6-диазо-5-оксо- L- норлейцин

6-диазо-5-оксо-L-норлейцин
Легальное положение

Легальное положение	не утверждено ^{[ где? ]}
Идентификаторы
Название ИЮПАК (5 S ) -5-амино-1-диазонио-6-гидрокси-6-оксогекс-1-ен-2-олат ^[1]
Количество CAS	157-03-9^Y
PubChem CID	5359375
ChemSpider	16735775^N
UNII	03J0H273KZ
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 138889
ЧЭМБЛ	ChEMBL97485^N
ECHA InfoCard	100.150.017
Химические и физические данные
Формула	C ₆H ₉N ₃O ₃
Молярная масса	171,156 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки O = C (CC [C @ H] (N) C (O) = O) \ C = [N +] = [N-]
ИнЧИ InChI = 1S / C6H9N3O3 / c7-5 (6 (11) 12) 2-1-4 (10) 3-9-8 / h3,5H, 1-2,7H2, (H, 11,12) / t5- / м0 / с1^N Ключ: YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N^N
^NY (что это?) (проверить)

6-Диазо-5-оксо- L- норлейцин (ДОН) является антагонистом глутамина , который был первоначально выделен из Streptomyces в образце перуанской почвы. Это нестандартная аминокислота . Диазосоединение характеризовался в 1956 году Генри W Дион и др., ^[2] , который предложил возможное применение в терапии рака. Эта противоопухолевая эффективность была подтверждена на различных моделях животных. ^[3]ДОН тестировался как химиотерапевтическое средство в различных клинических исследованиях, но не получил одобрения. В 2019 году было показано, что ДОН убивает опухолевые клетки, обращая вспять симптомы болезни и улучшая общую выживаемость на поздних стадиях экспериментальной глиобластомы у мышей в сочетании с кетогенной диетой с ограничением калорий . ^[4]

Химия [ править ]

ДОН представляет собой водорастворимый порошок желтоватого цвета, который можно растворить также в водных растворах метанола , ацетона или этанола , но растворение в абсолютных спиртах затруднено. Растворы не менее 50 мкМ ДОН в 0,9% NaCl имеют слегка желтоватый оттенок. Кристаллическая форма выглядит как желтовато-зеленоватые иглы. Удельное вращение составляет [α] ₂₆^D + 21 ° (c = 5,4% в H ₂ O). В фосфатном буфере pH 7 соответствует максимуму ультрафиолетового поглощения при 274 нм (E1% 1 см. 683) и 244 нм (E1% 1 см 376). ^[2]^[5]

Биохимия [ править ]

ДОН используется как ингибитор различных ферментов, утилизирующих глутамин. Из-за своего сходства с глутамином он может проникать в каталитические центры этих ферментов и ингибировать их ковалентным связыванием или, точнее, алкилированием . ^[6]^[7] В следующей таблице представлен обзор целей DON.

Селекция ферментов, ингибируемых ДОН
Фермент	Метаболический путь	Рекомендации
Карбамоилфосфатсинтаза (CAD)	Пиримидин-де-ново-синтез	^[6]^[8]
CTP-синтаза (CTPS)	Пиримидин-де-ново-синтез	^[6]^[8]
FGAR амидотрансфераза	Пурин-де-ново-синтез	^[6]^[9]
Гуанозинмонофосфат синтетаза (GMPS)	Пурин-де-ново-синтез	^[6]^[10]
PRPP амидотрансфераза	Пурин-де-ново-синтез	^[6]^[10]
Митохондриальная глутаминаза	Первый этап глутаминолиза	^[6]^[10]
НАД- синтаза	Коэнзим из цепи переноса электронов	^[6]^[11]
аспарагин синтетазы	Синтез аминокислот	^[6]^[12]

Фармакология [ править ]

ДОН - цитотоксический ингибитор многих ферментов синтеза нуклеотидов . In vitro можно было показать, что лечение ДОН приводит к апоптозу , запрограммированной гибели клеток. Были исследованы различные пути. Таким образом, можно было показать, что внутренняя митохондриальная мембрана была повреждена ^[13], и наблюдались разрывы однонитевой ДНК. ^[14] Точный способ действия остается неясным и требует дальнейшего изучения.

ДОН не одобрен в качестве фармацевтического средства, но испытывается в комбинации с рекомбинантной глутаминазой в клинических испытаниях для лечения различных солидных опухолей. ^[15]

Ссылки [ править ]

^ Банк данных PubChem
^ а б Дион Х.В. и др. (1954). «6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоль. II: Выделение и характеристика». Антибиотики и химиотерапия . 78 : 3075–7.
↑ Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (июнь 1992 г.). «Антагонист глутамина при диете с дефицитом глутамина и аспартата снижает рост опухоли». Tokushima J. Exp. Med . 39 (1–2): 69–76. PMID 1412455 .
^ Мукерджи, Пурна; Augur, Zachary M .; Ли, Минъи; Хилл, Коллин; Гринвуд, Беннетт; Domin, Marek A .; Кондакчи, Грамоз; Narain, Niven R .; Кибиш, Майкл А .; Бронсон, Родерик Т .; Арисменди-Морилло, Габриэль; Чинопулос, Христос; Сейфрид, Томас Н. (29 мая 2019 г.). «Терапевтический эффект сочетания кетогенной диеты с ограничением калорий и нацеливания на глутамин при поздней стадии экспериментальной глиобластомы» . Биология коммуникации . 2 (1): 200. DOI : 10.1038 / s42003-019-0455-х . PMC 6541653 . PMID 31149644 .
^ DeWald, Horace A .; Мур, Александр М. (август 1958 г.). «6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоль. ^1a Получение L-, D- и DL-форм ^1b ». Журнал Американского химического общества . 80 (15): 3941–3945. DOI : 10.1021 / ja01548a036 .
^ a b c d e f g h я Пинкус, Лоуренс М. (1977). «Сайты связывания глутамина». Маркировка сродства . Методы в энзимологии. 46 . С. 414–427. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (77) 46049-X . ISBN 978-0-12-181946-0. PMID 909432 .
^ Ortlund E, Lacount MW, Левински K, L Lebioda (февраль 2000). «Реакции глутаминазы-аспарагиназы Pseudomonas 7A с диазоаналогами глутамина и аспарагина приводят к неожиданному ковалентному ингибированию и предполагают необычную каталитическую триаду Thr-Tyr-Glu». Биохимия . 39 (6): 1199–204. DOI : 10.1021 / bi991797d . PMID 10684596 .
^ a b Eidinoff, Maxwell L .; Knoll, Joseph E .; Марано, Бенджамин; Чеонг, Лоретта (1 января 1958). «Исследования пиримидина: I. Эффект ДОН (6-диазо-5-оксо-1-норлейцин) на включение предшественников в пиримидины нуклеиновых кислот» . Исследования рака . 18 (1): 105–109.
^ Левенберг B, Мелник I, Buchanan JM (1956). "Биосинтез пуринов, XV. Влияние аза-L-серина и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина на биосинтез инозиновой кислоты de novo" (PDF) . J Biol Chem . 225 (1): 163–176. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64919-1 . PMID 13416227 .
^ a b c Ахлувалия GS, Грем JL, Хао З, Куни Д.А. (1990). «Метаболизм и действие противораковых средств аминокислотных аналогов» . Pharmacol. Ther . 46 (2): 243–71. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (90) 90094-I . PMID 2108451 .
↑ Barclay RK, Phillipps MA (февраль 1966 г.). «Эффекты 6-диазо-5-оксол-норлейцина и других ингибиторов опухолей на биосинтез никотинамидадениндинуклеотида у мышей» . Cancer Res . 26 (2): 282–6. PMID 4285554 .
^ Rosenbluth RJ, куни DA, Jayaram HN, Мильман HA, Homan ER (август 1976). «DON, CONV и DONV-II. Ингибирование L-спарагинсинтетазы in vivo». Biochem. Pharmacol . 25 (16): 1851–8. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (76) 90189-1 . PMID 9091 .
^ У Р, Lukinius А, Бергстрёе М, Эриксон В, Ватанабе Y, Лангстр В (июля 1999 г.). «Механизм противоопухолевого эффекта 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН): нарушение митохондрий». Евро. J. Рак . 35 (7): 1155–61. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (99) 00099-4 . PMID 10533463 .
^ Hiramoto K, Фуджино T, Kikugawa K (июнь 1996). «Расщепление цепи ДНК ингибирующим опухоль антибиотиком 6-диазо-5-оксо-L-норлейцином». Мутат. Res . 360 (2): 95–100. DOI : 10.1016 / 0165-1161 (95) 00073-9 . PMID 8649470 .
^ Мюллера С, Аль-Batran S, Jaeger Е, Шмидт В, Бауш М, Унгер С, Sethuraman N (2008). «Исследование фазы IIa пегилированной глутаминазы (PEG-PGA) плюс 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (DON) у пациентов с тяжелыми рефрактерными солидными опухолями». J Clin Oncol . 26 (Приложение от 20 мая): abstr 2533. doi : 10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.2533 .

[PubChem-1] Банк данных PubChem

[Dion_HW-2] а б Дион Х.В. и др. (1954). «6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоль. II: Выделение и характеристика». Антибиотики и химиотерапия . 78 : 3075–7.

[Yoshioka-3] Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (июнь 1992 г.). «Антагонист глутамина при диете с дефицитом глутамина и аспартата снижает рост опухоли». Tokushima J. Exp. Med . 39 (1–2): 69–76. PMID 1412455 .

[4] Мукерджи, Пурна; Augur, Zachary M .; Ли, Минъи; Хилл, Коллин; Гринвуд, Беннетт; Domin, Marek A .; Кондакчи, Грамоз; Narain, Niven R .; Кибиш, Майкл А .; Бронсон, Родерик Т .; Арисменди-Морилло, Габриэль; Чинопулос, Христос; Сейфрид, Томас Н. (29 мая 2019 г.). «Терапевтический эффект сочетания кетогенной диеты с ограничением калорий и нацеливания на глутамин при поздней стадии экспериментальной глиобластомы» . Биология коммуникации . 2 (1): 200. DOI : 10.1038 / s42003-019-0455-х . PMC 6541653 . PMID 31149644 .

[DeWald-5] DeWald, Horace A .; Мур, Александр М. (август 1958 г.). «6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоль. ^1a Получение L-, D- и DL-форм ^1b ». Журнал Американского химического общества . 80 (15): 3941–3945. DOI : 10.1021 / ja01548a036 .

[Pinkus-6] я Пинкус, Лоуренс М. (1977). «Сайты связывания глутамина». Маркировка сродства . Методы в энзимологии. 46 . С. 414–427. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (77) 46049-X . ISBN 978-0-12-181946-0. PMID 909432 .

[Ortlund-7] Ortlund E, Lacount MW, Левински K, L Lebioda (февраль 2000). «Реакции глутаминазы-аспарагиназы Pseudomonas 7A с диазоаналогами глутамина и аспарагина приводят к неожиданному ковалентному ингибированию и предполагают необычную каталитическую триаду Thr-Tyr-Glu». Биохимия . 39 (6): 1199–204. DOI : 10.1021 / bi991797d . PMID 10684596 .

[Eidinoff-8] Eidinoff, Maxwell L .; Knoll, Joseph E .; Марано, Бенджамин; Чеонг, Лоретта (1 января 1958). «Исследования пиримидина: I. Эффект ДОН (6-диазо-5-оксо-1-норлейцин) на включение предшественников в пиримидины нуклеиновых кислот» . Исследования рака . 18 (1): 105–109.

[Levenberg-9] Левенберг B, Мелник I, Buchanan JM (1956). "Биосинтез пуринов, XV. Влияние аза-L-серина и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина на биосинтез инозиновой кислоты de novo" (PDF) . J Biol Chem . 225 (1): 163–176. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64919-1 . PMID 13416227 .

[Ahluwalia-10] Ахлувалия GS, Грем JL, Хао З, Куни Д.А. (1990). «Метаболизм и действие противораковых средств аминокислотных аналогов» . Pharmacol. Ther . 46 (2): 243–71. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (90) 90094-I . PMID 2108451 .

[Barclay-11] Barclay RK, Phillipps MA (февраль 1966 г.). «Эффекты 6-диазо-5-оксол-норлейцина и других ингибиторов опухолей на биосинтез никотинамидадениндинуклеотида у мышей» . Cancer Res . 26 (2): 282–6. PMID 4285554 .

[Rosenbluth-12] Rosenbluth RJ, куни DA, Jayaram HN, Мильман HA, Homan ER (август 1976). «DON, CONV и DONV-II. Ингибирование L-спарагинсинтетазы in vivo». Biochem. Pharmacol . 25 (16): 1851–8. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (76) 90189-1 . PMID 9091 .

[Wu-13] У Р, Lukinius А, Бергстрёе М, Эриксон В, Ватанабе Y, Лангстр В (июля 1999 г.). «Механизм противоопухолевого эффекта 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН): нарушение митохондрий». Евро. J. Рак . 35 (7): 1155–61. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (99) 00099-4 . PMID 10533463 .

[Hiramoto-14] Hiramoto K, Фуджино T, Kikugawa K (июнь 1996). «Расщепление цепи ДНК ингибирующим опухоль антибиотиком 6-диазо-5-оксо-L-норлейцином». Мутат. Res . 360 (2): 95–100. DOI : 10.1016 / 0165-1161 (95) 00073-9 . PMID 8649470 .

[Mueller-15] Мюллера С, Аль-Batran S, Jaeger Е, Шмидт В, Бауш М, Унгер С, Sethuraman N (2008). «Исследование фазы IIa пегилированной глутаминазы (PEG-PGA) плюс 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (DON) у пациентов с тяжелыми рефрактерными солидными опухолями». J Clin Oncol . 26 (Приложение от 20 мая): abstr 2533. doi : 10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.2533 .

[1]