Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Антиминералокортикоид
Класс препарата
Spironolactone.svg
Спиронолактон , наиболее широко используемый антиминералокортикоид.
Идентификаторы класса
СинонимыАнтагонист альдостерона; Антагонист минералокортикоидов
ИспользоватьМочегонное средство ; Хроническая сердечная недостаточность ; Гипертония ; Гиперальдостеронизм ; Синдром Конна
Биологическая мишеньМинералокортикоидный рецептор
Химический классСтероидный ; Нестероидный
В Викиданных

Антиминералокортикоидной , также известный как антагонист рецептора минералокортикоидов ( MCRA ) [1] или альдостерона антагониста , является мочегонным препарат , который противодействует действие альдостерона на минералокортикоиды рецепторов . Эта группа препаратов часто используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими лекарствами для лечения хронической сердечной недостаточности . Спиронолактон , первый представитель этого класса, также используется при лечении гиперальдостеронизма (включая синдром Конна ) и у женщин.гирсутизм (из-за дополнительного антиандрогенного действия). Большинство антиминералокортикоидов, включая спиронолактон, являются стероидными спиролактонами . Финеренон - нестероидный антиминералокортикоид.

Медицинское использование [ править ]

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов - это мочегонные препараты, которые действуют в первую очередь на почки . Они уменьшают реабсорбцию натрия , который приводит к увеличению воды экскреции со стороны почек . [2] Регулируя выведение воды , антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают кровяное давление и сокращают жидкость вокруг сердца, что может быть очень полезным при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях . [3] Антагонисты минералокортикоидных рецепторов используются при многих клинических состояниях сердечно-сосудистой системы.. Он оказался полезным при таких заболеваниях, как первичный альдостеронизм , первичная и резистентная гипертензия , сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек . [2] Они часто используются с другими лекарствами, такими как ингибиторы АПФ или бета-блокаторы . [4]

Побочные эффекты [ править ]

Часто сообщается о побочном эффекте учащенного мочеиспускания, особенно в начальной фазе после начала лечения, оно в основном носит временный характер и имеет тенденцию к уменьшению при продолжительном лечении. Общие побочные эффекты антиминералокортикоидных препаратов включают тошноту и рвоту, спазмы желудка и диарею. [4] Клинически значимая гиперкалиемия возможна и требует периодического контроля уровня калия в сыворотке крови. Патофизиология гиперкалиемии заключается в том, что антиминералокортикоидные препараты снижают экскрецию калия (K) .

Механизм действия [ править ]

Антиминералокортикоидный механизм действия

Альдостерон - это минералокортикоид, который синтезируется в надпочечниках . [5] Когда альдостерон секретируется надпочечниками , он связывается с рецептором минералокортикоидов в клетках почечных канальцев и образует комплекс. [6] Этот комплекс усиливает транскрипцию определенных сегментов ДНК в ядре , что приводит к образованию двух переносчиков белков , Na + / K + АТФазного насоса на базолатеральной мембране и канала Na +, называемого ENaC, расположенного на апикальной мембране.от почечной канальцевой клетки. [6] Эти белковые переносчики увеличивают реабсорбцию натрия и калия экскреции в дистальных канальцах и собирающего протока из почек . Это помогает организму поддерживать нормальный объем и баланс электролитов , повышая кровяное давление .

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают эффект альдостерона за счет связывания с минералокортикоидными рецепторами, ингибирующими альдостерон . Это приводит к более высокому уровню калия в сыворотке и увеличению экскреции натрия, что приводит к уменьшению количества жидкости в организме и снижению артериального давления . [5]

Список антагонистов минералокортикоидных рецепторов [ править ]

АнтиминералокортикоидСоставФормулаИспользоватьНазвание бренда
Спиронолактон
C 24 H 32 O 4 SСердечная недостаточность, гипертония, нефротический синдром, асцит, антиандрогенныйАльдактон, Спирикс, Спирон
Эплеренон
С 24 Ч 30 О 6Гипертония, сердечная недостаточность, центральная серозная ретинопатияInspra
Канреноне
С 22 Н 28 О 3Мочегонное средствоКонтарен, Лувион, Фануран, Спиролетан
Finerenone
C 21 H 22 N 4 O 3Калийсберегающий диуретик.
Мексренон
С 24 Ч 32 О 5

Фармакокинетика [ править ]

При сравнении фармакокинетических свойств спиронолактона и эплеренона становится ясно, что эти два препарата различаются. Спиронолактон имеет более короткий период полувыведения (t1 / 2 = 1,3-1,4 часа), чем эплеренон (t1 / 2 = 4-6 часов). Эплеренон быстро метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (t1 / 2 = 4-6 часов). Однако спиронолактон метаболизируется до трех активных метаболитов , которые придают ему пролонгированную активность (13,8-16,5 часов). Спиронолактон имеет длительный период полувыведения и выводится из организма.47-51% через почки . Поэтому пациенты с хроническим заболеванием почек требуют тщательного наблюдения при приеме препарата. Спиронолактон также выводится с калом (35-41%). Экскреции из эплеренон составляет 67% через почки и 32% через фекалии. Информация об экскреции играет решающую роль при определении подходящих доз для пациентов с почечной и / или печеночной дисфункцией. Очень важно скорректировать дозы для пациентов с почечной дисфункцией, потому что, если им не удастся вывести препарат через почки, он может накапливаться в организме, вызывая высокую концентрацию калия в крови.[5]

Связь структура-деятельность [ править ]

Спиронолактон и эплеренон конкурентно блокируют связывание альдостерона с рецептором минералокортикоидов и препятствуют реабсорбции ионов натрия и хлорида. Активность антагонистов минералокортикоидов зависит от присутствия γ-лактонного кольца в положении C-17. Положение C-7 также важно для активности, поскольку заместители там стерически препятствуют взаимодействию C-7-незамещенных агонистов, таких как альдостерон . [7]

Антиминералокортикоиды и выделенные группы, важные для активности. Y-лактонное кольцо показано красным цветом, а заместитель C-7 - розовым.

Эплеренон - это новый препарат, который был разработан как аналог спиронолактона с уменьшенными побочными эффектами. В дополнение к γ-лактонному кольцу и заместителю на C-7, эплеренон имеет 9α, 11α- эпоксигруппу . Считается, что эта группа является причиной того, что эплеренон имеет сродство к минералокортикоидным рецепторам в 20-40 раз ниже, чем спиронолактон . [7]

Несмотря на нестероидную природу финеренона, который дает другой профиль липофильности и полярности для этого соединения, сродство финеренона к минералокортикоидным рецепторам равно таковому у спиронолактона и в 500 раз больше эплеренона , что указывает на то , что стероидным основным компонентом большинства антиминералокортикоидов является не важен для сродства к минералокортикоидным рецепторам. [8]

История [ править ]

Основная цель идентификации первых антагонистов альдостерона, которая произошла в 1950-х годах, заключалась в выявлении ингибиторов активности альдостерона . В те времена основным применением альдостерона считалось управление почечным натрием и выведение калия . [8]

Ханс Селье , венгерско-канадский эндокринолог, изучил действие антагонистов альдостерона на крыс и обнаружил, что использование одного из первых антагонистов альдостерона, спиронолактона , защищает их от вызванного альдостероном некроза сердца . В том же 1959 году был запущен спиронолактон в качестве калийсберегающего диуретика . Спустя годы стало ясно, что антагонисты альдостерона ингибируют определенный рецепторный белок. Этот белок имеет высокое сродство к альдостерону, а также к кортизолу у людей и кортикостерону у мышей икрысы . По этой причине антагонисты альдостерона были названы антагонистами рецепторов минералокортикоидов. [8]

Когда дело доходит до исследования и разработки антагонистов минералокортикоидных рецепторов, в фармацевтической промышленности произошли три основные волны : первая волна произошла в Searle Laboratories . Эта компания определила, вскоре после очистки альдостерона , стероидного основанного спиронолактона в качестве первого анти-минералокортикоидов. Вторая волна была посвящена открытию гораздо более специфических стероидных антиминералокортикоидов. Основными активными компаниями были Searle , Ciba-Geigy , Roussel Uclaf и Schering AG . [8]

Примерно через 50 лет после работы Селье несколько фармацевтических компаний начали программы по открытию новых лекарств . Их цель состояла в том, чтобы открыть новые антагонисты нестероидных минералокортикоидных рецепторов для использования в качестве эффективных и безопасных лекарств с хорошо определенной фармакодинамикой и фармакокинетикой . Их цель состояла в том, чтобы использовать этих кандидатов для лечения широкого спектра заболеваний. По сути, это была третья волна. Все первые антагонисты минералокортикоидных рецепторов были обнаружены и идентифицированы в экспериментах in vivo, тогда как идентификация новых нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов была проведена с помощьювысокопроизводительный скрининг миллионов химических соединений в различных фармацевтических компаниях. [8]

Примеры [ править ]

Скелетные формулы антагонистов альдостерона.

Члены этого класса, используемые в клинической практике, включают:

  • Широкое использование
    • Спиронолактон - первый и наиболее широко используемый представитель этого класса
    • Эплеренон - гораздо более избирательный, чем спиронолактон, но несколько менее действенный и эффективный.
  • Нечастое использование (на сегодняшний день)
    • Канренон и канреноат калия - очень ограниченное применение
    • Финеренон - нестероидный препарат, более мощный и селективный, чем эплеренон или спиронолактон.

Некоторые препараты также обладают антиминералокортикоидным действием, вторичным по отношению к их основному механизму действия. Примеры включают прогестерон , дроспиренон , гестоден и бенидипин . [9]

См. Также [ править ]

  • Калийсберегающий диуретик
  • Минералокортикоид
  • Кортикостероид
  • Антиглюкокортикоид

Ссылки [ править ]

  1. ^ Акроним Краузе / Кинга-Льюиса, разработанный в Военно-морском медицинском центре Сан-Диего, заархивированный 13.07.2018 в Wayback Machine , MCRA был разработан в феврале 2017 года, чтобы различать MRA для определенного MRI, которые являются широко признанными медицинскими аббревиатурами как по сравнению с использованием MRA для лекарств типа антагонистов минералокортикоидных рецепторов, которое используется только как медицинское сокращение в слове кардиологии и нефрологии.
  2. ^ a b Кларк III, Дональд; Гишар; Калхун; Ахмед (июнь 2013 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона: современные перспективы и методы лечения» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 9 : 321–331. DOI : 10.2147 / VHRM.S33759 . PMC  3699348 . PMID  23836977 .
  3. ^ «Список антагонистов рецепторов альдостерона - Drugs.com» . Drugs.com . Проверено 27 сентября 2018 года .
  4. ^ а б Марон, Брэдли А .; Леопольд, Джейн А. (23 февраля 2010 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона» . Тираж . 121 (7): 934–939. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.895235 . PMC 2828634 . PMID 20177008 .  
  5. ^ a b c Наппи, Жан; Зиг (июнь 2011 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона и альдостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 7 : 353–363. DOI : 10.2147 / VHRM.S13779 . PMC 3119593 . PMID 21731887 .  
  6. ^ a b Фурман, Брайан Л. (1 января 2017 г.). «Антагонисты минералокортикоидов ☆» . Антагонисты минералокортикоидов . DOI : 10.1016 / B978-0-12-801238-3.98012-7 . ISBN 9780128012383. Проверено 27 сентября 2018 года .
  7. ^ a b Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А .; Рош, Виктория Ф .; Зито, С. Уильям. Принципы медицинской химии Фуа . Уолтерс Клувер - Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
  8. ^ a b c d e Колхоф, Питер; Барфакер, Ларс (июль 2017 г.). «30 ЛЕТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА: Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: 60 лет исследований и разработок» . Журнал эндокринологии . 234 (1): T125 – T140. DOI : 10.1530 / JOE-16-0600 . PMC 5488394 . PMID 28634268 .  
  9. ^ Косак Н, Хираям К, Yoda Н, Sasaki К, Китаям Т, Кусака Н, Мацубар М (2010). «Тройной блокатор кальциевых каналов L-, N- и Т-типа бенидипин действует как антагонист минералокортикоидного рецептора, члена семейства ядерных рецепторов». Евро. J. Pharmacol . 635 (1–3): 49–55. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2010.03.018 . PMID 20307534 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Альдостерон + антагонисты в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Список агентов MeSH 82000451