Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Конечности бутон
Подробности
Предшественниклатеральная пластинка мезодермы
Идентификаторы
латинскийGemmaembrorum
MeSHD018878
TEbud_by_E5.0.3.0.0.0.5 E5.0.3.0.0.0.5
Анатомическая терминология

Бутон конечностей является структурой , образованной в начале позвоночного развития конечностей . В результате взаимодействий между эктодермой и подлежащей мезодермой формирование происходит примерно на четвертой неделе развития. [1] В развитии человеческого эмбриона зачаток верхней конечности появляется на третьей неделе, а зачаток нижней конечности появляется через четыре дня. [2]

Зачаток конечности состоит из недифференцированных клеток мезодермы, заключенных в эктодерму. [3] В результате клеточных сигнальных взаимодействий между эктодермой и лежащими под ней клетками мезодермы происходит формирование развивающегося зачатка конечности, когда мезенхимные клетки из латеральной пластинки мезодермы и сомитов начинают пролиферировать до точки, где они создают выпуклость под эктодермальными клетками. над. [4] Клетки мезодермы в зачатке конечности, которые происходят из мезодермы латеральной пластинки, в конечном итоге дифференцируются в соединительные ткани развивающейся конечности, такие как хрящ , кость и сухожилие . [3]Более того, клетки мезодермы, которые происходят из сомитов , в конечном итоге дифференцируются в миогенные клетки мышц конечностей . [3]

Зачаток конечности остается активным на протяжении большей части развития конечности, поскольку он стимулирует создание и сохранение положительной обратной связи двух сигнальных областей: апикального эктодермального гребня (AER) и зоны поляризующей активности (ZPA) с мезенхимальными клетками. [3] Эти сигнальные центры имеют решающее значение для правильного формирования конечности, которая правильно ориентирована с соответствующей осевой полярностью в развивающемся организме. Исследования установили, что область передачи сигналов AER в зачатке конечности определяет формирование проксимально-дистальной оси конечности с использованием сигналов FGF . [5] Передача сигналов ZPA устанавливает формирование передне-задней оси конечности с использованиемТссс сигналы . [6] Кроме того, хотя и не известная как специфическая сигнальная область, такая как AER и ZPA , дорсально-вентральная ось устанавливается в зачатке конечности за счет конкурентных сигналов Wnt7a и BMP, которые используют дорсальная эктодерма и вентральная эктодерма соответственно. [7] [8] Поскольку все эти сигнальные системы реципрокно поддерживают активность друг друга, развитие конечностей становится по существу автономным после того, как эти сигнальные области были установлены. [3]

Положение и построение [ править ]

Эти гены Нохли , которые определяют особенности вдоль передне-задней оси развивающегося организма, определить , на какие точки вдоль оси , что почки конечностей образуют. [9] Хотя конечности возникают в разных местах у разных видов, их положение всегда коррелирует с уровнем экспрессии гена Hox вдоль передне-задней оси. [9] Все зачатки конечностей должны также полагаться на другие сигнальные факторы, чтобы получить идентичность передних или задних конечностей; Экспрессия гена Hox влияет на экспрессию белков Т-бокса, которые, в свою очередь, определяют идентичность конечностей у определенных организмов. [3]

В свою очередь, активация белка Т-бокса активирует сигнальные каскады, которые включают сигнальный путь Wnt и сигналы FGF . [3] Перед началом развития конечностей белки Т-бокса инициируют экспрессию FGF10 в пролиферирующих мезенхимальных клетках мезодермы латеральной пластинки, которые формируют мезодерму зачатка конечности. [3] WNT2B и Wnt8c стабилизировать это Fgf10 выражение в передних конечностей и задних конечностей, соответственно. [10] [11] Это FGF10 выражение стимулирует Wnt3экспрессия в вышеуказанных эктодермальных клетках, что приводит к образованию апикального эктодермального гребня, а также к индукции экспрессии FGF8 . [12] FGF8 секретируется AER действует , чтобы держать клетки конечностей мезенхимы в митотический активном состоянии и поддерживает их производство FGF10 . [12] петля положительной обратной связи между мезенхимальными клетками конечности и AER поддерживает непрерывный рост и развитие всей конечности. [13]

Помимо разрастания конечности, формирование важного сигнального центра, зоны поляризационной активности (ZPA), в небольшой задней части зачатка конечности помогает установить передне-заднюю полярность конечности за счет секреции белка Sonic hedgehog ( Тсс). [3] ZPA также играет важную роль в первоначальном определении идентичности пальцев , в то же время поддерживая правильную морфологию AER и продолжающуюся секрецию FGF8 - чтобы гарантировать правильную митотическую активность мезенхимы зачатка конечностей ниже. [3]

У цыплят Tbx4 указывает состояние задних конечностей, а Tbx5 указывает состояние передних конечностей. [13] У мышей, однако, как задние, так и передние конечности могут развиваться в присутствии либо Tbx4, либо Tbx5 . [14] Фактически, именно гены Pitx1 и Pitx2 , по-видимому, необходимы для спецификации развивающейся задней конечности, тогда как их отсутствие приводит к развитию передних конечностей. [15] Tbx4 и Tbx5, по-видимому, особенно важны для разрастания конечностей у мышей. [14]

Связь между экспрессией гена hox и формированием паттерна конечностей [ править ]

Внутри зачатка конечностей экспрессия специфических Hox генов варьирует в зависимости от положения вдоль передне-задней оси. Эти гены Нох связаны в четырех хромосомных кластеров: Hoxa, Hoxb, Hoxc и HOXD. [9] Их физическое положение на хромосоме коррелирует со временем и местом выражения. Это утверждение подтверждается знанием того, что экспрессия гена Hox инициируется во время гаструляции в примитивной сомитной мезодерме посредством передачи сигналов FGF, которая влияет на примитивные сомитные клетки мезодермы в разное время в зависимости от их осевого расположения во время развития организма.- и даже дополнительно уточняется с другими сигналами передне-задней оси (такими как ретиноевая кислота ). [3] Дополнительные доказательства роли, которую Hox-гены играют в развитии конечностей, были обнаружены, когда исследователи влияли на экспрессию Hox-генов у рыбок данио , добавляя ретиноевую кислоту во время гаструляции ; Этот эксперимент привел к дублированию конечностей. [16] Хотя избыток ретиноевой кислоты может изменять формирование паттерна конечностей путем эктопической активации экспрессии Shh, генетические исследования на мышах, которые устраняют синтез ретиноевой кислоты, показали, что RA не требуется для формирования паттерна конечностей. [17]

Развитие цыплят - прекрасный пример этой специфичности экспрессии гена Hox в отношении развития конечностей. Большинство 3'-генов Hoxc ( HOXC4 , HOXC5 ) экспрессируются только в передних конечностях у кур, тогда как более 5'-гены ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) экспрессируются только в задних конечностях. [9] Промежуточные гены ( HOXC6 , HOXC8 ) экспрессируются как в верхних, так и в нижних конечностях кур. [9]

Как указывалось ранее, развитие конечностей по существу автономно после того, как были установлены сигнальные центры (AER) и ZPA ). Однако важно знать, что гены Hox продолжают участвовать в динамической регуляции развития конечностей даже после того, как AER и ZPA были установлены в зачатке конечности. Сложные связи вытекают как AER-секретируются FGF сигналов и ЗП -secreted Shh сигналы инициации и регулируют экспрессию генов Hox в развивающейся почке конечности. [18] Хотя многие из более тонких деталей еще предстоит решить, был обнаружен ряд существенных связей между экспрессией гена Hox и влиянием на развитие конечностей.

Паттерн экспрессии гена Hox можно разделить на три фазы на протяжении развития зачатка конечностей, что соответствует трем ключевым границам в развитии проксимально-дистальных конечностей . Переход от первой фазы ко второй отмечен введением сигналов Shh от ZPA . [19] Переход к третьей фазе затем отмечается изменениями в том, как мезенхимные клетки зачатка конечностей реагируют на сигналы Shh . [19] Это означает, что хотя передача сигналов Shh необходима, ее эффекты меняются со временем, поскольку мезодерма настроена реагировать на нее по-разному. [19]Эти три фазы регулирования выявить механизм , с помощью которого естественный отбор может самостоятельно изменять каждый из трех сегментов конечностей - в stylopod , в zeugopod , и autopod . [19]

Соответствующие эксперименты [ править ]

FGF10 может вызывать образование конечностей, но белки Т-бокса, Pitx1 и гены Hox определяют идентичность [1]

Имитируя начальную секрецию FGF10 клетками мезодермы боковой пластинки, можно инициировать развитие конечностей . Другие сигнальные молекулы участвуют в определении идентичности конечности.

  1. Размещение шариков, содержащих FGF10, под эктодермальными клетками цыпленка приводит к образованию зачатка конечности, AER, ZPA и, следовательно, всей конечности. Когда бусинки создают зачатки конечностей по направлению к переднему региону, формирование передних конечностей совпадает с экспрессией Tbx5 , тогда как формирование задних конечностей совпадает с экспрессией Tbx4 . Когда бусинки помещали в середину боковой ткани, передняя часть выражала признаки Tbx5 и передних конечностей, в то время как задняя часть конечности выражала признаки Tbx4 и задних конечностей.
  2. Когда куриные эмбрионы были сконструированы так, чтобы конститутивно экспрессировать Tbx4 (посредством вирусной трансфекции) во всей их боковой ткани, каждая конечность, которую они выращивали, была ногой, даже те, которые формировались в передней области, которая обычно становилась крыльями. Это подтверждает роль белков Т-бокса в типе развивающейся конечности.
  3. Выбивание Tbx4 или Tbx5 нокаут предотвращает Fgf10 выражение в боковой пластинке мезодермы у мышей.
  4. Путь Hox влияет на экспрессию Tbx, что, в свою очередь, влияет на экспрессию FGF10 . [3]
  5. Когда Pitx1 неправильно экспрессировался в передних конечностях мышей , включались несколько генов, ассоциированных с задними конечностями ( Tbx4 , HOXC10 ), и радикальные изменения мышц, костей и сухожилий смещали фенотип в сторону фенотипа задних конечностей. Это указывает на то, что Pitx1 - через Tbx4 ​​- играет роль в появлении свойств задних конечностей.
Экспрессия HOXD11 коррелирует с секрецией сигналов Shh [20]

HOXD11 экспрессируется кзади, рядом с ZPA, где наблюдаются самые высокие уровни экспрессии сигнала Shh .

  1. Когда ретиноевую кислоту применяют для индукции экспрессии сигнала Shh , трансплантируют ZPA или стимулируют эктопическую экспрессию передачи сигнала Shh , следует экспрессия HOXD11.
Кожная иннервация правой верхней конечности.
Мезенхимные клетки определяют идентичность конечностей, но AER поддерживает разрастание конечностей за счет секреции сигнала FGF [1]

Эти эксперименты показывают, что мезенхима конечности содержит необходимую информацию, касающуюся идентичности конечности, но AER необходим для стимуляции мезенхимы, чтобы она соответствовала своему предназначению (стать рукой, ногой и т. Д.)

  1. Когда AER удаляется, развитие конечности останавливается. Если на место AER добавляется FGF- шарик, нормальное развитие конечности продолжается.
  2. Когда добавляется дополнительный AER, образуются две конечности.
  3. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой задней конечности, задняя конечность растет.
  4. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой не конечностей, AER регрессирует, и развитие конечностей останавливается.
Роль ZPA в установлении полярности и дальнейшем развитии конечностей [21]

В ZPA первые указует передне-задняя полярность (и диктует цифру идентичность), а затем, путь поддержания активности AER, это гарантирует , что необходимая пролиферация клеток происходит для нормального формирования пятизначной конечности.

  1. Когда сигналы Shh, в норме секретируемые ZPA , подавляются (либо посредством использования тамоксифена, либо мутантов Shh -null), морфология AER, особенно его передняя протяженность, нарушается, и его передача сигналов FGF8 снижается. В результате подавления Shh во время разрастания зачатка конечностей количество пальцев уменьшилось, но идентичность сформированных пальцев не изменилась.

Соответствующие молекулы [ править ]

Связанные молекулы включают: [1]

  • FGF10 - Первоначально белки Tbx индуцируют секрецию FGF10 клетками мезодермы латеральной пластинки. Позже экспрессия FGF10 ограничивается развивающейся мезенхимой конечностей , где она стабилизируется с помощью WNT8C или WNT2B . Экспрессия FGF10 активирует секрецию WNT3A , который действует на AER и индуцирует экспрессию FGF8 . Мезенхима через секрецию FGF10 участвует в петле положительной обратной связи с AER через секрецию FGF8 .
  • FGF8 - секретируется клетками AER. Действует на мезенхимальные клетки, поддерживая их пролиферативное состояние. Также побуждает мезенхимные клетки секретировать FGF10 , который действует через WNT3A, поддерживая экспрессию FGF8 в AER .
  • WNT3A - действует как посредник в петле положительной обратной связи между AER и мезенхимой конечностей. Активируется Fgf10 выражения, активирует fgf8 выражения.
  • Sonic hedgehog [20] Секретируется ZPA в мезенхиме зачатка конечности. Создает градиент концентрации, который диктует формирование пяти различных цифр. Цифра 5 (мизинец) возникает в результате воздействия высоких концентраций Shh , а цифра 1 (большой палец) на противоположном конце спектра развивается в результате воздействия низких концентраций Shh . Экспрессия Shh, как было показано, во многих, но не во всех случаях, сильно связана с экспрессией гена Hox . Shh также (через Gremlin ) блокирует активность костного морфогенного белка (BMP). Блокируя активность BMP , сохраняется экспрессия FGF в AER.
  • Tbx4 , Tbx5 - участвуют в развитии задних конечностей по сравнению с передними. Хотя у цыплят они, по-видимому, являются первичными факторами, участвующими в идентичности конечностей, у мышей оказывается, что Tbx4 является просто последующим мессенджером, обеспечивающим выполнение инструкций Pitx1 по формированию задних конечностей . Неизвестно, просто ли Pitx1 отклоняет предполагаемую переднюю конечность с этого пути, чтобы стать задней конечностью, или Tbx5 активируется другим мессенджером, подобным Pitx1.
  • Pitx1 - отвечает за развитие фенотипа, связанного с задними конечностями. Tbx4 - одна из его последующих целей.
  • Hox-гены - отвечают за определение передне-задней оси организма и неразрывно участвуют в формировании паттерна развивающейся конечности в сочетании с Shh . Влияет на активность белков Т-бокса и сигнальных белков FGF (и, возможно, Pitx1 ). Определяет, где сформируются зачатки конечностей и какие конечности там будут развиваться.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Скотт Ф. Гилберт (2010). Биология развития . Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-564-2.
  2. ^ Ларсен, Уильям Дж. (2001). Эмбриология человека (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон. п. 317. ISBN 0-443-06583-7.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l Tickle C (октябрь 2015 г.). «Как эмбрион делает конечность: определение, полярность и идентичность» . J. Anat . 227 (4): 418–30. DOI : 10.1111 / joa.12361 . PMC 4580101 . PMID 26249743 .  
  4. ↑ Gros J, Tabin CJ (март 2014 г.). «Формирование зачатка конечностей позвоночных инициируется локализованным эпителиально-мезенхимальным переходом» . Наука . 343 (6176): 1253–6. Bibcode : 2014Sci ... 343.1253G . DOI : 10.1126 / science.1248228 . PMC 4097009 . PMID 24626928 .  
  5. ^ Мартин GR (июнь 1998). «Роль FGFs в раннем развитии конечностей позвоночных» . Genes Dev . 12 (11): 1571–86. DOI : 10.1101 / gad.12.11.1571 . PMID 9620845 . 
  6. Перейти ↑ Riddle RD, Johnson RL, Laufer E, Tabin C (декабрь 1993 г.). «Звуковой ежик опосредует поляризующую активность ZPA». Cell . 75 (7): 1401–16. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90626-2 . PMID 8269518 . S2CID 4973500 .  
  7. Перейти ↑ Parr BA, McMahon AP (март 1995 г.). «Дорсализирующий сигнал Wnt-7a необходим для нормальной полярности DV и AP осей конечности мыши». Природа . 374 (6520): 350–3. Bibcode : 1995Natur.374..350P . DOI : 10.1038 / 374350a0 . PMID 7885472 . S2CID 4254409 .  
  8. ^ Pizette S, Абате-Шен С, Niswander л (ноябрь 2001 г.). «BMP контролирует проксимодистальный отросток через индукцию апикального эктодермального гребня и формирование дорсовентрального паттерна в конечностях позвоночных». Развитие . 128 (22): 4463–74. PMID 11714672 . 
  9. ^ а б в г д Иимура Т., Пурке О. (май 2007 г.). «Hox-гены во времени и пространстве во время формирования тела позвоночных» . Dev. Разница в росте . 49 (4): 265–75. DOI : 10.1111 / j.1440-169X.2007.00928.x . PMID 17501904 . S2CID 38557151 .  
  10. ^ Нг Ю.К., Каваки Y, Бюшер D, Райя А, Т Ито, Koth СМ, Эстебан Родригес С, Родригес-Леон Дж, Гаррити ОЕ, Фишман МС, Izpisúa Бельмонт JC (ноябрь 2002 г.). «Ген идентичности конечности Tbx5 способствует инициации конечности за счет взаимодействия с Wnt2b и Fgf10». Развитие . 129 (22): 5161–70. PMID 12399308 . 
  11. ^ Каваки Y, Капдевилья Дж, Бюшер Д, Т Ито, Эстебан Родригес С, Izpisúa Бельмонт JC (март 2001 г.). «Сигналы WNT контролируют FGF-зависимую инициацию конечностей и индукцию AER у куриного эмбриона». Cell . 104 (6): 891–900. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00285-9 . PMID 11290326 . S2CID 17613595 .  
  12. ^ a b Ohuchi H, Nakagawa T., Yamamoto A, Araga A, Ohata T., Ishimaru Y, Yoshioka H, ​​Kuwana T, Nohno T, Yamasaki M, Itoh N, Noji S (июнь 1997 г.). «Мезенхимальный фактор, FGF10, инициирует и поддерживает рост зачатка куриной конечности посредством взаимодействия с FGF8, апикальным эктодермальным фактором». Развитие . 124 (11): 2235–44. PMID 9187149 . 
  13. ^ a b Родригес-Эстебан С., Цукуи Т., Йоней С., Магаллон Дж., Тамура К., Изписуа Бельмонте Дж. К. (апрель 1999 г.). «Гены Т-бокса Tbx4 и Tbx5 регулируют рост и идентичность конечностей». Природа . 398 (6730): 814–8. Bibcode : 1999Natur.398..814R . DOI : 10,1038 / 19769 . PMID 10235264 . S2CID 4330287 .  
  14. ^ a b Minguillon C, Del Buono J, Logan MP (январь 2005 г.). «Tbx5 и Tbx4 недостаточны для определения морфологии конечностей, но имеют общие роли в инициировании отрастания конечностей». Dev. Cell . 8 (1): 75–84. DOI : 10.1016 / j.devcel.2004.11.013 . PMID 15621531 . 
  15. ^ Марсил A, E Dumontier, Chamberland M, Camper SA, Drouin J (январь 2003). «Pitx1 и Pitx2 необходимы для развития почек задних конечностей» . Развитие . 130 (1): 45–55. DOI : 10.1242 / dev.00192 . PMID 12441290 . 
  16. ^ Грандель H, марка M (май 2011). «Развитие конечностей у рыбок данио запускается сигналом ретиноевой кислоты во время гаструляции» . Dev. Дин . 240 (5): 1116–26. DOI : 10.1002 / dvdy.22461 . PMID 21509893 . S2CID 12858721 .  
  17. ^ Каннингем, TJ; Дестер, Г. (2015). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 16 (2): 110–123. DOI : 10.1038 / nrm3932 . PMC 4636111 . PMID 25560970 .  
  18. ^ Шет R, Грегуар D, Dumouchel А, Скотти М, Фам JM, Немек S, Bastida МФ, Рос М.А., Кмиты М (май 2013 г. ). «Разделение функции Hox и Shh в развивающейся конечности выявляет множественные входы Hox-генов в рост конечности» . Развитие . 140 (10): 2130–8. DOI : 10.1242 / dev.089409 . PMID 23633510 . 
  19. ^ a b c d Нельсон CE, Морган Б.А., Берк А.С., Лауфер Э., ДиМамбро Э., Мерто Л.С., Гонсалес Э., Тессаролло Л., Парада Л.Ф., Табин С. (май 1996 г.). «Анализ экспрессии гена Hox в зачатке куриной конечности». Развитие . 122 (5): 1449–66. PMID 8625833 . 
  20. ^ a b Родригес А.Р., Якушидзи-Каминацуи Н., Ацута Ю., Андрей Г., Шордерет П., Дюбул Д., Табин С.Дж. (март 2017 г.). «Интеграция передачи сигналов Shh и Fgf в контроле экспрессии гена Hox в культивируемых клетках конечностей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 114 (12): 3139–3144. DOI : 10.1073 / pnas.1620767114 . PMC 5373353 . PMID 28270602 .  
  21. Перейти ↑ Zhu J, Nakamura E, Nguyen MT, Bao X, Akiyama H, Mackem S (апрель 2008 г.). «Разъединение контроля Sonic hedgehog за узором и расширением зачатка развивающейся конечности». Dev. Cell . 14 (4): 624–32. DOI : 10.1016 / j.devcel.2008.01.008 . PMID 18410737 .