Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Up-регуляции )
Перейти к навигации Перейти к поиску

В биологическом контексте организмы " производства из генных продуктов , деактивация представляет собой процесс , посредством которого клетка уменьшает количество клеточного компонента, такие как РНК или белок , в ответ на внешний стимул. Дополнительный процесс, который включает увеличение таких компонентов, называется повышающей регуляцией.

Примером подавления является снижение клеточной экспрессии определенного рецептора в ответ на его повышенную активацию молекулой, такой как гормон или нейромедиатор , что снижает чувствительность клетки к этой молекуле. Это пример локально действующего механизма ( отрицательная обратная связь ).

Примером повышенной регуляции является реакция клеток печени на такие молекулы ксенобиотиков , как диоксин . В этой ситуации клетки увеличивают выработку ферментов цитохрома P450 , что, в свою очередь, увеличивает деградацию этих молекул диоксина.

Понижающая или повышающая регуляция РНК или белка также может возникать в результате эпигенетического изменения. Эпигенетическое изменение может быть постоянным или полупостоянным в линии соматических клеток . Такое эпигенетическое изменение может привести к тому, что экспрессия РНК или белка больше не будет реагировать на внешний стимул. Это происходит, например, при наркомании или прогрессировании рака .

Подавление и усиление рецепторов [ править ]

Все живые клетки обладают способностью принимать и обрабатывать сигналы, исходящие за пределами их мембран, что они делают с помощью белков, называемых рецепторами , часто расположенных на поверхности клетки, встроенной в плазматическую мембрану. Когда такие сигналы взаимодействуют с рецептором, они эффективно побуждают клетку что-то делать, например, делиться, умирать или позволять создавать вещества, или входить в клетку или выходить из нее. Способность клетки реагировать на химическое сообщение зависит от наличия рецепторов, настроенных на это сообщение. Чем больше у клетки рецепторов, настроенных на сообщение, тем больше клетка будет на него реагировать.

Рецепторы создаются или экспрессируются из инструкций в ДНК клетки, и они могут быть увеличены или активированы, когда сигнал слабый, или уменьшен, или подавлен, когда он сильный. [1] Их уровень также может повышаться или понижаться за счет модуляции систем, которые разрушают рецепторы, когда они больше не требуются клетке.

Подавление рецепторов может также происходить, когда рецепторы хронически подвергаются воздействию чрезмерного количества лиганда либо от эндогенных медиаторов, либо от экзогенных лекарств. Это приводит к индуцированной лигандом десенсибилизации или интернализации этого рецептора. Обычно это наблюдается в рецепторах гормонов животных. С другой стороны, повышающая регуляция рецепторов может привести к сверхсенсибилизации клеток, особенно после многократного воздействия антагонистического лекарственного средства или длительного отсутствия лиганда.

Некоторые агонисты рецепторов могут вызывать подавление их соответствующих рецепторов, в то время как большинство антагонистов рецепторов временно усиливают их соответствующие рецепторы. Нарушение равновесия, вызванное этими изменениями, часто вызывает абстинентный синдром после прекращения длительного приема лекарства . Однако использование некоторых антагонистов рецепторов может также повредить рецепторы быстрее, чем они активируются (интернализация рецепторов из-за антагонизма). [ требуется разъяснение ]

Повышающая или понижающая регуляция также может происходить в ответ на токсины или гормоны . Примером активации во время беременности являются гормоны, которые заставляют клетки матки становиться более чувствительными к окситоцину .

Пример: подавление рецепторов инсулина [ править ]

Повышенный уровень гормона инсулина в крови вызывает подавление активности ассоциированных рецепторов. [2] Когда инсулин связывается со своими рецепторами на поверхности клетки, рецепторный комплекс гормона подвергается эндоцитозу и впоследствии подвергается атаке внутриклеточных лизосомных ферментов . [3] Интернализация молекул инсулина обеспечивает путь для деградации гормона, а также для регулирования количества сайтов, доступных для связывания на поверхности клетки. [4]При высоких концентрациях в плазме количество поверхностных рецепторов для инсулина постепенно снижается за счет ускоренной скорости интернализации и деградации рецептора, вызванной повышенным гормональным связыванием. [5] Скорость синтеза новых рецепторов внутри эндоплазматического ретикулума и их встраивание в плазматическую мембрану не соответствует скорости их разрушения. Со временем эта самоиндуцированная потеря рецепторов клеток-мишеней для инсулина снижает чувствительность клетки-мишени к повышенной концентрации гормона. [5]

Этот процесс иллюстрируется участками рецепторов инсулина на клетках-мишенях, например клетках печени, у человека с диабетом 2 типа . [6] Из-за повышенного уровня глюкозы в крови у человека с избыточным весом β-клетки ( островки Лангерганса ) в поджелудочной железе должны выделять больше инсулина, чем обычно, чтобы удовлетворить потребность и вернуть кровь к гомеостатическому уровню. [7]Почти постоянное повышение уровня инсулина в крови является результатом попытки сопоставить с повышением уровня глюкозы в крови, что приведет к понижающей регуляции рецепторных участков на клетках печени и уменьшению количества рецепторов для инсулина, повышая резистентность субъекта за счет снижения чувствительности к нему. гормон. [ необходима цитата ] Также наблюдается снижение чувствительности печени к инсулину . Это можно увидеть по продолжающемуся глюконеогенезу в печени даже при повышенном уровне глюкозы в крови. Это более распространенный процесс инсулинорезистентности , который приводит к развитию диабета у взрослых. [8]

Другой пример можно увидеть при несахарном диабете , при котором почки становятся нечувствительными к аргинин-вазопрессину .

Снижение и усиление регуляции наркозависимости [ править ]

Исследования на основе семьи, усыновления и близнецов показали, что существует сильный (50%) наследственный компонент уязвимости к зависимости от психоактивных веществ. [9]

Повторное употребление наркотиков в подростковом или взрослом возрасте, особенно среди генетически уязвимых лиц, вызывает зависимость, вызывая стабильное подавление или повышение экспрессии определенных генов и микроРНК через эпигенетические изменения . [10] Такое подавление или усиление, как было показано, происходит в областях вознаграждения мозга, таких как прилежащее ядро . [10] (См., Например, « Эпигенетика кокаиновой зависимости» .)

Подавление и усиление при раке [ править ]

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [11] [12] Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию к накоплению. Не восстановленное повреждение ДНК может увеличить количество ошибок мутаций во время репликации ДНК из-за подверженного ошибкам синтеза трансфузии . Повреждение ДНК также может увеличивать эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. [13] [14] Такие мутации и эпигенетические изменения могут вызвать рак (см. Злокачественные новообразования ). Таким образом, эпигенетическое подавление или усиление репарированных генов ДНК, вероятно, является центральным фактором прогрессирования рака. [15] [16][ требуется проверка ]

Как описано в разделе « Регулирование транскрипции при раке» , эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MGMT происходит в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% рака желудка, 74% рака щитовидной железы, 40–90% рака прямой кишки и 50% рака мозга. раки. [ необходима цитата ] Точно так же эпигенетическое подавление LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака, а эпигенетическое подавление NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% немелкоклеточного рака легких .

Эпигенетическая активация генов репарации ДНК PARP1 и FEN1 происходит при многих формах рака (см. Регулирование транскрипции при раке ). PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологией соединения концов . Если этот путь активирован, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 чрезмерно экспрессируется при лейкозах, активируемых тирозинкиназой, при нейробластоме, опухолях яичек и других половых клеток, а также при саркоме Юинга. [ необходима цитата ] FEN1активируется при большинстве раковых заболеваний груди, простаты, желудка, нейробластом, поджелудочной железы и легких. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Регулирование экспрессии генов
  • Десенсибилизация (лекарство)
  • Зависимость
  • Кокаин

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Объясни мне: активация / подавление рецепторов» . Проверено 7 января 2017 года .
  2. ^ «О механизме лиганд-индуцированного подавления уровня рецепторов инсулина в клетках печени». Журнал биологической химии . 256 .
  3. ^ Zaliauskiene, Лолита; Кан, Сонхён; Brouillette, Christie G .; Лебовиц, Джейкоб; Арани, Рамин Б .; Коллон, Джеймс Ф. (2016). «Понижающая регуляция рецепторов клеточной поверхности модулируется полярными остатками в трансмембранном домене» . Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2643–2655. DOI : 10.1091 / mbc.11.8.2643 . ISSN 1059-1524 . PMC 14946 . PMID 10930460 .   
  4. ^ Карпентье, Ж.-Л. (1994). «Интернализация рецепторов инсулина: молекулярные механизмы и физиопатологические последствия» . Диабетология . 37 (2): S117 – S124. DOI : 10.1007 / BF00400835 . ISSN 0012-186X . PMID 7821727 .  
  5. ^ a b Шервуд, Лорали; Кландорф, Хиллар; Янси, Пол (01.01.2012). Физиология животных: от генов к организмам . Cengage Learning. ISBN 978-1133709510.
  6. ^ Fröjdö, Сара; Видаль, Губерт; Пирола, Лучано (01.02.2009). «Изменения передачи сигналов инсулина при диабете 2 типа: обзор текущих данных от людей» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1792 (2): 83–92. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2008.10.019 . PMID 19041393 . 
  7. ^ Wilcox, Гизела (2016-11-20). «Инсулин и инсулинорезистентность» . Обзоры клинических биохимиков . 26 (2): 19–39. ISSN 0159-8090 . PMC 1204764 . PMID 16278749 .   
  8. ^ «Белковые споры при диабете» . journal.diabetes.org . Проверено 20 ноября 2016 .
  9. ^ Walker DM, Нестлер EJ (2018). «Нейроэпигенетика и наркозависимость». Нейрогенетика, Часть II . Handb Clin Neurol . Справочник по клинической неврологии. 148 . С. 747–765. DOI : 10.1016 / B978-0-444-64076-5.00048-X . ISBN 9780444640765. PMC  5868351 . PMID  29478612 .
  10. ^ a b Nestler EJ (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 Pt B: 259–68. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.004 . PMC 3766384 . PMID 23643695 .  
  11. ^ Kastan MB (2008). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в человеческих болезнях: Лекция 2007 ГСГ Мемориала Клоуза» . Мол. Cancer Res . 6 (4): 517–24. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  12. ^ Бернштейн, C; Прасад, АР; Nfonsam, V; Бернштейн, Х. (2013). «Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак». В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области восстановления ДНК . п. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  13. ^ О'Хаган HM Мохаммад HP, Baylin SB (2008). Ли JT (ред.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLOS Genet . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  14. ^ Куоззо С, Porcellini А, Angrisano Т, Морано А, Ли В, Ди Пардо А, Мессина S, Iuliano R, Фуско А, Сантилло М. Р., Мюллер МТ, Chiariotti л, Готтесман МЕ, Avvedimento Е.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLOS Genet . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  
  15. ^ О'Хаган HM Мохаммад HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  16. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, et al. (Июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLOS Genetics . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  

Источники [ править ]

  • Шервуд, Л. (2004). Физиология человека от клеток к системам , 5-е изд. (Стр. 680). Бельмонт, Калифорния: Брукс / Коул-Томсон Обучение
  • Уилмор, Дж., Костилл, Д. (2004). Физиология спорта и физических упражнений, 3-е изд. (Стр. 164). Шампейн, Иллинойс: Кинетика человека

Внешние ссылки [ править ]

  • Понижающее регулирование в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)