Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Апикальный эктодермальный гребень
Диаграмма зачатка конечностей.jpg
Апикальный эктодермальный гребень - это область утолщенного эпителия на самом дистальном конце зачатка конечности. Зона поляризующей активности (ЗПА) находится в задней части зачатка конечности.
Подробности
Идентификаторы
латинскийcrista ectodermalis apicalis
TEE5.0.3.0.0.3.4
Анатомическая терминология

Апикальная эктодерма гребень ( AER ) представляет собой структуру , которая образует из эктодермы клетки на дистальном конце каждой почки конечности и действует как главный центр сигнализации , чтобы обеспечить надлежащее развитие конечности. После того, как зачаток конечности индуцирует образование AER, AER и мезенхима конечностей, включая зону поляризующей активности (ZPA), продолжают связываться друг с другом, чтобы направлять дальнейшее развитие конечностей . [1]

Положение зачатка конечности и, следовательно, AER, определяется границами экспрессии Hox генов в эмбриональном стволе. В этих положениях индукция роста клеток, как полагают, опосредуется петлей положительной обратной связи факторов роста фибробластов (FGFs) между промежуточной мезодермой , латеральной пластинкой мезодермы и поверхностной эктодермой . FGF8 в промежуточных сигналах мезодермы к латеральной мезодерме, ограничивая экспрессию FGF10 посредством промежуточных сигналов Wnt . Затем, FGF10 в латеральной пластинке мезодермы сигнализирует поверхностной эктодерме, чтобы создать AER, который экспрессирует FGF8.[2]

Известно, что AER экспрессирует FGF2 , FGF4 , FGF8 и FGF9 , тогда как мезенхима зачатка конечности экспрессирует FGF2 и FGF10 . Эксперименты по манипуляции с эмбрионами показали, что некоторых из этих FGF достаточно для имитации AER. [3]

Структура [ править ]

Морфологически AER проявляется как утолщение эктодермы на дистальном крае зачатка конечности. Эта отчетливая структура проходит вдоль передне-задней оси зачатка конечности и впоследствии отделяет дорсальную сторону конечности от ее вентральной стороны.

В зачатке крыла у куриных эмбрионов AER становится анатомически различимым на поздней стадии развития 18HH (соответствует 3-дневным эмбрионам), когда дистальные эктодермальные клетки зачатка приобретают столбчатую форму, отличающую их от кубовидной эктодермы. На стадии 20HH (соответствует 3,5-дневным эмбрионам) AER выглядит как полоса псевдостратифицированного эпителия, которая сохраняется до 23-24HH (соответствует 4-4,5-дневным эмбрионам). После этого AER постепенно уменьшается в высоте и в конечном итоге регрессирует. [4]

У эмбрионов мышей вентральная эктодерма формирующейся передней конечности на E9.5 (эмбриональный день 9.5 [5] ) уже кажется более толстой по сравнению с дорсальной эктодермой и соответствует ранней AER. [6] [7] К ст. E10 это утолщение становится более заметным, поскольку эпителий теперь состоит из двух слоев и ограничивается вентрально-дистальным краем зачатка, хотя это не обнаруживается у живых экземпляров с помощью светового микроскопа или сканирующей электронной микроскопии. (SEM). [8] Между E10.5-11, линейный и компактный AER с многослойной эпителиальной структурой (3-4 слоя) сформировался и позиционировал себя на дистальной дорсо-вентральной границе зачатка. [6] [8] [9] [10]Достигнув максимальной высоты, AER в зачатках конечностей мышей уплощается и в конечном итоге становится неотличимым от дорсальной и вентральной эктодермы. [8] [11] [12] Структура AER человека аналогична AER мыши. [13]

Помимо крыльев у цыплят и передних конечностей у мышей, грудные плавники у рыбок данио служат моделью для изучения формирования конечностей у позвоночных. Несмотря на то, что процессы развития плавников и конечностей имеют много общего [14], они обнаруживают значительные различия, одно из которых - поддержание AER. В то время как у птиц и млекопитающих AER конечностей сохраняется до конца стадии формирования рисунка пальцев и в конечном итоге регрессирует, AER плавников трансформируется в расширенную структуру, названную апикальной эктодермальной складкой (AEF). [15]После перехода AER-AEF через 36 часов после оплодотворения AEF располагается дистальнее периферических кровеносных сосудов зачатка плавника. AEF потенциально действует как ингибитор разрастания плавников, поскольку удаление AEF приводит к образованию нового AER, а затем и нового AEF. Кроме того, повторное удаление AF приводит к чрезмерному удлинению мезенхимы плавника, потенциально из-за длительного воздействия сигналов AER на мезенхиму плавника. [16] Недавно AER, который, как долгое время считалось, состоит только из эктодермальных клеток, фактически состоит как из мезодермальных, так и из эктодермальных клеток у рыбок данио. [17]

Связанные молекулы [ править ]

Связанные молекулы включают: [1]

  • FGF10 : Первоначально белки Tbx индуцируют секрецию FGF10 клетками мезодермы латеральной пластинки. Позже экспрессия FGF10 ограничивается развивающейся мезенхимой конечностей, где она стабилизируется с помощью WNT8C или WNT2B . Экспрессия FGF10 активирует секрецию WNT3A , который действует на AER и индуцирует экспрессию FGF8. Мезенхима через секрецию FGF10 участвует в петле положительной обратной связи с AER через секрецию FGF8.
  • FGF8 : секретируется клетками апикального эктодермального гребня. Действует на клетки мезенхимы , поддерживая их пролиферативное состояние. Также побуждает мезенхимные клетки секретировать FGF10, который действует через WNT3A, поддерживая экспрессию FGF8 в AER.
  • WNT3A : действует как промежуточное звено в петле положительной обратной связи между AER и мезенхимой конечностей. Активируется экспрессией FGF10, активирует экспрессию FGF8.
  • Shh : [18] [19] Секретируется ZPA в мезенхиме зачатка конечности. Создает градиент концентрации, который диктует формирование пяти различных цифр. Цифра 5 (мизинец) возникает в результате воздействия высоких концентраций Shh, а цифра 1 (большой палец) на противоположном конце спектра развивается в результате воздействия низких концентраций Shh. Экспрессия Shh, как было показано, во многих, но не во всех случаях, сильно связана с экспрессией гена Hox . Shh также (через Gremlin ) блокирует активность костного морфогенного белка (BMP). Блокируя активность BMP, сохраняется экспрессия FGF в AER.
  • Hox-гены : [18] Ответственные за определение передне-задней оси организма и неразрывно участвуют в формировании паттерна развивающейся конечности в сочетании с Shh. Влияет на активность белков TBX и FGF (и, возможно, Pitx1). Определяет, где сформируются зачатки конечностей и какие конечности будут там развиваться.

Развитие [ править ]

Секреция FGF10 из клеток мезенхимы поля конечности взаимодействует с вышеперечисленными эктодермальными клетками и индуцирует образование AER на дистальном конце развивающейся конечности. Наличие дорсально-вентральной эктодермальной границы имеет решающее значение для формирования AER - AER может формироваться только на этом участке. [1]

Функция [ править ]

AER действует для: [1]

  • Поддержание мезенхимы конечности в митотически активном состоянии и сосредоточение на своей задаче - дистальном выросте конечности. Это достигается за счет секреции FGF8 , который сигнализирует мезодермальным клеткам конечностей о продолжении пролиферации, и секреции FGF10 , что завершает поддержание AER.
  • Поддерживает экспрессию молекул, которые определяют передне-заднюю ось. В ФРФЕ , секретируемый акт AER на мезенхимах клеток - в том числе зоны поляризующей активности (ЗП). Таким образом, AER заставляет ZPA продолжать секретировать Sonic hedgehog (Shh), который участвует в экспрессии гена Hox в установлении передне-задней полярности в развивающейся конечности. Shh также активирует Gremlin , который ингибирует костные морфогенетические белки (BMP), которые обычно блокируют экспрессию FGF в AER. Таким образом, ZPA и AER поддерживают друг друга посредством петли положительной обратной связи, включающей FGF, Shh и Gremlin.
  • Связь с белками, которые определяют передне-заднюю и дорсально-вентральную оси, чтобы предоставить инструкции, касающиеся дифференцировки и судьбы клеток. FGFs, секретируемые AER, взаимодействуют с мезенхимой конечностей, включая ZPA, для индукции дальнейшей экспрессии FGF и Shh . Эти сигналы затем регулируют экспрессию гена Hox , который влияет на активность дифференцировки и определяет, какие фенотипы будут принимать клетки. Секретируемый Shh также активирует Gremlin, который подавляет членов семейства BMP. BMP ингибируют экспрессию FGF в AER, поэтому FGF, секретируемый AER, в конечном итоге обеспечивает обратную связь (через Shh и Gremlin), которая будет определять клеточную дифференцировку, участвующую в формировании конечности.

Связь между экспрессией гена Hox и формированием паттерна конечностей [ править ]

Эти гены Нох , которые первоначально устанавливают на передне-задней оси всего эмбриона, продолжают участвовать в динамическом регулировании развития конечностей , даже после того , как AER и ЗПА были установлены. Сложная коммуникация возникает, поскольку секретируемые AER FGFs и секретируемые ZPA Shh инициируют и регулируют экспрессию гена Hox в развивающейся зачатке конечности. Хотя многие из более тонких деталей еще предстоит решить, был обнаружен ряд существенных связей между экспрессией гена Hox и влиянием на развитие конечностей. Паттерн экспрессии гена Hox можно разделить на три фазы на протяжении развития зачатка конечности, что соответствует трем ключевым границам в проксимально-дистальномразвитие конечностей. Переход от первой фазы ко второй отмечен введением Shh из ZPA. Переход в третью фазу затем маркируется изменениями в том, как мезенхима зачатка конечностей отвечает на передачу сигналов Shh. Это означает, что хотя передача сигналов Shh необходима, ее эффекты со временем меняются, поскольку мезодерма настроена реагировать на нее по-разному. Эти три фазы регулирования выявить механизм , с помощью которого естественный отбор может самостоятельно изменять каждый из трех сегментов конечностей - в stylopod , в zeugopod , и autopod . [18]

Гены Hox «физически связаны в четыре хромосомных кластера (Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd) [18], и их физическое положение на хромосоме, по-видимому, коррелирует со временем и местом экспрессии. Например, большинство 3'-генов HOXC ( HOXC4 , HOXC5 ) экспрессируются только в передних конечностях (крыльях) у кур, в то время как большее количество 5'-генов ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) экспрессируется только в задних конечностях (ногах). . Промежуточные гены ( HOXC6 , HOXC8 ) экспрессируются как в верхних, так и в нижних конечностях. Внутри зачатка конечности экспрессия также варьируется в зависимости от положения вдоль передне-задней оси. Так обстоит дело сHOXB9 , который наиболее высоко экспрессируется рядом с AER, и уменьшается при перемещении от переднего к заднему, что приводит к наименьшей экспрессии HOXB9 рядом с задним ZPA. Экспрессия HOXB9 обратно пропорциональна уровню экспрессии Shh, что имеет смысл, поскольку ZPA секретирует Shh. Гены HOXA и HOXD по большей части следуют за вложенными доменами экспрессии, в которых они активируются равномерно вдоль передне-задней оси самой конечности, но не передне-задней оси всего тела. В то время как гены HOXC и HOXB имеют тенденцию ограничиваться определенными конечностями, HOXA и HOXD обычно экспрессируются во всех конечностях. HOXD9 иHOXD10 экспрессируются в развивающейся конечности по всей передне-задней оси, за ней следуют HOXD11 , HOXD12 , HOXD13 , каждый из которых экспрессируется в более задних областях, причем HOXD13 ограничивается только наиболее задними областями зачатка конечности. В результате кластеры экспрессии HOXD вокруг задней ZPA (где все экспрессируются HOXD9, 10, 11, 12 и 13), тогда как меньшая экспрессия происходит вокруг AER, где экспрессируются только HOXD9 и HOXD10. [18]

Эксперименты по трансплантации [ править ]

Обзор результатов [ править ]

AER поддерживает разрастание конечностей за счет секреции FGF, идентичность определяют клетки мезенхимы [1]

Эти эксперименты показывают, что мезенхима конечности содержит необходимую информацию, касающуюся идентичности конечности, но AER необходим, чтобы стимулировать мезенхиму, чтобы она соответствовала своему предназначению (стать рукой, ногой и т. Д.)

  1. Когда AER удаляется, развитие конечности останавливается. Если бусинка FGF добавляется вместо AER, нормальное развитие конечности продолжается.
  2. Когда добавляется дополнительный AER, образуются две конечности.
  3. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой задней конечности, задняя конечность растет.
  4. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой не конечностей, AER регрессирует и развитие конечностей останавливается.
  5. Когда AER из позднего зачатка конечности пересаживается на более ранний зачаток конечности, конечность формируется нормально. Обратное - пересадка зачатка ранней конечности в позднюю зачатку - также приводит к нормальному развитию конечностей. Однако основная мезодерма в зоне прогресса определяется судьбой. Если мезодерма прогрессивной зоны трансплантируется вместе с AER, то образуются дополнительные пальцы рук / ног (для ранней -> поздней трансплантации) или пальцы рук и ног формируются слишком рано (для поздней -> ранней трансплантации).
Формирование AER зависит от дорсально-вентральной границы [1]

Точные сигналы микросреды, присутствующие на границе DV, имеют решающее значение для образования AER. Когда зачаток конечности дорсализован - например, у мутантов без конечностей - и не существует дорсально-вентральной границы, AER неспособен формироваться и развитие конечностей останавливается.

Удаление / добавление AER [ править ]

Удаление AER приводит к усечению конечностей, где присутствует только стилопод . [20] Трансплантация дополнительного AER приводит к дублированию структур конечностей, обычно в виде зеркального отображения рядом с уже развивающейся конечностью. Зеркальное отражение является результатом того, что трансплантированный AER подчиняется сигналам от существующего ZPA.

Бусины, пропитанные FGF, могут имитировать AER [ править ]

Имплантация пластиковых шариков, пропитанных FGF-4 или FGF-2, вызовет образование зачатка конечности у эмбриона, но пролиферация преждевременно прекратится, если не будут добавлены дополнительные шарики для поддержания соответствующих уровней FGF. Имплантация достаточного количества бусинок может вызвать образование «нормальной» дополнительной конечности в произвольном месте эмбриона. [21] [22]

Формирование эктопической конечности [ править ]

Трансплантация AER на фланг мезодермы между нормальными зачатками конечностей приводит к эктопическим конечностям. Если АЭР пересаживают ближе к зачатку передней конечности , эктопическая конечность развивается как передняя. Если пересаживать AER ближе к зачатку задней конечности, эктопическая конечность развивается как задняя конечность . [23] Если AER пересаживается ближе к середине, эктопическая конечность имеет особенности как передних, так и задних конечностей. [24]

AER не определяет идентичность конечностей [ править ]

Трансплантация AER, которая дала бы начало руке (или крылу, поскольку эти эксперименты обычно проводятся на куриных эмбрионах), в область конечности, развивающуюся в ногу, не создает руку и ногу в одном месте, а скорее две ноги. Напротив, трансплантация клеток из зоны прогресса развивающейся руки для замещения зоны прогресса развивающейся ноги приведет к образованию конечности со структурами ноги проксимально ( бедро , колено ) и структурами руки дистально ( рука , пальцы ). Таким образом, именно мезодермальные клетки зоны прогресса, а не эктодермальные клетки AER, контролируют идентичность конечности. [25]

Время AER не определяет судьбу основной мезодермы [ править ]

Время AER не регулирует спецификацию судьбы лежащей в основе мезодермы, как показано в одной серии экспериментов. Когда AER из позднего зачатка конечности пересаживается на более ранний зачаток конечности, конечность формируется нормально. Обратное - пересадка зачатка ранней конечности в позднюю зачатку - также приводит к нормальному развитию конечностей. Однако судьба лежащей в основе мезодермы в зоне прогресса определяется судьбой. Если мезодерма прогрессивной зоны трансплантируется вместе с AER, то образуются дополнительные пальцы рук / ног (для ранней → поздней трансплантации) или пальцы рук и ног формируются слишком рано (для поздней → ранней трансплантации). [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Гилберт, Скотт Ф. «Биология развития». 9 изд., 2010
  2. ^ Охучи Х., Накагава Т, Ямамото А и др. (Июнь 1997 г.). «Мезенхимальный фактор, FGF10, инициирует и поддерживает рост зачатка куриной конечности посредством взаимодействия с FGF8, апикальным эктодермальным фактором». Развитие . 124 (11): 2235–44. PMID  9187149 .
  3. ↑ Мартин Г. Р. (июнь 1998 г.). «Роль FGFs в раннем развитии конечностей позвоночных» . Genes Dev . 12 (11): 1571–86. DOI : 10.1101 / gad.12.11.1571 . PMID 9620845 . 
  4. ^ Тодт, Уильям Л .; Фэллон, Джон Ф. (1984-04-01). «Развитие апикального эктодермального гребня в зачатке крыла цыпленка» . Развитие . 80 (1): 21–41. ISSN 1477-9129 . PMID 6747526 .  
  5. ^ «Подробная временная шкала мыши - эмбриология» . embryology.med.unsw.edu.au . Проверено 14 декабря 2018 .
  6. ^ а б Белл, Шейла М; Шрайнер, Клэр М; Скотт, Уильям Дж. (Июнь 1998 г.). «Утрата идентичности вентральной эктодермы коррелирует с неспособностью формировать AER в зачатке безногих задних конечностей» . Механизмы развития . 74 (1–2): 41–50. DOI : 10.1016 / s0925-4773 (98) 00065-3 . ISSN 0925-4773 . PMID 9651475 .  
  7. ^ Лумис, Синтия А .; Харрис, Эстер; Мишо, Жак; Вурст, Вольфганг; Хэнкс, Марк; Джойнер, Александра Л. (июль 1996 г.). «Ген Engrailed-1 мыши и формирование паттерна вентральной конечности». Природа . 382 (6589): 360–363. Bibcode : 1996Natur.382..360L . DOI : 10.1038 / 382360a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8684466 . S2CID 4326299 .   
  8. ^ a b c Wanek, N .; Muneoka, K .; Holler-dinsmore, G .; Burton, R .; Брайант, SV (январь 1989 г.). «Система стадирования развития конечностей мыши». Журнал экспериментальной зоологии . 249 (1): 41–49. DOI : 10.1002 / jez.1402490109 . ISSN 0022-104X . PMID 2926360 .  
  9. ^ Келли, RO; Фэллон, Дж. Ф. (1983). «Замораживание переломов и морфометрический анализ щелевых соединений клеток зачатков конечностей: начальные исследования возможного механизма морфогенетической передачи сигналов во время развития». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 110 Pt A: 119–130. ISSN 0361-7742 . PMID 6828478 .  
  10. ^ Мейер, РА; Коэн, MF; Рекальде, С .; Zakany, J .; Bell, SM; Скотт, WJ; Ло, CW (1997). «Регуляция развития и асимметричная экспрессия гена, кодирующего щелевые соединения Cx43 в зачатке конечности мыши». Генетика развития . 21 (4): 290–300. DOI : 10.1002 / (SICI) 1520-6408 (1997) 21: 4 <290 :: AID-DVG6> 3.0.CO; 2-2 . ISSN 0192-253X . PMID 9438343 .  
  11. ^ Jurand, А. (1965-05-18). «Ультраструктурные аспекты раннего развития почек передних конечностей у цыплят и мышей». Труды Королевского общества B: биологические науки . 162 (988): 387–405. Bibcode : 1965RSPSB.162..387J . DOI : 10,1098 / rspb.1965.0045 . ISSN 0962-8452 . S2CID 84698867 .  
  12. ^ Го, Цюся; Лумис, Синтия; Джойнер, Александра Л. (декабрь 2003 г.). «Карта судьбы эктодермы вентральной конечности мыши и апикального эктодермального гребня» . Биология развития . 264 (1): 166–178. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2003.08.012 . ISSN 0012-1606 . PMID 14623239 .  
  13. ^ Milaire, J (1965). «Аспекты морфогенеза конечностей у млекопитающих». Органогенез : 283–300.
  14. ^ Зунига, Эме; Лопес-Риос, Хавьер; Целлер, Рольф (декабрь 2009 г.). «Развитие зачатков конечностей позвоночных: переход к интегративному анализу органогенеза». Природа Обзоры Генетики . 10 (12): 845–858. DOI : 10.1038 / nrg2681 . ISSN 1471-0064 . PMID 19920852 . S2CID 31202624 .   
  15. ^ Дэйн, П.Дж.; Такер, Дж. Б. (июнь 1985 г.). «Модуляция формирования эпидермальных клеток и внеклеточного матрикса во время морфогенеза хвостового плавника у рыбок-зебр Brachydanio rerio». Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии . 87 : 145–161. ISSN 0022-0752 . PMID 4031750 .  
  16. ↑ Тамура, Кодзи; Каваками, Коичи; Ёкояма, Хитоши; Абэ, Гембу; Яно, Тору (15.11.2012). «Механизм отрастания грудных плавников у рыбок данио» . Развитие . 139 (22): 2916–25. DOI : 10.1242 / dev.090324 . ISSN 1477-9129 . PMID 22791899 .  
  17. ^ Карри, Питер Д .; Холл, Томас Э .; Вейдингер, Гилберт; Кнопф, Франциска; Коэн, Наоми; Nguyen, Phong D .; Вуд, Аласдер; Зоннтаг, Кармен; Бергер, Силке (июль 2016 г.). «Сомитовый вклад в апикальный эктодермальный гребень важен для формирования плавников». Природа . 535 (7613): 542–546. Bibcode : 2016Natur.535..542M . DOI : 10.1038 / nature18953 . ISSN 1476-4687 . PMID 27437584 . S2CID 4462717 .   
  18. ^ a b c d e Нельсон, CE; и другие. (1996). «Анализ экспрессии гена Hox в зачатке куриной конечности» (PDF) . Развитие . 122 (5): 1449–66. PMID 8625833 .  
  19. ^ Чжу, Цзяньцзянь; Накамура, Эйитиро; Нгуен, Минь-Тхань; Бао, Сяочжун; Акияма, Харухико; Макем, Сьюзан (2008). «Разъединение контроля Sonic Hedgehog структуры и расширения зачатка конечности» . Клетка развития . 14 (4): 624–632. DOI : 10.1016 / j.devcel.2008.01.008 . ISSN 1534-5807 . PMID 18410737 .  
  20. ^ a b Рубин L, Сондерс JW (май 1972 г.). «Эктодермально-мезодермальные взаимодействия в росте зачатков конечностей у куриного эмбриона: постоянство и временные пределы эктодермальной индукции». Dev. Биол . 28 (1): 94–112. DOI : 10.1016 / 0012-1606 (72) 90129-7 . PMID 4625230 . 
  21. ^ Fallon JF, Лопез A, Ros MA, Savage MP, Olwin BB, Simandl BK (апрель 1994). «FGF-2: сигнал роста апикального эктодермального гребня для развития конечностей цыплят». Наука . 264 (5155): 104–7. Bibcode : 1994Sci ... 264..104F . DOI : 10.1126 / science.7908145 . PMID 7908145 . 
  22. ^ Niswander L, щекотать C, Vogel A, стенд I, Мартин GR (ноябрь 1993). «FGF-4 заменяет апикальный эктодермальный гребень и направляет рост и формирование рисунка конечности». Cell . 75 (3): 579–87. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90391-3 . PMID 8221896 . S2CID 27128022 .  
  23. ^ Cohn MJ, Izpisúa-Бельмонт JC, Abud H, Хит JK, щекотать C (март 1995). «Факторы роста фибробластов вызывают развитие дополнительных конечностей на боках куриных эмбрионов» . Cell . 80 (5): 739–46. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90352-6 . PMID 7889567 . 
  24. ^ Ohuchi H, Takeuchi J, Yoshioka H и др. (Январь 1998 г.). «Корреляция идентичности крыло-конечности в эктопических FGF-индуцированных химерных конечностях с дифференциальной экспрессией цыплят Tbx5 и Tbx4». Развитие . 125 (1): 51–60. PMID 9389663 . 
  25. ↑ Zwilling E (1959). «Взаимодействие между эктодермой и мезодермой у химер из почки конечностей утки и курицы». J. Exp. Zool . 142 (1): 521–32. DOI : 10.1002 / jez.1401420124 . PMID 13789035 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • «Musculoskeletal- Limb Развитие- Апикальное Эктодермальная Ридж» . UNSW Эмбриология. Июнь 2000 Архивировано из оригинала на 2011-07-17.