Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Брекспипразол
Brexpiprazole.svg
Brexpiprazole-optimized-ball-and-stick.png
Клинические данные
Произношение/ Б г ɛ к ы р ɪ р г ə г oʊ л / brek- SPIP -rə-zohl
/ г ɛ к с ʌ л т я / rek- СУП -tee
Торговые наименованияRexulti, Rxulti
Другие именаOPC-34712
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa615046
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту) [2]
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность95% (T макс. = 4 часа) [3]
Связывание с белками> 99%
МетаболизмПеченочные (в основном опосредованы CYP3A4 и CYP2D6 )
Ликвидация Период полураспада91 час (брекспипразол), 86 часов (основной метаболит)
ЭкскрецияКал (46%), моча (25%)
Идентификаторы
  • 7- [4- [4- (1-бензотиофен-4-ил) пиперазин-1-ил] бутокси] хинолин-2 (1 H ) -он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
  • DB09128
ChemSpider
  • 10152155
UNII
  • 2J3YBM1K8C
КЕГГ
  • D10309 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 134716
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL2105760
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID40238527
ECHA InfoCard100.242.305
Химические и физические данные
ФормулаC 25 H 27 N 3 O 2 S
Молярная масса433,57  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C5 / C = C \ c4ccc (OCCCCN3CCN (c1cccc2sccc12) CC3) cc4N5
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C25H27N3O2S / c29-25-9-7-19-6-8-20 (18-22 (19) 26-25) 30-16-2-1-11-27-12-14-28 ( 15-13-27) 23-4-3-5-24-21 (23) 10-17-31-24 / ч3-10,17-18H, 1-2,11-16H2, (H, 26,29 )
  • Ключ: ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N

Брекспипразол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Rexulti , является атипичным антипсихотическим средством . Это частичный агонист дофаминового рецептора D 2, описанный как «модулятор серотонин-дофаминовой активности» (SDAM). Препарат был одобрен США продовольствия и медикаментов (FDA) 10 июля 2015 года, для лечения шизофрении , а также в качестве адъювантной терапии для депрессии . [4] [5] Он был разработан для обеспечения повышенной эффективности и переносимости (например, уменьшения акатизии , беспокойства и / илибессонница ) по сравнению с установленными дополнительными методами лечения большого депрессивного расстройства (БДР). [6]

Препарат был разработан Otsuka и Lundbeck и считается преемником [7] самого популярного атипичного антипсихотического препарата Otsuka - арипипразола (Abilify).

Медицинское использование [ править ]

Брекспипразол используется при лечении шизофрении и в качестве вспомогательного средства при большом депрессивном расстройстве. [5] [8]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с брекспипразолом (все дозы брекспипразола, кумулятивно превышающие или равные 5% по сравнению с плацебо), были инфекция верхних дыхательных путей (6,9% против 4,8%), акатизия (6,6% против 3,2%), вес увеличение (6,3% против 0,8%) и ринофарингит (5,0% против 1,6%). [9]

Взаимодействия [ править ]

Основываясь на информации, представленной в формах согласия, кажется, что брекспипразол является субстратом CYP2D6 и CYP3A4 , как и его предшественник арипипразол . Участникам клинических испытаний рекомендуется избегать грейпфрутов , севильских апельсинов и родственных им цитрусовых.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

См. Также: Атипичные нейролептики § Фармакодинамика и Антипсихотики § Сравнение лекарств
Брекспипразол [10] [11]
СайтK i (нМ)ДействиеСсылка
5-HT 1A0,12Частичный агонист[11]
5-HT 1B32ND[11]
5-HT 2A0,47Антагонист[11]
5-HT 2B1.9Антагонист[11]
5-HT 2C12–34Частичный агонист[11]
5-HT 5A140ND[11]
5-HT 658Антагонист[11]
5-HT 73,7Антагонист[11]
D 1160ND[11]
D 2L0,30Частичный агонист[11]
D 31.1Частичный агонист[11]
D 46.3ND[11]
D 5NDNDND
α 1A3.8Антагонист[11]
α 1B0,17Антагонист[11]
α 1D2,6Антагонист[11]
α 2A15Антагонист[11]
α 2B17Антагонист[11]
α 2C0,59Антагонист[11]
β 159Антагонист[11]
β 267Антагонист[11]
β 3> 10 000ND[11]
H 119Антагонист[11]
H 2> 10 000ND[11]
H 3> 10 000ND[11]
МАЧ52% при 10 мкМND[11]
  M 167% при 10 мкМND[11]
  M 2> 10 000ND[11]
σ96% при 10 мкМND[11]
SERT65% при 10 мкМБлокиратор[11]
СЕТЬ0% при 10 мкМБлокиратор[11]
DAT90% при 10 мкМБлокиратор[11]
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Большинство или все данные относятся к клонированным белкам человека.

Brexpiprazole действует как частичный агонист на серотонина 5-HT 1A рецептора и допамина D 2 и D 3 рецепторов . [11] Частичные агонисты обладают как блокирующими, так и стимулирующими свойствами рецептора, с которым они связываются. Отношение блокирующей активности к стимулирующей активности определяет часть его клинических эффектов. Брекспипразол обладает большей блокирующей и меньшей стимулирующей активностью в отношении дофаминовых рецепторов, чем его предшественник, арипипразол, что может снизить риск возбуждения и беспокойства. [11] В частности, если арипипразол обладает внутренней активностью или агонистическим действием вD 2 рецептор 60% +, брекспипразол имеет внутреннюю активность в отношении того же рецептора около 45%. Для арипипразола это означает большую активацию дофаминовых рецепторов при более низких дозах, а блокада достигается при более высоких дозах, тогда как брекспипразол является противоположным. Напротив, брекспипразол имеет гораздо более высокое сродство к рецептору 5-HT 1A, чем арипипразол, а также гораздо более высокую внутреннюю активность. В естественных условиях характеристики brexpiprazole показывает , что он может выступать в качестве почти полного агониста 5-HT 1A рецептора . Это может также лежать в основе более низкого потенциала, чем арипипразол, вызывать связанные с лечением двигательные расстройства, такие как акатизия, из-за последующего высвобождения дофамина, которое запускаетсяАгонизм рецептора 5-HT 1A . Это также является антагонистом из серотонина 5-HT 2A , 5-HT 2B , и 5-HT 7 рецепторов , которые могут внести свой вклад в антидепрессивный эффект. Он также связывается и блокирует α 1A - , α 1B - , α 1D - и α 2C -адренергические рецепторы . [11] Препарат имеет незначительное сродство к мускариновым рецепторам ацетилхолина и, следовательно, не обладает антихолинергическим действием.последствия. [11] Хотя брекспипразол имеет меньшее сродство к H 1 по сравнению с арипипразолом, возможно увеличение веса. [12]

История [ править ]

Партнерство с Lundbeck [ править ]

В ноябре 2011 года Otsuka Pharmaceutical и Lundbeck объявили о глобальном альянсе. [13] Lundbeck дал Otsuka авансовый платеж в размере 200 миллионов долларов, и сделка включает в себя платежи за разработку, регулирование и продажи на общую сумму 1,8 миллиарда долларов. В частности, для OPC-34712 Lundbeck получит от Otsuka 50% чистых продаж в Европе и Канаде и 45% чистых продаж в США.

Клинические испытания [ править ]

Брекспипразол проходил клинические испытания для дополнительного лечения БДР, СДВГ у взрослых, биполярного расстройства [14] и шизофрении. [15]

Большая депрессия [ править ]

Фаза II [ править ]

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II было рандомизировано 429 взрослых пациентов с БДР, которые продемонстрировали неадекватный ответ на от одного до трех ADT в текущем эпизоде. Исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности брекспипразола в качестве дополнительного лечения к стандартному лечению антидепрессантами. Антидепрессантами, включенными в исследование, были десвенлафаксин , эсциталопрам , флуоксетин , пароксетин , сертралин и венлафаксин . [16]

Фаза III [ править ]

Новый [ когда? ] Фаза III исследования находилась в стадии набора: «Изучение безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)». [17] Его цель - «сравнить эффект брекспипразола с эффектом плацебо (неактивного вещества) в качестве дополнения к назначенному лечению антидепрессантами, утвержденным FDA, у пациентов с большим депрессивным расстройством, которые демонстрируют неполный ответ на проспективное исследование такой же назначенный FDA одобрил ADT ". Предполагаемый набор добровольцев составил 1250 человек.

СДВГ [ править ]

  • Расстройство дефицита внимания / гиперактивности (ШАГ-A) [18]

Шизофрения [ править ]

Фаза I [ править ]
  • Испытание по оценке влияния OPC-34712 (брекспипразола) на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством [19]
Фаза II [ править ]
  • Исследование по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией [20]
Фаза III [ править ]
  • Исследование эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON) [21] [22]
  • Исследование эффективности трех различных доз OPC-34712 при лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR) [23]
  • Долгосрочное испытание OPC-34712 на пациентах с шизофренией [24]

Конференции [ править ]

  • Результаты фазы II были представлены на ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации 2011 г. в мае 2011 г. [25]
  • Препарат был представлен на 2-м Конгрессе Азиатского колледжа нейропсихофармакологии [26] в сентябре 2011 года.
  • На Конгрессе США по психиатрии и психическому здоровью в ноябре 2011 года в Вегасе Роберт Маккуэйд представил результаты исследования шизофрении фазы II [27]

Общество и культура [ править ]

Правовой статус [ править ]

В январе 2018 года он был одобрен для лечения шизофрении в Японии. [28]

Патенты [ править ]

  • Патент США 8,071,600
  • WIPO PCT / JP2006 / 317704
  • Канадский патент: 2620688 [29]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование Брекспипразола (Рексулти) во время беременности» . Drugs.com . 10 февраля 2020 . Дата обращения 18 августа 2020 .
  2. ^ "Резюме для ARTG Запись: 273224 Rexulti brexpiprazole 4 мг блистеры, покрытые пленочной оболочкой" . Управление терапевтических товаров (TGA) . Дата обращения 18 августа 2020 .
  3. ^ «Таблетки REXULTI® (брекспипразол) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF) . Rexulti (брекспипразол) Сайт для пациентов . Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Токио, 101-8535, Япония . Проверено 15 июля 2015 года .
  4. ^ "Рексулти (брекспипразол) Таблетки" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 10 июля 2015 . Дата обращения 18 августа 2020 .
  5. ^ a b «FDA одобряет новый препарат для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессанту для лечения большого депрессивного расстройства» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Пресс - центр (пресс - релиз). FDA. 2015-07-13. Архивировано из оригинала на 2015-07-15 . Проверено 14 июля 2015 года .
  6. ^ "Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc" . Bloomberg Businessweek . Проверено 10 февраля 2012 года .
  7. ^ "Otsuka HD уделяет первоочередное внимание разработке OPC-34712" . База новостей химического бизнеса . 3 января 2011 . Проверено 10 февраля 2012 года .
  8. ^ «FDA одобряет Rexulti (брекспипразол) в качестве дополнительного лечения для взрослых с большим депрессивным расстройством и в качестве лечения для взрослых с шизофренией» . Х. Лундбек A / S (пресс-релиз). 11 июля 2015 . Дата обращения 18 августа 2020 .
  9. ^ «Otsuka Pharmaceutical сообщает, что испытание фазы 2 OPC-34712 привело к серьезному депрессивному расстройству» . Новости-Medical.Net. 2011-05-16 . Проверено 10 февраля 2012 года .
  10. ^ Рот, BL; Дрискол, Дж. " База данных PDSP K i " . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 года .
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada Дж., Футамура Т. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Брекспипразол I: характеристика нового модулятора серотонин-дофаминовой активности in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 350(3): 589–604. DOI : 10,1124 / jpet.114.213793 . PMID  24947465 . S2CID  10768032 .
  12. ↑ Stahl SM (февраль 2016 г.). «Механизм действия брекспипразола: сравнение с арипипразолом» . Спектры ЦНС . 21 (1): 1–6. DOI : 10.1017 / S1092852915000954 . PMID 26899451 . 
  13. ^ «Lundbeck и Otsuka Pharmaceutical подписывают историческое соглашение о поставках инновационных лекарств от психических расстройств по всему миру» . Лундбек. Архивировано из оригинала на 1 апреля 2012 года . Проверено 10 февраля 2012 года .
  14. ^ "www.healio.com/psychiatry/bipolar-disorder/news/online/%7B7281829f-0895-4785-88bc-9c76235e095c%7D/otsuka-lundbeck-initiate-phase-3-trials-of-rexulti-for-bipolar -i-беспорядок » . www.healio.com . Проверено 16 октября 2017 .
  15. ^ "Результаты поиска OPC-34712" . Проверено 10 февраля 2012 года .
  16. ^ Номер клинического испытания NCT00797966 "Исследование безопасности и эффективности OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством" на ClinicalTrials.gov
  17. ^ Номер клинического испытания NCT01360632 "Исследование безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)" на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Номер клинического испытания NCT01074294 "Исследование безопасности и эффективности OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении синдрома дефицита внимания / гиперактивности у взрослых (STEP-A)" на ClinicalTrials.gov
  19. ^ Номер клинического испытания NCT01423916 для «Испытания для оценки эффектов OPC-34712 на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством» на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Номер клинического испытания NCT01451164 для «Испытания по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического испытания NCT01393613 "Исследование эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON)" на ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического испытания NCT01397786 "Исследование безопасности и переносимости перорального OPC-34712 в качестве поддерживающего лечения у взрослых с шизофренией (ZENITH)" на сайте ClinicalTrials.gov
  23. ^ Номер клинического испытания NCT01396421 "Изучение эффективности трех различных доз OPC-34712 в лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR)" на ClinicalTrials.gov
  24. ^ Номер клинического испытания NCT01456897 для «Долгосрочное испытание OPC-34712 у пациентов с шизофренией» на ClinicalTrials.gov
  25. ^ "Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. объявляет о результатах исследования фазы 2 исследуемого продукта OPC-34712 в качестве дополнительной терапии у взрослых с большим депрессивным расстройством" . 2011-05-16 . Проверено 16 февраля 2012 года .
  26. ^ «Доклиническая фармакология Brexpiprazole (Opc-34712): новое соединение с активностью частичного агониста рецептора допамина D2» . Архивировано из оригинала 3 марта 2016 года . Проверено 16 февраля 2012 года .
  27. ^ "Тезисы плакатов Сессии Конгресса Психологов США 2011" . Проверено 16 февраля 2012 года .
  28. ^ "Otsuka получает одобрение в Японии на производство и продажу новых таблеток антипсихотического препарата Rexulti от шизофрении ｜ Пресс-релизы" . Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd . Проверено 4 октября 2018 .
  29. ^ "Канадская база данных патентов 2620688" . Проверено 16 февраля 2012 года .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • «Отчет об оценке состояния брекспипразола в Австралии» . Управление терапевтических товаров (TGA) . Сентябрь 2018 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Брекспипразол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • СМИ, связанные с Брекспипразолом, на Викискладе?