Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Токсичность толуола
Toluol.svg
Химическая структура толуола
СпециальностьНеотложная медицинская помощь Отредактируйте это в Викиданных

Токсичность толуола означает вредное воздействие толуола на организм.

Метаболизм у людей [ править ]

В то время как значительное количество толуола , 25-40%, выдыхается в неизмененном виде через легкие, большая его часть метаболизируется и выводится другими путями. Основной путь метаболизма толуола - гидроксилирование до бензилового спирта членами суперсемейства цитохромов P450 (CYP). [1] Существует пять CYP, которые важны для метаболизма толуола: CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 и CYP1A1 . [2]Первые четыре, по-видимому, участвуют в гидроксилировании толуола до бензилового спирта. CYP2E1, по-видимому, является основным ферментом гидроксилирования толуола, на который приходится примерно 44% метаболизма толуола; [1] однако существует значительная этническая изменчивость, например, в финской популяции основным ферментом является CYP2B6 . CYP2E1 катализирует образование бензилового спирта и п-крезола [1] [2], в то время как CYP2B6 производит сравнительно мало п-крезола . [2]

Считается, что у людей бензиловый спирт метаболизируется до бензальдегида за счет CYP, а не алкогольдегидрогеназы ; [3] однако это убеждение не кажется универсальным. [4] [5] Бензальдегид, в свою очередь, метаболизируется до бензойной кислоты , в первую очередь митохондриальной альдегиддегидрогеназой-2 (ALDH-2), тогда как только небольшой процент метаболизируется цитозольным ALDH-1. [5]

Бензойная кислота метаболизируется до бензоилглюкуронида или гиппуровой кислоты . [4] [6] Бензоилглюкуронид образуется в результате реакции бензойной кислоты с глюкуроновой кислотой, на которую приходится 10-20% элиминирования бензойной кислоты. Гиппуровая кислота также известна как бензоилглицин и производится из бензойной кислоты в две стадии: первая бензойная кислота превращается в бензоил-КоА ферментом бензоил-КоА-синтазой; затем бензоил-КоА превращается в гиппуровую кислоту бензоил-КоА: глицин-N-ацилтрансферазой. [7] Гиппуровая кислота является основным метаболитом толуола в моче. [4]

Толуоловый метаболизм.png

Гидроксилирование кольца до крезолов - второстепенный путь метаболизма толуола. Большая часть крезола выводится с мочой в неизмененном виде; однако часть п-крезола и о-крезола выводится в виде конъюгата. Исследования на крысах показали, что п-крезол в первую очередь конъюгирован с глюкуронидом с образованием п-крезилглюкуронида, хотя это может быть неприменимо к людям. [8] о-крезол, по-видимому, выводится в основном в неизмененном виде с мочой или в виде конъюгата глюкуронида или сульфата. [9] Похоже, что существуют некоторые споры о том, производится ли м-крезол как метаболит толуола или нет. [4] [10]

Влияние окружающей среды [ править ]

Когда происходит воздействие толуола, обычно происходит одновременное воздействие нескольких других химических веществ. [4] Часто воздействие толуола происходит вместе с бензолом, и, поскольку они в некоторой степени метаболизируются одними и теми же ферментами, относительные концентрации будут определять скорость их выведения. [4] Конечно, чем больше времени требуется для удаления толуола, тем больше вреда он может причинить.

Курение и употребление алкоголя у людей, подвергшихся воздействию толуола, частично определяют выведение толуола. Исследования показали, что даже небольшое количество острого потребления этанола может значительно снизить распределение или выведение толуола из крови, что приведет к увеличению воздействия на ткани. [11] Другие исследования показали, что хроническое потребление этанола может усилить метаболизм толуола за счет индукции CYP2E1. [12] Было показано, что курение увеличивает скорость выведения толуола из организма, возможно, в результате индукции ферментов. [13]

Диета также может влиять на выведение толуола. Было показано, что как низкоуглеводная диета, так и голодание индуцируют CYP2E1 и, как результат, ускоряют метаболизм толуола. [12] Низкобелковая диета может снизить общее содержание CYP и тем самым снизить скорость выведения препарата. [12]

Мера воздействия [ править ]

Гиппуровая кислота давно используется как индикатор воздействия толуола; [14] однако, похоже, есть некоторые сомнения в его достоверности. [15] Человек производит значительное количество эндогенной гиппуровой кислоты; который показывает межиндивидуальные и внутрииндивидуальные вариации под влиянием таких факторов, как диета, лечение, потребление алкоголя и т. д. [15]. Это предполагает, что гиппуровая кислота может быть ненадежным индикатором воздействия толуола. [15] [16] Было высказано предположение, что гиппуровая кислота в моче, традиционный маркер воздействия толуола, просто недостаточно чувствительна, чтобы отделить подвергшихся воздействию от тех, кто не подвергался воздействию. [17]Это привело к исследованию других метаболитов как маркеров воздействия толуола. [16]

Мочевой о - крезол может быть более надежным для биомониторинга воздействия толуола , потому что, в отличие от гиппуровой кислоты , о - крезол не найдено на детектируемых уровнях в необлученных субъектах. [16] о-Крезол может быть менее чувствительным маркером воздействия толуола, чем гиппуровая кислота. [18] Выведение о-крезола может быть ненадежным методом измерения воздействия толуола, поскольку о-крезол составляет <1% от общего выведения толуола. [14]

Бензилмеркаптуровая кислота , второстепенный метаболит толуола, производится из бензальдегида . [19] В последние годы в исследованиях было предложено использовать бензилмеркаптуровую кислоту в моче в качестве лучшего маркера воздействия толуола, поскольку: она не обнаруживается у субъектов, не подвергавшихся воздействию; он более чувствителен, чем гиппуровая кислота при низких концентрациях; на него не влияет еда или питье; он может обнаруживать воздействие толуола примерно до 15 частей на миллион ; и он показывает лучшую количественную связь с толуолом, чем гиппуровая кислота или о- крезол . [20] [21]

Эффекты длительного воздействия [ править ]

Серьезные неблагоприятные поведенческие эффекты часто связаны с хроническим профессиональным воздействием [22] и злоупотреблением толуолом, связанным с преднамеренным вдыханием растворителей . [23] Длительное воздействие толуола часто связано с такими эффектами, как: психоорганический синдром ; [24] нарушение зрительного вызванного потенциала (ЗВП); [24] токсическая полинейропатия , мозжечковые , когнитивные и пирамидные дисфункции ; [23] [24] атрофия зрительного нерва ; нарушения слуха [25] [26] и поражения головного мозга. [23]

Нейротоксические эффекты длительного использования (в частности, повторной отмены ) толуола могут вызывать постуральный тремор из-за подавления рецепторов ГАМК в коре мозжечка . [23] Лечение агонистами ГАМК , такими как бензодиазепины, дает некоторое облегчение при треморе и атаксии, вызванных толуолом . [23] Альтернативой медикаментозному лечению является таламотомия вентрального промежуточного ядра (vim) . [23] Тремор, связанный с неправильным употреблением толуола, кажется не временным симптомом, а необратимым и прогрессирующим симптомом, который продолжается после прекращения злоупотребления растворителями.[23]

Есть некоторые свидетельства того, что низкое воздействие толуола может вызвать нарушение дифференцировки клеток-предшественников астроцитов . [27] Это не представляет большой опасности для взрослых; однако воздействие толуола на беременных женщин на критических стадиях развития плода может вызвать серьезные нарушения в развитии нейронов. [27]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в Шоу, М; Лу Т; Krausz KW; Сай Й; Ян Т; Корзеква К.Р .; Гонсалес Ф.Дж.; Гельбоин HV (2000-04-14). «Использование ингибирующих моноклональных антител для оценки вклада цитохромов P450 в метаболизм лекарственных средств человека». Европейский журнал фармакологии . 394 (2–3): 199–209. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (00) 00079-0 . PMID  10771285 .
  2. ^ a b c Накадзима, Т; Ван РС; Elovaara E; Гонсалес Ф.Дж.; Gelboin HV; Raunio H; Пелконен О; Vainio H; Аояма Т (1997-02-07). «Метаболизм толуола с помощью экспрессируемого кДНК цитохрома печени человека P450». Биохимическая фармакология . 53 (3): 271–7. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (96) 00652-1 . PMID 9065730 . 
  3. ^ Чепмен, Делавэр; Мур Т.Дж.; Michener SR; Powis G (ноябрь – декабрь 1990 г.). «Метаболизм и ковалентное связывание [14C] толуола микросомальными фракциями печени человека и крысы и срезами печени». Метаболизм и утилизация лекарств . 18 (6): 929–36. PMID 1981539 . 
  4. ^ a b c d e f Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (сентябрь 2000 г.). Токсикологический профиль толуола . Атланта , Джорджия : Агентство токсичных веществ и регистрации заболеваний. OCLC 47129207 . 
  5. ^ a b Кавамото, Т; Matsuno K; Kodama Y; Мурата К; Мацуда С. (сентябрь – октябрь 1994 г.). «Полиморфизм ALDH2 и биологический мониторинг толуола». Архивы гигиены окружающей среды . 49 (5): 332–6. DOI : 10.1080 / 00039896.1994.9954983 . PMID 7944563 . 
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (1985). Критерии гигиены окружающей среды № 52 (толуол) . Женева : Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-154192-3.
  7. ^ Грегус, Z; Фекете Т; Halászi E; Клаассен CD (июнь 1996 г.). «Липоевая кислота ухудшает конъюгацию глицина с бензойной кислотой и почечную экскрецию бензоилглицина». Метаболизм и утилизация лекарств . 24 (6): 682–8. PMID 8781786 . 
  8. ^ Lesaffer G, Де Смет R, D'Heuvaert T, Belpaire FM, Lameire N, Vanholder R (октябрь 2003). «Сравнительная кинетика п-крезола уремического токсина по сравнению с креатинином у крыс с почечной недостаточностью и без». Kidney International . 64 (4): 1365–73. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2003.00228.x . PMID 12969155 . 
  9. ^ Wilkins-Хог, L (февраль 1997). «Обновление тератогена: толуол». Тератология . 55 (2): 145–51. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9926 (199702) 55: 2 <145 :: AID-TERA5> 3.0.CO; 2-2 . PMID 9143096 . 
  10. ^ Tassaneeyakul, Вт; Биркетт DJ; Эдвардс JW; Veronese ME; Tassaneeyakul W; Tukey RH; Горняки JO (январь 1996 г.). «Специфичность изоформы цитохрома P450 человека в региоселективном метаболизме толуола и о-, м- и п-ксилола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 276 (1): 101–8. PMID 8558417 . 
  11. ^ Валлен, М; Näslund PH; Nordqvist MB (декабрь 1984 г.). «Влияние этанола на кинетику толуола в человеке». Токсикология и прикладная фармакология . 76 (3): 414–9. DOI : 10.1016 / 0041-008X (84) 90345-4 . PMID 6506069 . 
  12. ^ a b c Накадзима, Т; Ван РС; Мураяма Н (1993). «Иммунохимическая оценка влияния пищевых, физиологических и экологических факторов на метаболизм толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 65 (1 приложение): S127–30. DOI : 10.1007 / BF00381323 . PMID 8406908 . 
  13. ^ Hjelm, EW; Näslund PH; Валлен М. (1988). «Влияние курения сигарет на токсикокинетику толуола у человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды . 25 (2): 155–63. DOI : 10.1080 / 15287398809531197 . PMID 3172270 . 
  14. ^ a b Дуйду, Y; Süzen S; Erdem N; Uysal H; Вурал N (июль 1999 г.). «Валидация гиппуровой кислоты как биомаркера воздействия толуола». Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии . 63 (1): 1–8. DOI : 10.1007 / s001289900940 . PMID 10423476 . 
  15. ^ a b c Ангерер, J (1985). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XII. Выведение O-крезола после воздействия толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 56 (4): 323–8. DOI : 10.1007 / BF00405273 . PMID 4066055 . 
  16. ^ а б в Ангерер, Дж; Кремер А (1997). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XVI. Окружающий и биологический мониторинг рабочих, подвергающихся воздействию толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 69 (2): 91–6. DOI : 10.1007 / s004200050121 . PMID 9001914 . 
  17. ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Watanabe T; Nakatsuka H; Джин Си; Liu SJ; Икеда М (1993). «Влияние курения и питья на экскрецию гиппуровой кислоты среди рабочих, подвергшихся воздействию толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 64 (6): 425–30. DOI : 10.1007 / BF00517948 . PMID 8458658 . 
  18. ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Watanabe T; Чен З; Хуанг МО; Сюй XP; Цяо X; Икеда М (май 1994 г.). «Влияние курения и употребления алкоголя на экскрецию о-крезола с мочой после профессионального воздействия паров толуола среди китайских рабочих». Американский журнал промышленной медицины . 25 (5): 697–708. DOI : 10.1002 / ajim.4700250509 . PMID 8030640 . 
  19. ^ Laham, S; Потвин М (1987). «Биологическое превращение бензальдегида в бензилмеркаптуровую кислоту у крыс Sprague-Dawley». Лекарственная и химическая токсикология . 10 (3–4): 209–25. DOI : 10.3109 / 01480548709042983 . PMID 3428183 . 
  20. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Kasai K; Ukai H; Окамото S; Икеда М (2004-03-01). «Бензилмеркаптуровая кислота превосходит гиппуровую кислоту и о-крезол в качестве мочевого маркера профессионального воздействия толуола». Письма токсикологии . 147 (2): 177–86. DOI : 10.1016 / j.toxlet.2003.11.003 . PMID 14757321 . 
  21. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Юса Т; Kakizaki M; Ukai H; Окамото S; Higashikawa K; Икеда М (июнь 2002 г.). «Бензилмеркаптуровая кислота в моче как маркер профессионального воздействия толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 75 (5): 341–7. DOI : 10.1007 / s00420-002-0322-8 . PMID 11981673 . 
  22. ↑ Feldman RG, Ratner MH, Ptak T (май 1999 г.). «Хроническая токсическая энцефалопатия у художника, подвергающегося воздействию смешанных растворителей» . Перспектива здоровья окружающей среды . 107 (5): 417–22. DOI : 10.1289 / ehp.99107417 . PMC 1566426 . PMID 10210698 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ Б с д е е г Мияги, Y; Шима Ф; Ishido K; Ясутакэ Т; Камикаседа К. (июнь 1999 г.). «Тремор, вызванный злоупотреблением толуолом, успешно лечится таламотомией по Вим» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (6): 794–6. DOI : 10.1136 / jnnp.66.6.794 . PMC 1736379 . PMID 10329759 .  
  24. ^ a b c Городской, P; Лукаш Э; Pelclová D; и другие. (2003). «Неврологическое и нейрофизиологическое наблюдение за рабочими с тяжелым хроническим воздействием толуола». Нейротоксичность . P25 (s130).
  25. ^ Шепер, Майкл; Сибер, Андреас; ван Триэль, Кристоф (01.01.2008). «Влияние толуола и шума на пороги слуха: оценка, основанная на многократных измерениях в немецкой полиграфической промышленности». Международный журнал медицины труда и гигиены окружающей среды . 21 (3): 191–200. DOI : 10.2478 / v10001-008-0030-Z . ISSN 1896-494X . PMID 19042192 .  
  26. ^ Йылмаз, Омер Хинк; Кос, Мехмет; Бастурк, Арзу; Кешичи, Гулин Гекчен; Унлу, Ильхан (01.11.2014). «Сравнение воздействия растворителя и шума на слух, вместе и по отдельности» . Шум и здоровье . 16 (73): 410–5. DOI : 10.4103 / 1463-1741.144422 . ISSN 1463-1741 . PMID 25387537 .  
  27. ^ a b Ямагути, H; Kidachi Y; Рёяма К. (май – июнь 2002 г.). «Толуол в экологически значимых низких уровнях нарушает дифференциацию клеток-предшественников астроцитов». Архивы гигиены окружающей среды . 57 (3): 232–8. DOI : 10.1080 / 00039890209602942 . PMID 12507177 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : T52.2
  • МКБ - 9-СМ : 982,0
  • ЗаболеванияDB : 31145
Внешние ресурсы
  • eMedicine : статья / 818939
  • ATSDR - Примеры из экологической медицины: токсичность толуола Министерство здравоохранения и социальных служб США (общественное достояние)