В онкологии, то эффект Варбурга ( / v ɑːr б ʊər ɡ / ) является формой модифицированного клеточного метаболизма найден в раковых клетках, которые , как правило, выступают специализированное брожение над аэробным дыханием путем , что большинство других клеток тел предпочитают. [1] Это наблюдение было впервые опубликовано Отто Генрихом Варбургом [2], которому в 1931 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии за «открытие природы и механизма действия респираторного фермента». [3]
При брожении последний продукт гликолиза, пируват, превращается в лактат ( молочнокислое брожение ) или этанол ( спиртовое брожение ). Хотя ферментация не производит аденозинтрифосфат (АТФ) с высоким выходом по сравнению с циклом лимонной кислоты и окислительным фосфорилированием аэробного дыхания, она позволяет пролиферирующим клеткам более эффективно преобразовывать питательные вещества, такие как глюкоза и глутамин, в биомассу , избегая ненужного катаболического окисления таких питательных веществ. в углекислый газ , сохраняя углерод-углеродные связи и способствуя анаболизму . [4]
Исследования Варбурга
Примерно в 1920-х годах Отто Генрих Варбург и его группа пришли к выводу, что недостаток глюкозы и кислорода в опухолевых клетках приводит к нехватке энергии, что приводит к гибели клеток. Биохимик Герберт Грейс Крэбтри расширил исследования Варбурга, обнаружив экологические или генетические факторы. Кребтрите наблюдал , что дрожжи, Saccharomyces дрожжи , предпочитает ферментацию приводит к производству этанола в течение аэробного дыхания, в аэробных условиях и в присутствии высокой концентрации глюкозы - Crabtree эффект . Варбург наблюдал похожее явление в опухолях - раковые клетки, как правило, используют ферментацию для получения энергии даже в аэробных условиях - придумав термин « аэробный гликолиз ». Позже это явление было названо эффектом Варбурга по имени его первооткрывателя. [5] Варбург предположил, что дисфункциональные митохондрии могут быть причиной более высокой скорости гликолиза в опухолевых клетках, а также основной причиной развития рака. [6]
Основа
Нормальные клетки в основном производят энергию за счет гликолиза, за которым следует цикл митохондриальной лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование . Однако большинство раковых клеток преимущественно вырабатывают свою энергию за счет высокой скорости гликолиза с последующей ферментацией молочной кислоты даже в присутствии большого количества кислорода. «Анаэробный гликолиз» менее эффективен, чем окислительное фосфорилирование, с точки зрения продукции аденозинтрифосфата , но приводит к усиленному образованию дополнительных метаболитов, которые могут особенно принести пользу пролиферирующим клеткам. [5]
Эффект Варбурга был хорошо изучен, но его точная природа остается неясной, что затрудняет начало любой работы по изучению его терапевтического потенциала. [6]
Диагностически эффект Варбурга является основой для ПЭТ-сканирования, при котором введенный радиоактивный аналог глюкозы обнаруживается в более высоких концентрациях при злокачественных новообразованиях, чем в других тканях. [7]
Отто Варбург постулировал, что это изменение метаболизма является основной причиной рака [8], утверждение, теперь известное как гипотеза Варбурга . Сегодня считается , что мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей ответственны за злокачественную трансформацию , и эффект Варбурга считается результатом этих мутаций, а не причиной. [9] [10]
Движущие силы
Более старые гипотезы, такие как гипотеза Варбурга, предполагают, что эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрий при раке. Это также может быть адаптация к среде с низким содержанием кислорода в опухолях или результат того, что гены рака отключают митохондрии, которые участвуют в программе апоптоза клетки, которая убивает раковые клетки.
Ферментация способствует пролиферации клеток
Поскольку гликолиз обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для пролиферации клеток, было высказано предположение, что как раковые клетки, так и нормальные пролиферирующие клетки должны активировать гликолиз, несмотря на присутствие кислорода, для пролиферации. [11] Неэффективное производство АТФ является проблемой только при недостатке питательных веществ, но аэробный гликолиз благоприятен, когда питательных веществ много. Анаэробный гликолиз способствует анаболизму и предотвращает окисление ценных углерод-углеродных связей до двуокиси углерода . Напротив, окислительное фосфорилирование связано с метаболизмом при голодании и предпочтительнее, когда питательных веществ не хватает, и клетки должны максимизировать извлечение свободной энергии, чтобы выжить. [4]
Доказательства приписывают некоторые из высоких анаэробных показателей гликолиза сверхэкспрессированной форме митохондриально связанной гексокиназы [12], ответственной за высокую гликолитическую активность. При раке почки этот эффект может быть связан с наличием мутаций в гене -супрессоре опухоли фон Хиппеля-Линдау , повышающего регуляцию гликолитических ферментов, включая изоформу сплайсинга M2 пируваткиназы. [13] Мутация TP53 нарушает энергетический обмен и увеличивает гликолиз при раке груди.
Эффект Варбурга связан с поглощением и использованием глюкозы, поскольку это связано с тем, как регулируется митохондриальная активность. Проблема заключается не столько в повреждении митохондрий, сколько в изменении активности. С другой стороны, опухолевые клетки демонстрируют повышенную скорость гликолиза, что можно объяснить повреждением митохондрий. [14]
Молекулярные мишени
По состоянию на 2013 год[Обновить], ученые изучали возможность терапевтического воздействия эффекта Варбурга. Увеличение поглощения питательных веществ раковыми клетками рассматривалось как возможная цель лечения за счет использования важнейшего инструмента распространения при раке, но остается неясным, может ли это привести к разработке лекарств, обладающих терапевтическим эффектом. [15] Было разработано множество веществ, которые ингибируют гликолиз и, следовательно, обладают потенциалом в качестве противоопухолевых средств [16], включая SB-204990, 2-дезокси-D-глюкозу (2DG), 3-бромпируват (3-BrPA, бромпировиноградную кислоту или бромпируват), 3-бром-2-оксопропионат-1-пропиловый эфир (3-BrOP), 5-тиоглюкоза и дихлоруксусная кислота (DCA).
Клиническое испытание 2-DG [2008] показало медленное накопление и было прекращено. [17] Пока нет [2012] доказательств в поддержку использования DCA для лечения рака. [18]
Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (ACCA; CHC), низкомолекулярный ингибитор переносчиков монокарбоксилатов (MCT; которые предотвращают накопление молочной кислоты в опухолях), успешно использовалась в качестве метаболической мишени в доклинических исследованиях опухолей головного мозга. [19] [20] [21] [22] Были разработаны ингибиторы МСТ с более высоким сродством, которые в настоящее время проходят клинические испытания компанией Astra-Zeneca. [23]
Дихлоруксусная кислота (DCA), низкомолекулярный ингибитор митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы , «подавляет» гликолиз in vitro и in vivo . В 2007 году исследователи из Университета Альберты предположили, что DCA может иметь терапевтические преимущества против многих типов рака. [24] [25]
Пируватдегидрогеназа катализирует лимитирующую стадию аэробного окисления глюкозы и пирувата и связывает гликолиз с циклом трикарбоновых кислот (TCA). DCA действует как структурный аналог пирувата и активирует комплекс пируватдегидрогеназы (PDC), чтобы ингибировать киназы пируватдегидрогеназы, чтобы сохранить комплекс в нефосфорилированной форме. DCA снижает экспрессию киназ, предотвращая инактивацию PDC, позволяя превращать пируват в ацетил-КоА, а не в лактат посредством анаэробного дыхания, тем самым позволяя клеточному дыханию продолжаться. Посредством этого механизма действия DCA работает, чтобы противодействовать повышенной выработке лактата, проявляемой опухолевыми клетками, позволяя циклу TCA метаболизировать его путем окислительного фосфорилирования . [26] DCA еще не оценивался как единственный метод лечения рака, поскольку исследования клинической активности препарата все еще продолжаются, но было показано, что он эффективен при использовании с другими видами лечения рака. Нейротоксичность и фармакокинетика препарата все еще должны быть проверены , но если его оценки являются удовлетворительными это может быть очень полезным , поскольку оно является недорогой маленькой молекулой. [27]
Льюис К. Кэнтли и его коллеги обнаружили, что опухоль M2-PK , форма фермента пируваткиназы , способствует эффекту Варбурга. M2-PK опухоли продуцируется во всех быстро делящихся клетках и отвечает за то, что раковые клетки могут потреблять глюкозу с ускоренной скоростью; при принудительном переключении клеток на альтернативную форму пируваткиназы путем ингибирования продукции опухолевого M2-PK их рост был остановлен. Исследователи признали тот факт, что точный химический состав метаболизма глюкозы, вероятно, будет варьироваться в зависимости от различных форм рака; однако PKM2 был идентифицирован во всех раковых клетках, которые они тестировали. Эта форма фермента обычно не обнаруживается в покоящейся ткани, хотя, очевидно, она необходима, когда клеткам необходимо быстро размножаться, например, при заживлении ран или при кроветворении . [28] [29]
Альтернативные модели
Обратный эффект Варбурга
Модель, называемая «обратным эффектом Варбурга», описывает клетки, производящие энергию путем гликолиза, но которые являются не опухолевыми клетками, а стромальными фибробластами . [30] В этом случае строма разрушается раковыми клетками и превращается в фабрики по синтезу богатых энергией питательных веществ. Затем клетки берут эти богатые энергией питательные вещества и используют их для цикла TCA, который используется для окислительного фосфорилирования. Это приводит к богатой энергией среде, которая позволяет репликации раковых клеток. Это все еще подтверждает первоначальное наблюдение Варбурга о том, что опухоли демонстрируют тенденцию к выработке энергии посредством анаэробного гликолиза. [31]
Обратный эффект Варбурга
Другая модель была описана в опухолевых клетках в модели ожирения, называемой инверсией эффекта Варбурга . В то время как в обратной модели строма микросреды производит богатые энергией питательные вещества, в контексте ожирения эти питательные вещества уже существуют в кровотоке и во внеклеточной жидкости (ECF). Таким образом, высокоэнергетические питательные вещества попадают непосредственно в TCA, а затем в процесс окислительного фосфорилирования, в то время как лактат и гликогенные аминокислоты идут по пути, противоположному предложенному Варбургом, а именно производству глюкозы за счет потребления лактата. [32]
Метаболизм и эпигенетика рака
Использование питательных веществ резко меняется, когда клетки получают сигналы о пролиферации. Характерные метаболические изменения позволяют клеткам удовлетворять большие биосинтетические потребности, связанные с ростом и делением клеток. Изменения в ограничивающих скорость гликолитических ферментов перенаправляют метаболизм на поддержку роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование при раке в значительной степени связано с онкогенной активацией путей передачи сигналов и факторов транскрипции. Хотя эпигенетические механизмы менее изучены, они также вносят вклад в регуляцию экспрессии метаболических генов при раке. В свою очередь, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метаболические изменения могут влиять на эпигеном. Понимание связи между метаболизмом и эпигенетикой раковых клеток может открыть новые возможности для противораковых стратегий. [33]
Эффект Варбурга в нераковых клетках
Во время активации Т-лимфоцитов, находящихся в периферической крови, содержащей стабильные концентрации глюкозы, необходимо быстрое увеличение метаболизма. Поскольку глюкозы много, Т-клетки могут переключаться на быстрое использование глюкозы с помощью корецептора CD28 . [34] Эта передача сигналов CD3 / CD28 параллельна передаче сигналов инсулина , поскольку оба приводят к более высокой экспрессии переносчика глюкозы 1 ( Glut-1 ) на поверхности клетки за счет активации киназы Akt . Передача сигнала CD28 не только приводит к более высокому захвату глюкозы, но и к увеличению скорости гликолиза. Большая часть глюкозы, потребляемой активированными Т-лимфоцитами, метаболизируется до лактата и выводится из клеток. [35] Поскольку активированные Т-лимфоциты демонстрируют более высокий уровень поглощения глюкозы и предпочитают гликолиз окислительному фосфорилированию в аэробных условиях, это предполагает, что метаболизм Варбурга является физиологическим феноменом, который не является уникальным для раковых клеток.
Рекомендации
- ^ Вандер Хайден М.Г., Cantley LC, Томпсон CB (2009). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования клеточной пролиферации» . Наука . 324 (5930): 1029–1033. DOI : 10.1126 / science.1160809 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .
- ^ Альфарук К.О. (декабрь 2016 г.). «Метаболизм опухоли, переносчики раковых клеток и устойчивость к микросреде» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 31 (6): 859–66. DOI : 10.3109 / 14756366.2016.1140753 . PMID 26864256 .
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1931 года» . NobelPrize.org . Проверено 20 апреля 2007 года .
- ^ а б Хайден, Мэтью Г. Вандер; Cantley, Lewis C .; Томпсон, Крейг Б. (22 мая 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования клеточной пролиферации» . Наука . 324 (5930): 1029–1033. Bibcode : 2009Sci ... 324.1029V . DOI : 10.1126 / science.1160809 . ISSN 0036-8075 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .
- ^ а б Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–33. Bibcode : 2009Sci ... 324.1029V . DOI : 10.1126 / science.1160809 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .
- ^ а б Liberti MV, Locasale JW (март 2016 г.). «Эффект Варбурга: как он полезен для раковых клеток?» . Тенденции в биохимических науках (обзор). 41 (3): 211–218. DOI : 10.1016 / j.tibs.2015.12.001 . PMC 4783224 . PMID 26778478 .
- ^ Батра, Surabhi, Kehinde UA Adekola, Стивен Т. Розен, и Мала Shanmugam. «Метаболизм рака как терапевтическая цель». Онкология (Уиллистон-Парк, штат Нью-Йорк) 27, вып. 5 (май 2013 г.): 460–67.
- ^ Варбург О (февраль 1956 г.). «О происхождении раковых клеток». Наука . 123 (3191): 309–14. Bibcode : 1956Sci ... 123..309W . DOI : 10.1126 / science.123.3191.309 . PMID 13298683 .
- ^ Bertram JS (декабрь 2000 г.). «Молекулярная биология рака». Молекулярные аспекты медицины . 21 (6): 167–223. DOI : 10.1016 / S0098-2997 (00) 00007-8 . PMID 11173079 .
- ^ Грандер Д. (апрель 1998 г.). «Как мутировавшие онкогены и гены-супрессоры опухолей вызывают рак?». Медицинская онкология . 15 (1): 20–6. DOI : 10.1007 / BF02787340 . PMID 9643526 . S2CID 12467031 .
- ^ Лопес-Лазаро М. (апрель 2008 г.). «Эффект Варбурга: почему и как раковые клетки активируют гликолиз в присутствии кислорода?». Противораковые средства в медицинской химии . 8 (3): 305–12. DOI : 10.2174 / 187152008783961932 . PMID 18393789 .
- ^ Бустаманте Э., Педерсен П.Л. (сентябрь 1977 г.). «Высокий аэробный гликолиз клеток гепатомы крысы в культуре: роль митохондриальной гексокиназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (9): 3735–9. Bibcode : 1977PNAS ... 74.3735B . DOI : 10.1073 / pnas.74.9.3735 . PMC 431708 . PMID 198801 .
- ^ Анвин Р.Д., Крейвен Р.А., Харден П., Ханрахан С., Тотти Н., Ноулз М. и др. (Август 2003 г.). «Протеомные изменения при раке почек и согласованная демонстрация как гликолитических, так и митохондриальных аспектов эффекта Варбурга». Протеомика . 3 (8): 1620–32. DOI : 10.1002 / pmic.200300464 . PMID 12923786 .
- ^ Гогвадзе В., Животовский Б., Оррениус С. (февраль 2010 г.). «Эффект Варбурга и стабильность митохондрий в раковых клетках». Молекулярные аспекты медицины . 31 (1): 60–74. DOI : 10.1016 / j.mam.2009.12.004 . PMID 19995572 .
- ^ Vander Heiden MG (сентябрь 2013 г.). «Использование метаболизма опухоли: проблемы для клинического перевода» . Журнал клинических исследований . 123 (9): 3648–51. DOI : 10.1172 / JCI72391 . PMC 3754281 . PMID 23999437 .
- ^ Пеликано Х., Мартин Д.С., Сюй Р.Х., Хуанг П. (август 2006 г.). «Подавление гликолиза для противоопухолевого лечения» . Онкоген . 25 (34): 4633–46. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209597 . PMID 16892078 .
- ^ Номер клинического испытания NCT00633087 для «Испытания фазы I / II 2-дезоксиглюкозы (2DG) для лечения запущенного рака и гормонорезистентного рака предстательной железы (2-дезоксиглюкоза)» на ClinicalTrials.gov
- ^ "Дополнительная и альтернативная медицина | Американское онкологическое общество" . www.cancer.org . Проверено 18 октября 2017 .
- ^ Колен CB (2005). Генная терапия и облучение злокачественной глиомы путем нацеливания на переносчик лактата, специфичный для глиомы (доктор философии). Государственный университет Уэйна.
- ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (декабрь 2006 г.). «Метаболическое ремоделирование злокачественных глиом для повышения сенсибилизации во время лучевой терапии: исследование in vitro» . Нейрохирургия . 59 (6): 1313–23, обсуждение 1323–4. DOI : 10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF . PMC 3385862 . PMID 17277695 .
- ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ, et al. (Июль 2011 г.). «Метаболическое воздействие на отток лактата злокачественной глиомой подавляет инвазивность и вызывает некроз: исследование in vivo» . Неоплазия . 13 (7): 620–32. DOI : 10.1593 / neo.11134 . PMC 3132848 . PMID 21750656 .
- ^ Матхупала С.П., Колен С.Б., Параджули П., Слоан А.Е. (февраль 2007 г.). «Лактат и злокачественные опухоли: терапевтическая мишень на конечной стадии гликолиза» . Журнал биоэнергетики и биомембран . 39 (1): 73–7. DOI : 10.1007 / s10863-006-9062-х . PMC 3385854 . PMID 17354062 .
- ^ Номер клинического испытания NCT01791595 для "Испытания фазы I AZD3965 у пациентов с запущенным раком" на ClinicalTrials.gov
- ^ Боннет С., Арчер С.Л., Аллалунис-Тернер Дж., Хароми А., Болье С., Томпсон Р. и др. (Январь 2007 г.). «Ось митохондриального канала K + подавляется при раке, и его нормализация способствует апоптозу и подавляет рост рака». Раковая клетка . 11 (1): 37–51. DOI : 10.1016 / j.ccr.2006.10.020 . PMID 17222789 .
- ^ Пан Дж. Г., Мак Т. В. (апрель 2007 г.). «Метаболическое нацеливание как противораковая стратегия: рассвет новой эры?». STKE науки . 2007 (381): pe14. DOI : 10.1126 / stke.3812007pe14 . PMID 17426345 .
- ^ Тран Кью, Ли Х, Пак Дж., Ким Ш., Пак Дж. (Июль 2016 г.). «Нацеливание на метаболизм рака - переосмысление эффектов Варбурга» . Токсикологические исследования . 32 (3): 177–93. DOI : 10.5487 / TR.2016.32.3.177 . PMC 4946416 . PMID 27437085 .
- ^ Мишелакис ЭД, Вебстер Л., Макки-младший (октябрь 2008 г.). «Дихлорацетат (DCA) как потенциальная метаболически направленная терапия рака» . Британский журнал рака . 99 (7): 989–94. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6604554 . PMC 2567082 . PMID 18766181 .
- ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R и др. (Март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Природа . 452 (7184): 230–3. Bibcode : 2008Natur.452..230C . DOI : 10,1038 / природа06734 . PMID 18337823 . S2CID 16111842 .
- ^ Педерсен П.Л. (июнь 2007 г.). «Варбург, я и гексокиназа 2: многочисленные открытия ключевых молекулярных событий, лежащих в основе одного из наиболее распространенных фенотипов рака,« эффекта Варбурга », то есть повышенного гликолиза в присутствии кислорода». Журнал биоэнергетики и биомембран . 39 (3): 211–22. DOI : 10.1007 / s10863-007-9094-х . PMID 17879147 . S2CID 43490722 .
- ^ Ли М, Юн ДжХ (август 2015 г.). «Метаболическое взаимодействие между гликолизом и митохондриальным окислением: обратный эффект Варбурга и его терапевтическое значение» . Всемирный журнал биологической химии (обзор). 6 (3): 148–61. DOI : 10,4331 / wjbc.v6.i3.148 . PMC 4549759 . PMID 26322173 .
- ^ Павлидес С., Уитакер-Менезес Д., Кастелло-Крос Р., Фломенберг Н., Виткевич А.К., Франк П.Г. и др. (Декабрь 2009 г.). «Обратный эффект Варбурга: аэробный гликолиз в связанных с раком фибробластах и строме опухоли» . Клеточный цикл . 8 (23): 3984–4001. DOI : 10.4161 / cc.8.23.10238 . PMID 19923890 .
- ^ Луис, Карла; Дуарте, Фернанда; Фариа, Изабель; Джарак, Ивана; Oliveira, Pedro F .; Алвес, Марко Дж .; Соарес, Ракель; Фернандес, Рубен (2019). «Инверсия эффекта Варбурга: ожирение сдвигает центральный первичный метаболизм в клетках рака груди MCF-7». Науки о жизни . 223 : 38–46. DOI : 10.1016 / j.lfs.2019.03.016 . PMID 30862570 . S2CID 76665891 .
- ^ Гупта В., Гопинатх П., Икбал М.А., Мазурек С., Веллен К.Е., Бамезай Р.Н. (2013). «Взаимодействие между эпигенетикой и метаболизмом рака». Текущий фармацевтический дизайн . 20 (11): 1706–14. DOI : 10.2174 / 13816128113199990536 . PMID 23888952 .
- ^ Меджитов Р. (октябрь 2015 г.). «Доведение Варбурга до лимфоцитов». Обзоры природы. Иммунология . 15 (10): 598. DOI : 10.1038 / nri3918 . PMID 26403193 . S2CID 13252418 .
- ^ Фраувирт К.А., Райли Дж. Л., Харрис М. Х., Парри Р. В., Ратмелл Дж. К., Плас Д. Р. и др. (Июнь 2002 г.). «Сигнальный путь CD28 регулирует метаболизм глюкозы». Иммунитет . 16 (6): 769–77. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (02) 00323-0 . PMID 12121659 .