Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Развитие конечностей
6 неделя беременности.png
Иллюстрация человеческого эмбриона на шестинедельном сроке беременности
9-недельный человеческий эмбрион от внематочной беременности.jpg
9-недельный плод человека от внематочной беременности
Анатомическая терминология

Развитие конечностей у позвоночных - это область активных исследований как в биологии развития, так и в эволюционной биологии , при этом большая часть последних работ была сосредоточена на переходе от плавника к конечности . [1]

Формирование конечностей начинается в морфогенетическом поле конечностей , поскольку мезенхимные клетки из латеральной пластинки мезодермы пролиферируют до такой степени, что они вызывают выпячивание вышележащей эктодермы , формируя зачаток конечности . Фактор роста фибробластов (FGF) индуцирует образование организатора на конце зачатка конечности, называемого апикальным эктодермальным гребнем (AER), который направляет дальнейшее развитие и контролирует гибель клеток . Запрограммированная гибель клеток необходима для устранения перепонок между цифрами .

Поле конечности - это область, определяемая экспрессией определенных Hox-генов , подмножества гомеотических генов и факторов транскрипции Т-бокса - Tbx5 для развития передних конечностей или крыльев и Tbx4 для развития ног или задних конечностей. Формирование поля передних конечностей (но не поля задних конечностей) требует передачи сигналов ретиноевой кислоты в развивающемся стволе эмбриона, из которого появляются зачатки конечностей. [2] [3]Кроме того, хотя избыток ретиноевой кислоты может изменять формирование паттерна конечностей путем эктопической активации экспрессии Shh или Meis1 / Meis2, генетические исследования на мышах, которые устраняют синтез ретиноевой кислоты, показали, что RA не требуется для формирования паттерна конечностей. [4]

Почка конечности остается активной на протяжении большей части развития конечностей , как это стимулирует создание и положительная обратную связь удержание двух областей сигнализации: АРЕ и его последующее создание зоны поляризационной активности (ЗП) с мезенхимальными клетками . [5] В дополнение к дорсально-вентральной оси, создаваемой эктодермальной экспрессией конкурентных сигналов Wnt7a и BMP соответственно, эти центры передачи сигналов AER и ZPA имеют решающее значение для правильного формирования конечности, которая правильно ориентирована с соответствующей аксиальной полярностью в развивающийся организм. [6] [7]Поскольку эти сигнальные системы реципрокно поддерживают активность друг друга, развитие конечностей по существу автономно после того, как эти сигнальные области были установлены. [5]

Формирование конечностей [ править ]

Бутон конечностей [ править ]

Основная статья: почки конечностей

Формирование конечностей начинается в морфогенетическом поле конечностей . Результаты формирования Лимба из серии взаимодействий взаимных ткани между мезенхимой от боковой пластинки мезодермы и вышележащего ectodermally полученных эпителиальных клетками. Клетки из латеральной пластинки мезодермы и миотома мигрируют в область конечностей и размножаются до такой степени, что вызывают выпячивание эктодермы наверху, формируя зачаток конечности . Клетки латеральной пластинки производят хрящевую и скелетную части конечности, а клетки миотома производят мышечные компоненты.

Боковые пластины мезодермальные клетки секретируют факторы роста фибробластов ( FGF7 и FGF10 ) , чтобы побудить вышележащих эктодермы , чтобы сформировать организатор в конце почки конечности, называется апикальной эктодермы гребень (AER), который направляет дальнейшее развитие и контролирует гибель клеток . [8] АЕР секретирует далее факторы роста FGF8 и FGF4 , которые поддерживают Fgf10 сигнал и индуцируют пролиферацию в мезодермах. [ необходима цитата ] Положение экспрессии FGF10 регулируется двумя сигнальными путями Wnt :Wnt8c в задней конечности и Wnt2b в передней конечности. Передняя и задняя конечности определяются своим положением вдоль передней / задней оси и, возможно, двумя факторами транскрипции : Tbx5 и Tbx4 , соответственно. [9] [10]

Конденсации до хряща [ править ]

Скелетные элементы конечности представлены плотными агрегатами, известными как клеточные уплотнения мезенхимальных клеток, предшествующих хрящу. [11] Мезенхимальная конденсация опосредуется внеклеточным матриксом и молекулами клеточной адгезии . [12] В процессе хондрогенеза , хондроциты отличить от конденсаций с образованием хряща , что приводит к скелетным зачаткам . В развитии большинства конечностей позвоночных (но не у некоторых земноводных) хрящевой скелет заменяется костью на более позднем этапе развития.

Периодичность паттерна конечностей [ править ]

Конечности позвоночных подразделяются на стилопод, зевгопод и автопод.

Конечность состоит из трех частей: стилопода, зевгопода и аутопода (в порядке от проксимального к дистальному ). Zeugopod и autopod содержат ряд периодических и квазипериодических узор мотивов . Зевгопод состоит из двух параллельных элементов по переднезадней оси, а аутопод содержит 3-5 (в большинстве случаев) элементов по одной и той же оси. Цифры также имеют квазипериодическое расположение вдоль проксимодистальной оси, состоящее из тандемных цепочек скелетных элементов. Генерация основного плана конечностей во время развития является результатом формирования паттерна мезенхимы за счет взаимодействия факторов, которые способствуют предхрящевой конденсации, и факторов, которые ее ингибируют. [13]

Разработка базового плана конечностей сопровождается возникновением локальных различий между элементами. Например, лучевая и локтевая кости передней конечности, а также большеберцовая и малоберцовая кость задней конечности зевгопода отличаются друг от друга, как и разные пальцы рук и ног в автоподе. Эти различия можно рассматривать схематично, рассматривая, как они отражаются в каждой из трех основных осей конечности.

По общему мнению, формирование паттерна скелета конечностей включает один или несколько механизмов реакции-диффузии типа Тьюринга . [1]

Эволюция и развитие [ править ]

Дополнительная информация: Эволюционная биология развития § Варианты набора инструментов

Эволюция конечностей из парных плавников была областью большого внимания. [1] Обратное изучение уменьшения и потери конечностей при развитии змеи - еще одна активная область исследований. [14] Было показано, что в геноме змеи сохраняются консервативные последовательности, участвующие в развитии конечностей. Считается, что эти последовательности энхансеров конечностей являются консервативными, поскольку существует перекрытие между последовательностями для развития конечностей и последовательностями для развития фаллоса (рассматриваемых как третий тип придатков). [14] [15]Этот аспект также был изучен на мышах, где видно, что обычные сигнальные компоненты развития конечностей играют роли как в развитии конечностей, так и генитального бугорка . [14] [15] Изучение уменьшения и потери конечностей раскрывает генетические пути, которые контролируют развитие конечностей. [14]

Система Тьюринга позволила получить ряд возможных результатов на этапах эволюции построения паттернов сетей. [1]

Осевое моделирование и связанные с этим вопросы [ править ]

Развивающаяся конечность должна выровняться относительно трех осей симметрии. [16] Это краниокаудальная (голова к хвосту), дорсовентральная (от задней к передней) и проксодистальная (от ближней к дальней) оси. [16]

На многие исследования развития паттерна скелета конечностей повлияла концепция позиционной информации, предложенная Льюисом Вольпертом в 1971 году. [17] В соответствии с этой идеей, были предприняты усилия по идентификации диффузионных сигнальных молекул ( морфогенов ), которые пересекают ортогональные оси. развития конечностей и определения местоположения и идентичности скелетных элементов в зависимости от концентрации.

Проксимодистальный паттерн [ править ]

Гомеотические гены способствуют спецификации stylopod , zeugopod и autopod . Мутации в генах Hox приводят к проксимодистальным потерям или аномалиям. [18] Были предложены три разные модели для объяснения формирования паттернов в этих регионах.

Модель зоны прогресса [ править ]

Апикальная эктодерма гребень (AER) создает и поддерживает зону пролиферации клеток , известную как зона прогресса . [19] Считается, что здесь клетки получают позиционную информацию, которая им необходима, чтобы добраться до их предназначенного места. [19] Было предложено, чтобы их позиционная ценность определялась продолжительностью времени, в течение которого клетки находились в зоне развития, но это еще предстоит доказать (по состоянию на 2001 г.). [19] Проксимальные структуры было предложено образовывать первыми клетками, покинувшими зону, а дистальные - клетками, покинувшими позже. [19]

Модель зоны прогресса была предложена 30 лет назад, но недавние данные противоречили этой модели. [20]

Экспериментальные доказательства:

  • Удаление AER на более позднем этапе развития приводит к меньшему разрушению дистальных структур, чем если бы AER был удален на ранней стадии развития.
  • Прививка кончика зачатка ранней конечности к позднему крылу приводит к дублированию структур, в то время как прививка кончика зачатка позднего крыла на раннюю конечность приводит к удалению структур.

Модель раннего распределения и расширения предшественников (или модель предварительной спецификации) [ править ]

Клетки определены для каждого сегмента в ранней зачатке конечности, и эта популяция клеток расширяется по мере роста зачатка конечности. Эта модель согласуется со следующими наблюдениями. Деление клеток наблюдается по всему зачатку конечности. Смерть клеток происходит в зоне 200 мкм ниже AER, когда он удаляется; гибель клеток исключает формирование некоторого паттерна. Гранулы, высвобождающие FGF, способны спасти развитие конечностей, когда AER удаляется, предотвращая гибель клеток.

Экспериментальные доказательства:

  • Меченые клетки в разных положениях раннего зачатка конечности были ограничены отдельными сегментами конечности. [21]
  • Конечности, в которых отсутствует экспрессия необходимых FGF4 и FGF8, показали все структуры конечности, а не только проксимальные части. [22]

Однако в последнее время исследователи, в первую очередь отвечающие за модели Progress Zone и Prepecification, признали, что ни одна из этих моделей не учитывает имеющиеся экспериментальные данные. [20]

Модель реакции-диффузии Тьюринга [ править ]

Эта модель, модель реакции-диффузии, впервые предложенная в 1979 г. [23] , основана на самоорганизующихся свойствах возбудимых сред, описанных Аланом Тьюрингом в 1952 г. [24] Возбудимая среда - это мезенхима зачатка конечностей, в которой взаимодействуют клетки. положительно ауторегуляторными морфогенами, такими как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), и ингибиторные сигнальные пути, включающие фактор роста фибробластов (FGF) и передачу сигналов Notch. Проксимодистальная и краниокаудальная оси не рассматриваются как определяемые независимо, но вместо этого возникают за счет переходов в количестве параллельных элементов, когда недифференцированная апикальная зона растущего зачатка конечности претерпевает изменение формы. [25] Эта модель определяет только шаблон "голых костей". Другие факторы, такие как sonic hedgehog (Shh) и Hox белки, первичные информационные молекулы в других моделях, как предполагается, вместо этого играют роль тонкой настройки.

Экспериментальные доказательства:

  • Мезенхимные клетки конечностей, когда диссоциируют и выращивают в культуре или повторно вводят в эктодермальные «оболочки», могут повторять важные аспекты формирования паттерна , морфогенеза и дифференцировки . [26] [27]
  • Особенности строения скелета конечностей у мутанта Doublefoot мыши являются предсказуемым результатом механизма типа Тьюринга. [28]
  • Прогрессивное сокращение дистальных Hox-генов на фоне Gli3- null приводит к прогрессивно более тяжелой полидактилии с отображением более тонких и плотно упакованных цифр, предполагая (с помощью компьютерного моделирования), что доза дистальных Hox-генов модулирует период или длину волны указанных цифр. механизмом типа Тьюринга. [29]

Краниокаудальный паттерн [ править ]

Ранние сигналы, определяющие краниокаудальную (передне-заднюю) и проксодистальную оси в развитии конечностей позвоночных.

Открытие в 1957 году зоны поляризационной активности (ZPA) в зачатке конечности предоставило модель для понимания активности формирования паттерна под действием морфогенного градиента sonic hedgehog (Shh). [30] Shh известен как энхансер, специфичный для конечностей. [15] Shh является достаточным и необходимым для создания ZPA и определения краниокаудального паттерна в дистальной части конечности (Shh не является обязательным для полярности шилопода). Shh включается сзади через раннюю экспрессию генов Hoxd, экспрессию Hoxb8 и экспрессию dHAND. Shh поддерживается сзади через петлю обратной связи между ZPA и AER. Shh побуждает AER производить FGF4 и FGF8 который поддерживает выражение Шшш.

Цифры 3,4 и 5 обозначены временным градиентом Shh. Цифра 2 определяется диффузной формой Shh, а цифра 1 не требует Shh. Shh расщепляет комплекс репрессора транскрипции Ci / Gli3, чтобы преобразовать фактор транскрипции Gli3 в активатор, который активирует транскрипцию генов HoxD вдоль краниокаудальной области. Потеря репрессора Gli3 приводит к образованию общих (неиндивидуализированных) пальцев в дополнительных количествах. [31]

Формирование дорсовентрального паттерна [ править ]

Формирование дорсовентрального паттерна обеспечивается сигналами Wnt7a в вышележащей эктодерме, а не в мезодерме. Wnt7a необходим и достаточен для дорсализации конечности. Wnt7a также влияет на краниокаудальный отдел, а потеря Wnt7a приводит к тому, что дорсальная сторона конечностей становится вентральной стороной и приводит к отсутствию задних пальцев. Замена сигналов Wnt7a устраняет этот дефект. Wnt7a также необходим для поддержания экспрессии Shh.

Wnt-7a также вызывает экспрессию Lmx-1, гена Lim Homebox (и, следовательно, фактора транскрипции ). Lmx-1 участвует в дорсализации конечности, что было показано путем нокаута гена Lmx-1 у мышей. [32] У мышей, лишенных Lmx-1, образуется вентральная кожа на обеих сторонах лап. Есть и другие факторы, которые, как считается, контролируют формирование паттерна DV; Engrailed-1 подавляет дорсализирующий эффект Wnt-7a на вентральной стороне конечностей. [33]

См. Также [ править ]

  • Синдром Холта – Орама
  • Дисмелия
  • LBH (ген)

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г Стюарт, TA; Bhat, R; Ньюман, С.А. (2017). «Эволюционное происхождение рисунка пальцев» . EvoDevo . 8 : 21. DOI : 10,1186 / s13227-017-0084-8 . PMC  5697439 . PMID  29201343 .
  2. Перейти ↑ Stratford T, Horton C, Maden M (1996). «Ретиноевая кислота необходима для инициирования роста зачатка куриных конечностей». Curr Biol . 6 (9): 1124–33. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70679-9 . PMID 8805369 . S2CID 14662908 .  
  3. ^ Чжао X, Sirbu IO, Mic FA и др. (Июнь 2009 г.). «Ретиноевая кислота способствует индукции конечностей за счет воздействия на разгибание оси тела, но не нужна для формирования паттерна конечностей» . Curr. Биол . 19 (12): 1050–7. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.04.059 . PMC 2701469 . PMID 19464179 .  
  4. ^ Каннингем, TJ; Дестер, Г. (2015). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 16 (2): 110–123. DOI : 10.1038 / nrm3932 . PMC 4636111 . PMID 25560970 .  
  5. ^ a b Tickle, C (октябрь 2015 г.). «Как эмбрион делает конечность: определение, полярность и идентичность» . Журнал анатомии . 227 (4): 418–30. DOI : 10.1111 / joa.12361 . PMC 4580101 . PMID 26249743 .  
  6. ^ Парр, BA; McMahon, AP (23 марта 1995 г.). «Дорсализирующий сигнал Wnt-7a необходим для нормальной полярности осей DV и AP конечности мыши». Природа . 374 (6520): 350–3. Bibcode : 1995Natur.374..350P . DOI : 10.1038 / 374350a0 . PMID 7885472 . S2CID 4254409 .  
  7. ^ Пизетт, S; Abate-Shen, C; Нисвандер, Л. (ноябрь 2001 г.). «BMP контролирует проксимодистальный отросток посредством индукции апикального эктодермального гребня и формирования дорсовентрального паттерна в конечности позвоночных». Развитие . 128 (22): 4463–74. PMID 11714672 . 
  8. ^ Yonei-Тамур S, Т Эндо, Ядзима Н, Ohuchi Н, Ида Н, Тамура К (1999). «FGF7 и FGF10 непосредственно индуцируют апикальный эктодермальный гребень у куриных эмбрионов». Dev. Биол . 211 (1): 133–43. DOI : 10,1006 / dbio.1999.9290 . PMID 10373311 . 
  9. ^ Ohuchi H, Takeuchi J, Yoshioka H, ​​Ishimaru Y, Ogura K, Takahashi N, Ogura T, Noji S (1998). «Корреляция идентичности крыло-конечности в эктопических FGF-индуцированных химерных конечностях с дифференциальной экспрессией цыплят Tbx5 и Tbx4». Развитие . 125 (1): 51–60. PMID 9389663 . 
  10. ^ Родригес-Эстебан С, Т Tsukui, Yonei S, Magallon Дж, Тамура К, Izpisua Бельмонте JC (1999). «Гены Т-бокса Tbx4 и Tbx5 регулируют рост и идентичность конечностей». Природа . 398 (6730): 814–8. Bibcode : 1999Natur.398..814R . DOI : 10,1038 / 19769 . PMID 10235264 . S2CID 4330287 .  
  11. ^ DeLise, AM; Фишер, Л; Туан, РС (сентябрь 2000 г.). «Клеточные взаимодействия и передача сигналов в развитии хряща». Остеоартроз и хрящ . 8 (5): 309–34. DOI : 10.1053 / joca.1999.0306 . PMID 10966838 . 
  12. Перейти ↑ Hall BK, Miyake T (2000). «Все за одного и один за всех: уплотнения и начало развития скелета». BioEssays . 22 (2): 138–47. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-1878 (200002) 22: 2 <138 :: AID-BIES5> 3.0.CO; 2-4 . PMID 10655033 . 
  13. Перейти ↑ Newman SA, Bhat R (2007). «Активатор-ингибитор динамики формирования паттерна конечностей позвоночных». Исследование врожденных дефектов. Часть C: Эмбрион сегодня: обзоры . 81 (4): 305–19. CiteSeerX 10.1.1.128.3260 . DOI : 10.1002 / bdrc.20112 . PMID 18228262 .  
  14. ^ а б в г Инфанте, CR; Расис, AM; Менке, Д.Б. (январь 2018 г.). «Придатки и генные регуляторные сети: уроки без конечностей» . Бытие . 56 (1): e23078. DOI : 10.1002 / dvg.23078 . PMC 5783778 . PMID 29076617 .  
  15. ^ a b c Леал, F; Кон, MJ (январь 2018 г.). «Онтогенетические, генетические и геномные исследования эволюционной потери конечностей у змей». Бытие . 56 (1): e23077. DOI : 10.1002 / dvg.23077 . PMID 29095557 . 
  16. ^ a b Ларсен, Уильям (2001). Эмбриология человека (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон. п. 335. ISBN 978-0-443-06583-5.
  17. ^ Wolpert L (1971). Позиционная информация и формирование паттернов . Curr Top Dev Biol . Актуальные темы биологии развития. 6 . С. 183–224. DOI : 10.1016 / S0070-2153 (08) 60641-9 . ISBN 9780121531065. PMID  4950136 .
  18. ^ Wellik D, Capecchi M (2003). «Гены Hox10 и Hox11 необходимы для глобального моделирования скелета млекопитающих». Наука . 301 (5631): 363–7. Bibcode : 2003Sci ... 301..363W . DOI : 10.1126 / science.1085672 . PMID 12869760 . S2CID 9751891 .  
  19. ^ a b c d Ларсен, Уильям (2001). Эмбриология человека (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон. п. 337. ISBN 978-0-443-06583-5.
  20. ^ а б Табин С, Вольперт Л (2007). «Переосмысление проксимодистальной оси конечности позвоночного в молекулярную эру» . Genes Dev . 21 (12): 1433–42. DOI : 10,1101 / gad.1547407 . PMID 17575045 . 
  21. Перейти ↑ Dudley A, Ros M, Tabin C (2002). «Повторное исследование проксимодистального паттерна во время развития конечностей позвоночных». Природа . 418 (6897): 539–44. Bibcode : 2002Natur.418..539D . DOI : 10,1038 / природа00945 . PMID 12152081 . S2CID 1357061 .  
  22. Перейти ↑ Sun X, Mariani F, Martin G (2002). «Функции передачи сигналов FGF от апикального эктодермального гребня в развитии конечностей». Природа . 418 (6897): 501–8. Bibcode : 2002Natur.418..501S . DOI : 10,1038 / природа00902 . PMID 12152071 . S2CID 4409248 .  
  23. Перейти ↑ Newman SA, Frisch HL (1979). «Динамика формирования скелетного рисунка развивающейся конечности цыпленка». Наука . 205 (4407): 662–668. Bibcode : 1979Sci ... 205..662N . DOI : 10.1126 / science.462174 . PMID 462174 . 
  24. ^ Тьюринг, AM (1952). «Химические основы морфогенеза» . Философские труды Королевского общества B . 237 (641): 37–72. Bibcode : 1952RSPTB.237 ... 37T . DOI : 10,1098 / rstb.1952.0012 .
  25. Перейти ↑ Zhu J, Zhang YT, Alber MS, Newman SA (2010). «Формирование паттерна голых костей: основная регуляторная сеть различной геометрии воспроизводит основные черты развития и эволюции конечностей позвоночных» . PLOS ONE . 5 (5): e: 10892. Bibcode : 2010PLoSO ... 510892Z . DOI : 10.1371 / journal.pone.0010892 . PMC 2878345 . PMID 20531940 .  
  26. ^ Мофта М.З., Дауни С.А., Бронштейн Н.Б., Мезенцева N, Pu J, Maher PA, Newman SA (2002). «Эктодермальные FGF индуцируют перинодулярное ингибирование хондрогенеза конечностей in vitro и in vivo через рецептор FGF 2». Dev. Биол . 249 (2): 270–82. DOI : 10.1006 / dbio.2002.0766 . PMID 12221006 . 
  27. ↑ Ros MA, Lyons GE, Mackem S, Fallon JF (1994). «Рекомбинантные конечности как модель для изучения регуляции гена гомеобокса во время развития конечностей». Dev. Биол . 166 (1): 59–72. DOI : 10,1006 / dbio.1994.1296 . PMID 7958460 . 
  28. ^ Миура Т, Шиот К, Морриссы-Кей G, Майне П. К. (2006). «Смешанный режим модели в модели конечности мутантной мыши Doublefoot - реакция-диффузия Тьюринга на растущем домене во время развития конечности» . J Theor Biol . 240 (4): 562–73. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2005.10.016 . PMID 16364368 . 
  29. ^ Шет R, Маркон л, Bastida М.Ф., Джанко М, Кинтана L, R Dahn, Кмиты М, Шарп Дж, Рос М.А. (2012). «Hox-гены регулируют формирование рисунка пальцев, контролируя длину волны механизма типа Тьюринга» . Наука . 338 (6113): 1476–1480. Bibcode : 2012Sci ... 338.1476S . DOI : 10.1126 / science.1226804 . PMC 4486416 . PMID 23239739 .  
  30. ^ Чжу, J; Mackem, S (15 сентября 2017 г.). «ZPA Джона Сондерса, Sonic hedgehog и цифровая идентичность - как все это работает на самом деле?» . Биология развития . 429 (2): 391–400. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2017.02.001 . PMC 5540801 . PMID 28161524 .  
  31. ^ Чан С, Litingtung У, Харрис М, Simandl В, Li Y, Бичи Р, Фаллон J (2001). «Проявление препаттерна конечности: развитие конечности при отсутствии функции звукового ежа». Dev Biol . 236 (2): 421–35. DOI : 10.1006 / dbio.2001.0346 . PMID 11476582 . 
  32. ^ Риддл РД, Ensini М, Нельсон С, Т Цутида, Джесселл ТМ, Tabin С (1995). « ' Индукция LIM Lmx1 гена гомеобоксного по Wnt7a устанавливает дорзовентральную узор в позвоночных конечности». Cell . 83 (2): 631–40. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90103-5 . PMID 7585966 . S2CID 16272219 .  
  33. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 28 августа 2008 года . Проверено 2 июня 2008 . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )