Болезнь Унверрихта-Лундборга (сокращенно ULD или EPM1 ) является наиболее распространенной формой необычной группы генетических эпилептических расстройств, называемых прогрессирующей миоклонической эпилепсией . [1] Это вызвано мутацией в гене цистатина B (CSTB). [2] Заболевание названо в честь Генриха Унверрихта , который впервые описал его в 1891 году [3] [4], и Германа Бернхарда Лундборга , который исследовал его более подробно в 1901 [5] и 1903 годах [6].Начало ULD у детей в возрасте от 6 до 16 лет; нет известных случаев, когда человек был старше 18 лет. [7] Большинство случаев происходят из Балтийского региона Европы, хотя многие были зарегистрированы в странах Средиземноморья. [2]
Начало заболевания характеризуется миоклоническими подергиваниями и тонико-клоническими припадками . [7] Ранние случаи часто приводили к необходимости инвалидной коляски и смерти в возрасте до 24 лет, [8] но новые методы лечения и лекарства увеличили ожидаемую продолжительность жизни людей с ULD, в некоторых случаях даже почти таковую у здорового человека. . [7]
Признаки и симптомы
У пациентов с болезнью Унверрихта – Лундборга наблюдаются миоклонические подергивания и тонико-клонические судороги в молодом возрасте, в возрасте от 6 до 16 лет. Миоклонические подергивания возникают в мышцах рук и ног, ближайших к туловищу, и запускаются из-за множества общих внешних раздражителей. [7] Приступы начинаются в среднем в возрасте 10,8 года, а миоклонус - примерно в 12,1 года. [8] В настоящее время невозможно поставить диагноз без генетического теста, и, поскольку ранние симптомы носят общий характер, его часто принимают за другую, более распространенную эпилепсию, во многих случаях ювенильную миоклоническую эпилепсию (ЮМЭ). [7]
Причины
Генетическая причина ULD известна, но исследования привели к появлению новых областей исследования, которые могут привести к увеличению знаний о том, что вызывает ULD. [ необходима цитата ]
Генетические факторы
Известно, что причиной ULD является мутация гена, продуцирующего цистатин B. [2] Заболевание является аутосомно-рецессивным , поэтому оба родителя человека должны быть носителями рецессивного гена CSTB, чтобы человек мог его унаследовать, а также для Чтобы у человека проявлялись симптомы ULD, у него должны быть оба рецессивных гена CSTB. [2] Братья и сестры больных, у которых есть только один рецессивный ген, наблюдались и, как правило, не проявляли признаков ULD, хотя в некоторых случаях могут присутствовать легкие симптомы. [9]
Новые разработки
Новое исследование показывает, что цистатин B может быть не единственным фактором, вызывающим болезнь Унверрихта – Лундборга. В ходе исследования было определено, что у пациентов с ULD было больше рецепторов дофамина в определенных областях мозга, чем у здоровых людей. [10] Исследователи решили исследовать дофаминовые рецепторы, потому что они, как известно, являются фактором миоклонии, которые составляют значительную часть симптомов ULD. Результаты этого исследования показывают, что причина ULD может быть более сложной, чем считается в настоящее время. [ необходима цитата ]
Механизм
Хотя генетическая причина болезни Унверрихта – Лундборга известна, механизм, с помощью которого она работает, полностью не известен. Текущие исследования дали многообещающие результаты, которые могут привести к подтверждению механизма. Это исследование было проведено на мышах с удаленным геном продуцирования цистатина B, чтобы обеспечить аналогичный набор симптомов людям с ULD. [11] Механизм, поддерживаемый в настоящее время исследованиями, очень похож на другую теорию прогрессирования эпилепсии, известную как киндлинг . [12]
Начало
Текущие исследования связывают цистатин B с производством тормозных нейронов, известных как ГАМКергические нейроны. Было показано, что недостаток цистатина B из-за мутации гена CSTB приводит к уменьшению числа тормозящих нейронов, и это отсутствие торможения делает клетки мозга, особенно гиппокампа , более возбудимыми. Предполагается, что это повышение возбудимости является причиной миоклонических подергиваний и тонико-клонических припадков у пациентов с ULD. [11]
Прогресс
Исследования также дают доказательства, подтверждающие идею о том, что цистатин B может быть типом «защищающей» молекулы в головном мозге. Обычно после приступа присутствие цистатина B предотвращает гибель нейронов из-за токсичных уровней нейротрансмиттеров . Исследования показывают, что отсутствие цистатина B приводит к гибели пораженных нейронов, что приводит к повреждению части мозга. Это повреждение в сочетании с повышенной возбудимостью клеток приводит к большему повреждению, что и приводит к прогрессированию болезни Унверрихта – Лундборга. [11]
Диагностика
Единственный доступный в настоящее время метод диагностики болезни Унверрихта – Лундборга - это генетический тест для проверки наличия мутировавшего гена цистатина B. Если этот ген присутствует у человека с подозрением на заболевание, это можно подтвердить. Однако генетические тесты этого типа непомерно дороги в выполнении, особенно из-за редкости ULD. [12] Ранние симптомы ULD являются общими и во многих случаях похожи на другие более распространенные эпилепсии, такие как ювенильная миоклоническая эпилепсия. [7] По этим причинам ULD обычно является одним из последних вариантов, которые врачи рассматривают при диагностике пациентов, у которых проявляются его симптомы. В большинстве случаев неправильный диагноз не причиняет вреда пациенту, потому что многие из одних и тех же лекарств используются для лечения как ULD, так и любого типа эпилепсии, с которым пациенту был поставлен неверный диагноз. Однако есть несколько лекарств от эпилепсии, которые увеличивают частоту приступов и миоклонических подергиваний у пациентов с ULD, что может привести к увеличению скорости прогрессирования, включая фенитоин , фосфенитоин , блокаторы натриевых каналов , ГАМКергические препараты , габапентин и прегабалин . [7]
В настоящее время изучаются другие методы диагностики болезни Унверрихта – Лундборга. В то время как электроэнцефалограмма (ЭЭГ) полезна для выявления или диагностики других форм эпилепсии, в настоящее время известно, что локализация приступов при ULD распространяется на весь мозг. Без конкретной области, которую нужно точно определить, трудно точно отличить показания ЭЭГ от человека с ULD от человека с другим типом эпилепсии, характеризующимся генерализованными приступами головного мозга. Однако с недавними исследованиями, связывающими повреждение головного мозга ULD с гиппокампом [11], полезность ЭЭГ в качестве диагностического инструмента может возрасти.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) также часто используется при диагностике пациентов с эпилепсией. В то время как МРТ, проведенные в начале заболевания, в целом аналогичны МРТ, проведенным у людей без ULD, МРТ, проведенные после прогрессирования болезни, показывают характерные повреждения [7], которые могут помочь исправить ошибочный диагноз.
Хотя ULD является редким заболеванием, отсутствие четко определенных случаев для изучения и сложность подтверждения диагноза являются убедительными доказательствами того, что это заболевание, вероятно, недостаточно диагностировано. [2]
Классификация
Болезнь Унверрихта-Лундборга также известна как EPM1, поскольку это форма прогрессирующей миоклонической эпилепсии (PME). Другие прогрессирующие миоклонические эпилепсии включают миоклоническую эпилепсию и рваные красные волокна (синдром MERRF) , болезнь Лафора (EPM2a или EMP2b) , нейрональный цероидный липофусциноз (NCL) и сиалидоз . Прогрессирующие миоклонические эпилепсии обычно составляют лишь небольшой процент наблюдаемых случаев эпилепсии, и ULD является наиболее распространенной формой. Хотя ULD может привести к ранней смерти, он считается наименее тяжелой формой прогрессирующей миоклонической эпилепсии. [ необходима цитата ]
Уход
Хотя в настоящее время не существует лекарства для восстановления мутировавшего гена CSTB, несколько противоэпилептических препаратов эффективны для уменьшения судорог и помогают пациентам с ULD управлять симптомами. Кроме того, проводятся новые исследования для изучения эффективности других видов лечения. [ необходима цитата ]
Текущие методы
Вальпроевая кислота - препарат первого ряда для уменьшения генерализованных судорог и миоклонуса . Леветирацетам также эффективен как при генерализованных судорогах, так и при миоклонии. Клоназепам и пирацетам в высоких дозах могут облегчить миоклонус. Фенитоин может усугубить судороги и ускорить нейродегенерацию ; карбамазепин , окскарбазепин , тиагабин , вигабатрин , габапентин и прегабалин могут ухудшить миоклонус и миоклонические судороги . [13] Другие распространенные лекарства для лечения ULD включают топирамат и зонисамид . Если человек с болезнью Унверрихта – Лундборга особенно чувствителен к определенному типу стимула, также полезно уменьшить воздействие этого стимула на пациента, чтобы снизить вероятность судорог. [7] Поскольку ULD прогрессирует и со временем может не улучшаться, депрессия была задокументирована во многих случаях, поэтому предоставление сильной группы поддержки из друзей, семьи и даже других людей с ULD очень полезно. [8]
Прогноз
Для ранних пациентов с болезнью Унверрихта – Лундборга болезнь начинала прогрессировать рано, и отсутствие эффективного лечения означало быстрое прогрессирование. Во многих случаях пациенту потребуется инвалидная коляска для передвижения, и он умрет в молодом возрасте. [8]
Тем не менее, расширение знаний о заболевании и улучшение лечения и лекарств привело к значительному улучшению прогноза для людей с ULD. Противоэпилептические препараты уменьшают возникновение судорог и миоклонуса, что приводит к уменьшению повреждений, наносимых головному мозгу из-за судорог и телу из-за падений в результате припадков. В результате люди с болезнью Унверрихта – Лундборга теперь с гораздо меньшей вероятностью окажутся в инвалидной коляске, что исключает вероятность осложнений, связанных с пользованием инвалидной коляской. [12] Все эти факторы улучшили прогноз для пациентов. Из-за прогрессирующего характера болезни преобладает депрессия [8], но может помочь поддержка семьи и друзей, а также надлежащее лечение. В то время как у ранних пациентов с ULD ожидаемая продолжительность жизни составляла около 24 лет [8] , недавно были зарегистрированы случаи, когда люди доживали до почти нормального возраста. [7]
Эпидемиология
Единственная страна, болезнь Unverricht-Lundborg имеет Зафиксирован заболеваемость в Финляндии, где сообщается, происходит в 4 в 100000 особей. [7] Тем не менее, ULD получил четкое определение только недавно и, вероятно, все еще недостаточно диагностирован, [2] поэтому фактическая частота может отличаться от того, что известно в настоящее время. Другие страны с известными случаями включают страны Средиземноморского региона, включая Италию, Францию, Тунис, Алжир и Марокко [7], а также США.
История
Болезнь Унверрихта-Лундборга сначала была известна как одно из двух различных заболеваний, в зависимости от местонахождения человека, у которого она была: балтийский миоклонус или средиземноморский миоклонус. [7] Причина для разных названий была частично региональной, но также и потому, что прогноз заболевания был различным для каждого человека из-за способа лечения в этом регионе. В конце концов, оба оказались одной и той же болезнью, ULD. [ необходима цитата ]
Направления исследований
В последнее время было проведено множество исследований для изучения причины, механизма и химической основы болезни Унверрихта – Лундборга.
Цистатин B Характеристики
В недавнем исследовании была предпринята попытка описать поведение нормального и мутировавшего цистатина B при его экспрессии в организме. Результаты показывают, что цистатин B имеет полимерную структуру и что мутированная форма цистатина B, которая присутствует у пациентов с болезнью Унверрихта-Лундборга, вероятно, будет притягивать другие молекулы цистатина B и образовывать сгустки молекулы. Исследователи предполагают, что это свертывающее действие молекул цистатина B может быть одним из факторов, вызывающих прогрессирование ULD. [14]
Исследование гетерозиготных мышей
У людей общеизвестно, что если у пациента нет обоих рецессивных генов CSTB (гомозиготных рецессивных), они не будут выражать симптомы ULD. В недавнем исследовании была предпринята попытка охарактеризовать эффекты, если таковые имеются, у мышей, которые несут только один рецессивный ген CSTB (являются гетерозиготными ). Исследователи проанализировали нормальных и гетерозиготных мышей, заставляя их выполнять различные задачи. Исследование показало, что гетерозиготные мыши работали так же, как нормальные мыши, когда задача была начата, но по мере того, как задача продолжалась или становилась более сложной, они с большей вероятностью потерпели неудачу. Хотя результаты для гетерозиготных мышей заметно не отличались от нормальных мышей, они показывают, что наличие только одного рецессивного гена CSTB может иметь неблагоприятные эффекты, по крайней мере, у мышей. [9]
Анализ ЭЭГ по мере прогрессирования УЛД
В настоящее время электроэнцефалография (ЭЭГ) не очень эффективна как средство диагностики болезни Унверрихта – Лундборга. Вместо этого это исследование пытается охарактеризовать изменение ЭЭГ пациентов с ULD по мере прогрессирования заболевания. Исследователи изучили двадцать пять пациентов с ULD и отслеживали их ЭЭГ с течением времени. Результаты показывают, что определенные мозговые волны, которые присутствуют в начале прогрессирования ULD, а также присутствуют у здоровых людей, включая спонтанные генерализованные спайковые или полиспайковые разряды и фотопароксизмальный ответ, имеют тенденцию уменьшаться через 10-15 лет. [15]
Рекомендации
- ^ Сането, Рассел П. (редактор). Болезнь Унверрихта-Лундборга . epilepsy.com .
- ^ Б с д е е Йоэнсуу Т, Lehesjoki А.Е., Копра О. 2008. Molecular фоне болезни EPM 1-Unverricht-Lundborg. Эпилепсия 49: 557-63
- ^ Unverricht H. Ueber familiäre Myoklonie. Dtsch Z Nervenheilk 1891; 7: 32–67
- ^ Унверрихт Х. Die Myoclonie. Лейпциг и Вена, Ф. Дойтике 1891
- ^ Lundborg H. Ueber Degeneration und degenerierte Geschlechter в Шведене. I. Klinische Studien und Erfahrungen hinsichtlich der familiären Myoklonie und damit verwandter Krankheiten. Стокгольм, I. Marcus 'Boktr.-Aktiebolag 1901 (= Medizinische Диссертация, zur öffentlichen Verteidigung vorgelegt am 22.5.1901)
- ^ Лундборг Х. Умереть прогрессирующий миоклонус-эпилепсия (миоклония Унверрихта). Упсала, Альмквист и Бухдрюкеры Викселла 1903 г.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Kalviainen R, Khyuppenen Дж, Koskenkorva Р, Эриксон К, Р Vanninen, Mervaala Е. 2008. Клиническая картина заболевания EPM 1-Unverricht-Lundborg. Эпилепсия 49: 549-56
- ^ Б с д е е Chew НК, Мир P, Edwards МДж, CORDIVARI C, D, Martino и соавт. 2008. Естественная история болезни Унверрихта-Лундборга: отчет о восьми генетически подтвержденных случаях. Расстройства движения 23: 107-13
- ^ a b Каасик А., Куум М., Аонурм А., Калда А., Ваарман А., Жарковский А. 2007. Судороги, атаксия и потеря нейронов у мышей, гетерозиготных по цистатину B. Эпилепсия 48 (4): 752-57
- ^ Корья М., Каасинен В., Ламусуо С., Парккола Р., Нагрен К., Марттила Р. 2007. Существенный таламостриатальный дофаминергический дефект при болезни Унверрихта-Лундборга. Эпилепсия 48 (9): 1763-73
- ^ a b c d Franceschetti S, Sancini G, Buzzi A, Zucchini S, Paradiso B и др. 2007. Патогенетическая гипотеза возникновения и прогрессирования болезни Унверрихта-Лундборга. Нейробиология болезней 25: 675-85
- ^ a b c Уормут Дж., факультет эпилепсии Университета Эмори, интервью с М. Скрудато, 19 ноября 2008 г.
- ^ Kälviäinen, R .; Khyuppenen, J .; Коскенкорва, П .; Eriksson, K .; Vanninen, R .; Мерваала, Э. (апрель 2008 г.). «Клиническая картина болезни EPM1-Унверрихта-Лундборга». Эпилепсия . 49 (4): 549–56. DOI : 10.1111 / j.1528-1167.2008.01546.x . PMID 18325013 .
- ^ Cipollini E, Riccio M, Di Giaimo R, Dal Piaz F, Pulice G, Catania S, Caldarelli I, Dembic M, Santi S, Melli M. 2008. Цистатин B и его мутанты EPM1 являются полимерными и склонны к агрегированию in vivo. Biochimica et Biophysica Acta 1783: 312-22.
- ^ Ferlazzo E, Magaudda A, Striano P, Vi-Hong N, Serra S, Genton P. 2007. Долгосрочная эволюция ЭЭГ при болезни Унверрихта-Лундборга. Исследование эпилепсии 73: 219-27
Внешние ссылки
- Ссылки на главную страницу Genetics
- ДжинОтзывы
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|