Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бразофенсин
Brasofensine.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 16 H 20 Cl 2 N 2 O
Молярная масса327,25  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Бразофенсин ( NS-2214, BMS -204756 ) представляет собой фенилтропан , который разрабатывается для лечения болезни Паркинсона и Альцгеймера . Фаза II испытаний была проведена в 1996 году, и было показано, что бразофенсин эффективен и хорошо переносится в дозе 4 мг [1], однако разработка была остановлена ​​после сообщения о цис-антиизомеризации in vivo группы 2α-метилоксима. [2] На животных моделях болезни Паркинсона бразофенсин был эффективен в стимуляции LMA и обращении акинезии . [3]

Изомеризация брасофенсина происходит не между альфа- и бета-положениями в положении 2 тропанового кольца, а скорее в E / Z-изомеризации имина (т.е. «метилальдоксима»). [4] Считалось, что этот процесс происходит in vivo, хотя нельзя исключать возможность того, что некоторая изомеризация также происходит до приема внутрь.

( Z ) -изомер получил название BMS-205912 .

При БП симптомы не начинают проявляться до тех пор, пока не произойдет 80% -ное сокращение дофаминергических нейронов, особенно в области мозга черной субстанции .

Метаболизм и распространение [ править ]

NS-2214 не особенно стабилен и легко метаболизируется. 50 мг - это дозировка, которую опробовали на людях, хотя начальная доза составляла 2 мг. [4] Поскольку метаболизм у крыс намного выше, чем у человека, количество метаболитов, обнаруженных в их моче (и кале ), также было намного больше, чем у людей, которые выделяют больше продукта в неизменном виде. У людей большая часть (~ 90%) 14 C была обнаружена в моче , в то время как у крыс до 80% 14 C было в их кале. [ необходима цитата ]

Хорошо известно, что база Шиффа более стабильна, чем обычный имин. Образование имина - обратимый процесс, и в исследовании Zhu et al. [4] ни один из альдегидов не был извлечен / обнаружен с помощью ГХ-МС . Вместо этого продуктами распада были N-деметиловые метаболиты.

Химия [ править ]

Сложный эфир сначала восстанавливали до спирта, затем окисляли до альдегида с последующей конденсацией с метоксиамином. Сообщалось о методах прямого восстановления сложных эфиров до альдегидов, однако на практике возникли некоторые трудности с осуществлением этого превращения. [5]

В частности, хрупкость альдегида означала, что он разрушается до спирта и не может быть выделен, даже несмотря на попытки использования широкого ассортимента восстанавливающих агентов и условий реакции.

После этого использовали окисление по Сверну для получения соответствующего альдегида.

BF - это TRI .

Патент США 5 374 636 Питер Молдт , Йорген Шил-Крюгер , Лейф Х. Йенсен; Neurosearch A / S ( NS-2359 )
2 позицииNNT IC 50 (нМ)DT IC 50 (нМ)ST IC 50 (нМ)In vivo ED 50 (мг / кг)In vitro IC 50 (мкМ)
Syn Me-ON = CHМне1.53,4нт0,370,0018
Me-ON = CHЯ, сульфат1.33130,900,0030
Me-ON = CHH, HCl1.321,71.40,006
Ме-О-СН 2Мне21010nd0,015
Et-O-CH 2Мне3.2811nd0,035
Ph-S-CH 2Мне2,84.39.2ndnd

Следующая рейтинговая шкала используется для стереотипии высокой интенсивности при условии, что поведенческие синдромы такие, как описано выше:
+ = только стереотипное обнюхивание ++ = стереотипное обнюхивание и эпизодическое облизывание +++ = непрерывное облизывание и / или кусание, грызущее
соединение (1R , 2R, 3S) -3- (п, м-дихлорфенил) тропан-O-метилальдоксим Доза (о.о.) Активность 15 мг / кг +++ является самой низкой дозой, дающей указанную активность.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Frackiewicz EJ, Jhee SS, Shiovitz TM, Webster J, Topham C, Dockens RC, et al. (Февраль 2002 г.). «Лечение болезни Паркинсона бразофенсином в сочетании с леводопой / карбидопой». Летопись фармакотерапии . 36 (2): 225–30. DOI : 10.1345 / aph.1A152 . PMID  11847938 . S2CID  21429193 .
  2. ^ Runyon SP, Carroll FI (2006). «Лиганды переносчика дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии . 6 (17): 1825–43. DOI : 10.2174 / 156802606778249775 . PMID 17017960 . 
  3. Перейти ↑ Pearce RK, Smith LA, Jackson MJ, Banerji T, Scheel-Krüger J, Jenner P (сентябрь 2002 г.). «Блокатор обратного захвата моноаминов брасофенсин обращает вспять акинезию без дискинезии у обыкновенных мартышек, леченных МРТР и леводопа». Расстройства движения . 17 (5): 877–86. DOI : 10.1002 / mds.10238 . PMID 12360536 . 
  4. ^ a b c Чжу М., Whigan DB, Chang SY, Dockens RC (январь 2008 г.). «Распределение и метаболизм [14C] brasofensine у ​​крыс, обезьян и людей». Метаболизм и утилизация лекарств . 36 (1): 24–35. DOI : 10,1124 / dmd.107.016139 . PMID 17908924 . S2CID 2387909 .  
  5. ^ Kozikowski А.П., Eddine Saiah MK, Johnson KM, Bergmann JS (август 1995). «Химия и биология 2-бета-алкил-3-бета-фенильных аналогов кокаина: субнаномолярные аффинные лиганды, которые предлагают новую модель фармакофоров в положении C-2». Журнал медицинской химии . 38 (16): 3086–93. DOI : 10.1021 / jm00016a012 . PMID 7636872 .