bonecini-Almeida, M. Glória; Ho, John L.; Boéchat, Neio; Huard, Richard C.; Chitale, Sadhana; Doo, Howard; Geng, Jiayuan; Rego, Lorena; Lazzarini, Luiz Claudio Oliveira; Kritski, Afrânio L.; Johnson, Warren D.; McCaffrey, Timothy A.; Silva, José R. Lapa e (May 2004). "Down-Modulation of Lung Immune Responses by Interleukin-10 and Transforming Growth Factor β (TGF-β) and Analysis of TGF-β Receptors I and II in Active Tuberculosis". Infection and Immunity. 72 (5): 2628–2634. doi:10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. PMC 387880. PMID 15102771.
- ^ Rook, Graham A. W.; Lowrie, Douglas B.; Hernàndez‐Pando, Rogelio (15 July 2007). "Immunotherapeutics for Tuberculosis in Experimental Animals: Is There a Common Pathway Activated by Effective Protocols?". The Journal of Infectious Diseases. 196 (2): 191–198. doi:10.1086/518937. PMID 17570105.
- ^ Warsinske, Hayley C.; Pienaar, Elsje; Linderman, Jennifer J.; Mattila, Joshua T.; Kirschner, Denise E. (20 December 2017). "Deletion of TGF-β1 Increases Bacterial Clearance by Cytotoxic T Cells in a Tuberculosis Granuloma Model". Frontiers in Immunology. 8: 1843. doi:10.3389/fimmu.2017.01843. PMC 5742530. PMID 29326718.
- ^ Gern, Benjamin H.; Adams, Kristin N.; Plumlee, Courtney R.; Stoltzfus, Caleb R.; Shehata, Laila; Moguche, Albanus O.; Busman-Sahay, Kathleen; Hansen, Scott G.; Axthelm, Michael K.; Picker, Louis J.; Estes, Jacob D.; Urdahl, Kevin B.; Gerner, Michael Y. (March 2021). "TGFβ restricts expansion, survival, and function of T cells within the tuberculous granuloma". Cell Host & Microbe: S1931312821000846. doi:10.1016/j.chom.2021.02.005. PMID 33711270.
- ^ Jayaswal, Shilpi; Kamal, Md. Azhar; Dua, Raina; Gupta, Shashank; Majumdar, Tanmay; Das, Gobardhan; Kumar, Dhiraj; Rao, Kanury V. S. (15 April 2010). "Identification of Host-Dependent Survival Factors for Intracellular Mycobacterium tuberculosis through an siRNA Screen". PLOS Pathogens. 6 (4): e1000839. doi:10.1371/journal.ppat.1000839. PMID 20419122. S2CID 1769658.
- ^ Rosas-Taraco, Adrian G.; Higgins, David M.; Sánchez-Campillo, Joaquín; Lee, Eric J.; Orme, Ian M.; González-Juarrero, Mercedes (January 2011). "Local pulmonary immunotherapy with siRNA targeting TGFβ1 enhances antimicrobial capacity in Mycobacterium tuberculosis infected mice". Tuberculosis. 91 (1): 98–106. doi:10.1016/j.tube.2010.11.004. PMC 7238550. PMID 21195670.
- ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease Archived 2007-11-12 at the Wayback Machine
- ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). Retrieved January 11, 2007.
- ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. (April 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science. 312 (5770): 117–21. Bibcode:2006Sci...312..117H. doi:10.1126/science.1124287. PMC 1482474. PMID 16601194.
- ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, et al. (October 2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". Journal of Medical Genetics. 43 (10): 769–87. doi:10.1136/jmg.2005.039669. PMC 2563177. PMID 16571647.
- ^ Selvaraj RK, Geiger TL (March 2008). "Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-beta induced Foxp3+ regulatory T lymphocytes through the induction of anergy and infectious tolerance". Journal of Immunology. 180 (5): 2830–8. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2830. PMID 18292504.
- ^ a b c d e f g Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (July 2012). "The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins". International Journal of Molecular Sciences. 13 (7): 8219–58. doi:10.3390/ijms13078219. PMC 3430231. PMID 22942700.
- ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (February 2012). "Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 26–34. doi:10.1007/s12016-011-8287-6. PMID 22189514. S2CID 21058811.
- ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biological Psychiatry. 68 (10): 930–41. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. S2CID 6544784.
- ^ Senatorov VV, Friedman, AR, Milikovsky DZ, Ofer J, Saar-Ashkenazy R, Charbash A, Jahan N, Chin G, Mihaly E, Lin JM, Ramsay HJ, Moghbel A, Preininger MK, Eddings CR, Harrison HV, Patel R, Shen Y, Ghanim H, Sheng H, Veksler R, Sudmant PH, Becker A, Hart B, Rogawski MA, Dillin A, Friedman A, and Kaufer D (December 2019). "Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction" (PDF). Science Translational Medicine. 11 (521): 1–14. bioRxiv 10.1101/537431. doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283.
- ^ Daniela Kaufer and Alon Friedman (May 2021). "Damage to a Protective Shield around the Brain May Lead to Alzheimer's and Other Diseases". Scientific American.CS1 maint: uses authors parameter (link)
- ^ Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (July 2007). "Active transforming growth factor-beta2 is increased in the aqueous humor of keratoconus patients". Molecular Vision. 13: 1198–202. PMID 17679942.
- ^ Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, et al. (May 2011). "Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus". American Journal of Ophthalmology. 151 (5): 752–759.e2. doi:10.1016/j.ajo.2010.11.008. PMC 3079764. PMID 21310385.
- ^ Oddy WH, Rosales F (February 2010). "A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child". Pediatric Allergy and Immunology. 21 (1 Pt 1): 47–59. doi:10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x. PMID 19594862.
- ^ Galindo, Yadira (2018-12-26). "UC San Diego Researchers Identify How Skin Ages, Loses Fat and Immunity" (Press release). University of California San Diego.
- ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, et al. (January 2019). "Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta". Immunity. 50 (1): 121–136.e5. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.003. PMC 7191997. PMID 30594464.
дальнейшее чтение
- Moses HL, Roberts AB, Derynck R (July 2016). "The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 8 (7): a021865. doi:10.1101/cshperspect.a021865. PMC 4930926. PMID 27328871.
Внешние ссылки
- Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
- Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp
- The TGF-beta system — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART:TGFB domain annotation — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
- TGF-beta at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 – shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor
- Measurement of Human Latent TGF-β1
- TGF beta pathway diagram
- IntroPro Entry - IPR016319