Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ингибитор ароматазы
Класс препарата
Анастрозол.svg
Анастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рака груди .
Идентификаторы класса
СинонимыИнгибиторы синтеза эстрогенов; Ингибиторы эстроген-синтазы; Блокаторы эстрогенов
ИспользоватьРак груди , бесплодие , преждевременное половое созревание , медикаментозный аборт , гинекомастия , эндометриоз , низкий рост и др.
Код УВДL02BG
Биологическая мишеньАроматаза
Химический классСтероидный ; Нестероидный
В Викиданных

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) - это класс препаратов, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по назначению, чтобы снизить конверсию эстрогенов при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.

Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.

Медицинское использование [ править ]

Рак [ править ]

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях тела. Поскольку некоторые виды рака груди реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировой ткани груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе. [1] Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз, чтобы увеличитьсекреция гонадотропина , которая, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению выработки андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая продукцию ароматазы в условиях повышенного содержания андрогенного субстрата . Это будет противодействовать эффекту ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Хотя тамоксифен ( SERM ) традиционно был лекарственным препаратом выбора, исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованным раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена . [ необходима цитата ]Испытания ИИ в адъювантном режиме, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без болезней, чем тамоксифен, но несколько клинических исследований, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [2]

Гинекомастия [ править ]

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон , были одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [3]

Индукция овуляции [ править ]

Стимуляция яичников летрозолом, ингибитором ароматазы, была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. Е. Двойня или тройня), но также и к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином. но не с кломифеном . [4]

Побочные эффекты [ править ]

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. [5] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект - остеонекроз челюсти . Поскольку статины укрепляют кости, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. [6]Более общие побочные реакции , связанные с использованием ингибиторов ароматазы включают снижение скорости созревания костей и роста, бесплодия , агрессивное поведение, недостаточность надпочечников , почечной недостаточности , выпадение волос , [7] [8] и дисфункции печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития побочных эффектов. [9]

Механизм действия [ править ]

ИИ, которые часто используются для лечения рака у женщин в постменопаузе, работают, блокируя превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака груди (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени. обычно так). На диаграмме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки груди (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не AI (7), которые предотвращают действие фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза или эстроген-синтаза). ) (6) от катализирования реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграммеЧасть A представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет собой блокировку этого превращения ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли груди.

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены в процессе, называемом ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники , тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (за пределами ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях мозга.. Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген выходит из местного метаболизма и распространяется в кровеносную систему . [10]

  • v
  • т
  • е
Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибирования аКласс bIC 50 c
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день перорально?Тип I?
100 мг 3 раза / неделю им?
Rogletimide200 мг 2 раза в день перорально
400 мг 2 раза в день перорально
800 мг 2 раза в день перорально		50,6%
63,5%
73,8%		Тип II?
Аминоглутетимид250 мг мг 4 раза в день перорально90,6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз в день перорально
125 мг 2 раза в день перорально
250 мг 1 раз в день перорально		72,3%
70,0%
57,3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз / 2 недели в / м
500 мг 1 раз / 2 недели в / м
500 мг 1 раз / 1 нед в		84,8%
91,9%
92,5%
Фадрозол1 мг 1 раз в день перорально
2 мг 2 раза в день перорально		82,4%
92,6%		Тип II?
В третьихЭкземестан25 мг 1 раз в день перорально97,9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз в день перорально
10 мг 1 раз в день перорально		96,7–97,3%
98,1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1 раз в день перорально
2,5 мг 1 раз в день перорально		98,4%
98,9% -> 99,1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: a = У женщин в постменопаузе . b = Тип I: стероидный , необратимый ( сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный , обратимый (связывания и помехи с цитохромом Р450 гема фрагментом ). c = В гомогенатах рака груди . Источники: см. Шаблон.

Типы [ править ]

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака груди: [11]

  • Необратимые стероидные ингибиторы, такие как экземестан (ароматазин), образуют постоянную дезактивирующую связь с ферментом ароматазы.
  • Нестероидные ингибиторы, такие как триазол- анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), подавляют синтез эстрогена посредством обратимой конкуренции.
См. Также: Стероидные ингибиторы ароматазы

Члены [ править ]

Аримидекс ( анастрозол ) таблетки по 1 мг

Ингибиторы ароматазы (AI) включают:

Неселективный [ править ]

  • Аминоглутетимид (Элиптен, Цитадрен, Ориметен)
  • Тестолактон ( Теслак )

Селективный [ править ]

  • Анастрозол (Аримидекс)
  • Летрозол (Фемара)
  • Экземестан (Аромазин)
  • Ворозол (R-76713; Ривизор)
  • Форместан (Лентарон)
  • Фадрозол (Афема)

Неизвестно [ править ]

  • 1,4,6-Андростатриен-3,17-дион (ATD)
  • 4-Андростен-3,6,17-трион («6-OXO»)

Помимо фармацевтических AI, некоторые природные элементы , например, листья дамианы, обладают ингибирующим действием на ароматазу .

Исследование [ править ]

Разработка ингибиторов ароматазы был первым пионером работы британского фармаколога Ангелой Броди в Университете штата Мэриленд школы медицины , первый , демонстрирующих эффективность Форместан в клинических испытаниях в 1982 г. [12] Препарат впервые был продан в 1994 году [13]

Исследования и исследования были предприняты для изучения использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. [14] Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение тестостерона, включая первичный гипогонадизм . [15] Экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке ферментными анализами , причем белый гриб показал наибольшую способность ингибировать фермент. [16] [17] ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания. [18]

Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает антиароматазными [19] свойствами и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком груди была примерно на 50% ниже. . У китайских женщин, употребляющих грибы и зеленый чай, заболеваемость раком груди была на 90% ниже. [20] Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками из юго-восточного Китая.

Было обнаружено, что экстракт травы дамианы (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая изолированные соединения пиноцембрин и акацетин . [21] [ нужен лучший источник ] [22] [ нужен лучший источник ]

Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы [ править ]

Название видаРаспространенное имяСемьяТип
Aesculus glabraКонский глаз ОгайоHippocastanaceaeРастение
Agaricus bisporusДетские шампиньоныAgaricaceaeГрибок
Allium sp.Белый лукЛилииРастение
Альпиния пурпуратаКрасный имбирьZingerberaceaeРастение
Brassica oleraceaЦветная капустаBrassicaceaeРастение

[23]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор CYP17A1
  • Депривационная терапия эстрогенами
  • Селективный деструктор эстрогеновых рецепторов

Ссылки [ править ]

  1. ^ Хауэлл А, Cuzick Дж, Baum М, Buzdar А, Доусетт М, Forbes ДФ, Hoctin-Боес G, J Houghton, Локер GY, Тобиас JS (2005). «Результаты исследования ATAC (Аримидекс, Тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака груди». Ланцет . 365 (9453): 60–2. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 17666-6 . PMID  15639680 .
  2. ^ Серуга B, Таннок IF (2009). «Предварительное использование ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии рака груди: у императора нет одежды». J. Clin. Онкол . 27 (6): 840–2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . DOI : 10.1200 / JCO.2008.19.5594 . PMID 19139426 .  
  3. ^ Шульман, Д.И.; Francis, GL; Palmert, MR; Eugster, EA; Комитет по лекарствам и терапии педиатрического эндокринного общества Лоусона Уилкинса (апрель 2008 г.). «Применение ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и подросткового развития» . Педиатрия . 121 (4): e975–983. DOI : 10.1542 / peds.2007-2081 . PMID 18381525 . S2CID 39852740 .  
  4. ^ Diamond MP, Legro RS, Coutifaris R и др. (2015). «Летрозол, гонадотропин или кломифен при необъяснимом бесплодии» . N Engl J Med . 373 (13): 1230–1240. DOI : 10.1056 / NEJMoa1414827 . PMC 4739644 . PMID 26398071 .  
  5. ^ Тан, РБ; и другие. (19 октября 2015 г.). «Клиническое использование ингибиторов ароматазы у взрослых мужчин». Обзоры сексуальной медицины . 2 (2): 79–90. DOI : 10.1002 / smrj.23 . PMID 27784593 . 
  6. ^ Ewer MS, Глюк S (2009). «Женское сердце: влияние адъювантной эндокринной терапии на здоровье сердечно-сосудистой системы» . Рак . 115 (9): 1813–26. DOI : 10.1002 / cncr.24219 . PMID 19235248 . S2CID 25842353 .  
  7. ^ Симпсон, Ден; Curran, Monique P .; Перри, Кэролайн М. (2004-01-01). «Летрозол: обзор его использования у женщин в постменопаузе с раком груди». Наркотики . 64 (11): 1213–1230. DOI : 10.2165 / 00003495-200464110-00005 . ISSN 0012-6667 . PMID 15161328 .  
  8. ^ Росси, А .; Иорио, А .; Scali, E .; Фортуна, MC; Mari, E .; Maxia, C .; Герарди, М .; Фрамарино, М .; Карлезимо, М. (01.06.2013). «Ингибиторы ароматазы вызывают« облысение по мужскому типу »у женщин?» . Анналы онкологии . 24 (6): 1710–1711. DOI : 10.1093 / annonc / mdt170 . ISSN 0923-7534 . PMID 23696617 .  
  9. ^ «Ингибиторы ароматазы в продуктах, продаваемых как диетические добавки: отзыв» (пресс-релиз). FDA. 20 сентября 2010 . Проверено 9 августа 2012 года .
  10. ^ Simpson ER (2003). «Источники эстрогенов и их значение». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 86 (3–5): 225–30. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (03) 00360-1 . PMID 14623515 . S2CID 11210435 .  
  11. ^ Mokbel K (2002). «Возрастающая роль ингибиторов ароматазы при раке груди». Int. J. Clin. Онкол . 7 (5): 279–83. DOI : 10.1007 / s101470200040 . PMID 12402060 . S2CID 2862849 .  
  12. ^ "Анджела Хартли Броди, доктор философии" . Медицинский центр Университета Мэриленда . Проверено 22 января +2016 .
  13. ^ Грохол, Джон М. (21 февраля 2009). «Роберт А. Вайнберг и Анджела М. Хартли Броди награждены Премией Лэндона-AACR 2006 года за исследования рака» . PsycheCentral . Проверено 23 января +2016 .
  14. ↑ Attar E, Bulun SE (2006). «Ингибиторы ароматазы: новое поколение лекарств от эндометриоза?». Fertil. Стерил . 85 (5): 1307–18. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2005.09.064 . PMID 16647373 . 
  15. ^ Leder БЗ, Рорер Ю.Л., Рубин Д., галло - J, Longcope С (2004). «Эффекты ингибирования ароматазы у пожилых мужчин с низким или погранично низким уровнем тестостерона в сыворотке» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 89 (3): 1174–80. DOI : 10.1210 / jc.2003-031467 . PMID 15001605 . 
  16. ^ Грубе BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S (2001). «Фитохимические вещества шампиньонов подавляют активность ароматазы и пролиферацию клеток рака груди» . J. Nutr . 131 (12): 3288–93. DOI : 10.1093 / JN / 131.12.3288 . PMID 11739882 . 
  17. ↑ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D (2006). «Антиароматазная активность фитохимических веществ в белых шампиньонах (Agaricus bisporus)» . Cancer Res . 66 (24): 12026–34. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2206 . PMID 17178902 . 
  18. ^ Hero M, S Wickman, Dunkel L (2006). «Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти конечный рост у мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания». Clin. Эндокринол . 64 (5): 510–3. DOI : 10.1111 / j.1365-2265.2006.02499.x . PMID 16649968 . S2CID 41008940 .  
  19. ↑ Chen S, Kao YC, Laughton CA (1997). «Характеристики связывания ингибиторов ароматазы и фитоэстрогенов с ароматазой человека». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 61 (3–6): 107–15. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (97) 80001-5 . PMID 9365179 . S2CID 28593509 .  
  20. ↑ Zhang M, Huang J, Xie X, Holman CD (март 2009 г.). «Диетическое потребление грибов и зеленого чая снижает риск рака груди у китаянок» . Int. J. Рак . 124 (6): 1404–8. DOI : 10.1002 / ijc.24047 . PMID 19048616 . S2CID 22781113 .  
  21. ^ Чжао J, Dasmahapatra А.К., Хан С.И., Хан И.А. (2008). «Антиароматазная активность компонентов дамианы (Turnera diffusa)». Журнал этнофармакологии . 120 (3): 387–393. DOI : 10.1016 / j.jep.2008.09.016 . PMID 18948180 . 
  22. ^ Szewczyka К, Zidorn С (2014). «Этноботаника, фитохимия и биоактивность рода Turnera (Passifloraceae) с особым вниманием к дамиане - Turnera diffusa». Журнал этнофармакологии . 152 (3): 424–443. DOI : 10.1016 / j.jep.2014.01.019 . PMID 24468305 . 
  23. ^ Balunas, MJ, Су, Б., Brueggemeier, RW, и Kinghorn, AD (2008). Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы. Противораковые средства в медицинской химии, 8 (6), 646–682.

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с ингибиторами ароматазы на Викискладе?