Классический путь комплемента является одним из трех путей , которые активируют систему комплемента , которая является частью иммунной системы . Классический путь комплемента инициируется комплексами антиген-антитело с изотипами антител IgG и IgM . [1] [2]
После активации ряд белков рекрутируется для образования конвертазы C3 (C4b2b, исторически называемой C4b2a), которая расщепляет белок C3 . Компонент C3b расщепленного C3 связывается с C3-конвертазой (C4b2b) с образованием C5-конвертазы (C4b2b3b), которая расщепляет белок C5 . Продукты расщепления привлекают фагоциты к месту инфекции и метят клетки-мишени для уничтожения путем фагоцитоза. Кроме того, конвертаза C5 инициирует терминальную фазу системы комплемента, приводя к сборке комплекса мембранной атаки ( MAC). Комплекс мембранной атаки создает поры на мембране клетки-мишени, вызывая лизис и гибель клеток. [2] [3]
Классический путь комплемента также может быть активирован апоптотическими клетками, некротическими клетками и белками острой фазы . [1] [3] [4]
Каскад дополнений
Классический путь отличается от других путей комплемента своими уникальными триггерами активации и каскадной последовательностью. Активация пути комплемента через классический, лектиновый или альтернативный путь комплемента сопровождается каскадом реакций, в конечном итоге приводящих к комплексу атаки на мембрану.
Посвящение
Классический путь комплемента может быть инициирован связыванием комплексов антиген-антитело с белком C1q . Глобулярные области C1q распознают и связываются с областью Fc изотипов антител IgG или IgM. [2] Эти глобулярные области C1q также могут связываться с бактериальными и вирусными поверхностными белками, апоптотическими клетками и белками острой фазы. [5] В отсутствие этих факторов активации C1q является частью неактивного комплекса C1, который состоит из шести молекул C1q, двух молекул C1r и двух молекул C1s . [1] [4]
Формирование C3-конвертазы
Связывание C1q приводит к конформационным изменениям и активации сериновой протеазы C1r. Затем активированный C1r расщепляет и активирует сериновую протеазу C1s. [3] [4] Активированный C1s расщепляет C4 на C4a и C4b, а C2 - на C2a и C2b. [6] Более крупные фрагменты C4b и C2b [7] образуют C4b2b (согласно старой терминологии, C2a и C4b2a), конвертазу C3 классического пути. [2] Конвертаза C3 затем расщепляет C3 на C3a и C3b. В то время как анафилатоксин C3a взаимодействует со своим рецептором C3a (C3aR) для рекрутирования лейкоцитов, C3b способствует дальнейшей активации комплемента ниже по течению. [1] [3]
Формирование C5-конвертазы и MAC
C3b связывается с C3-конвертазой (C4b2b) с образованием C5-конвертазы (C4b2b3b). Конвертаза C5 затем расщепляет C5 на C5a и C5b. [3] Подобно C3a, C5a также является анафилатоксином, который взаимодействует со своим родственным рецептором C5a (C5aR) для привлечения лейкоцитов. [1] Последующие взаимодействия между C5b и другими концевыми компонентами C6, C7, C8 и C9 образуют комплекс атаки на мембрану или комплекс C5b-9, который формирует поры на мембранах клеток-мишеней для лизиса. [8]
Клиническое значение
Из-за своей роли во врожденной иммунной системе классический комплемент вовлечен в ряд заболеваний, связанных с патогенами. Комплемент отвечает за иммунный воспалительный ответ в жировой ткани, который участвует в развитии ожирения . [9] Ожирение, в свою очередь, приводит к аномально высокому уровню активации комплемента за счет выработки компонента C1 классического пути, что может привести к воспалению тканей и, в конечном итоге, к инсулинорезистентности , однако точные механизмы, вызывающие это, пока неизвестны. [9]
Иммунотерапия была разработана для обнаружения и уничтожения клеток, инфицированных вирусом ВИЧ, посредством классической активации комплемента. [10] Этот процесс включает создание синтетических пептидов, которые нацелены на консервативные области в ВИЧ-специфических белках и индуцируют специфический иммунный ответ через антитела IgG. Это важно для нацеливания на вирус во внутриклеточной фазе, поскольку антитела, специфичные к синтетическим пептидам, могут запускать классический путь комплемента и вызывать гибель ВИЧ-инфицированных клеток.
Также было показано, что активация классического комплемента борется с устойчивым к метициллину золотистым стафилококком. [11] Было обнаружено, что определенные варианты антител IgM связывают устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus, эти IgM оказались критически важными для активации комплемента классическим путем и последующего разрушения бактерий. Было показано, что методы лечения, использующие классическую активацию комплемента, эффективны в нацеливании и уничтожении раковых клеток и разрушении опухолей. [12] Тахиплезин , небольшой пептид, проявляет эти эффекты. При введении в ткань-мишень способствует привлечению C1q и активирует последующие события, что в конечном итоге приводит к образованию комплекса C5b-9, который повреждает опухолевые клетки, убивая их.
Отсутствие регуляции классического пути комплемента из-за дефицита C1-ингибитора приводит к эпизодическому ангионевротическому отеку . [1] Дефицит С1-ингибитора может быть наследственным или приобретенным, что приводит к наследственному или приобретенному ангионевротическому отеку. [13] C1-ингибитор играет роль инактивации C1r и C1s для предотвращения дальнейшей последующей классической активности комплемента. [14] [13] С1-ингибитор контролирует процессы, участвующие в поддержании проницаемости сосудов. В результате уровни С1-ингибитора менее 50% от стандарта приводят к повышенной проницаемости сосудов, характерной для ангионевротического отека. [13] Cinryze, ингибитор C1-эстеразы плазмы человека, был одобрен для использования в 2008 году для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека. [15] [16]
Дефицит белка C1q классического пути комплемента может привести к развитию системной красной волчанки . [2] [17] Среди множества функций C1q, C1q запускает клиренс иммунных комплексов и апоптотических клеток, активируя классический путь и связываясь непосредственно с фагоцитами. [1] [18] Следовательно, системная красная волчанка из-за недостаточного количества C1q характеризуется накоплением аутоантител и апоптотических клеток. [4] Проводятся исследования по изучению антител против C1q в качестве диагностического маркера системной красной волчанки. [19] [20]
Смотрите также
- Альтернативный путь комплемента - еще один путь системы комплемента
- Лектиновый путь - еще один путь системы комплемента
Рекомендации
- ^ a b c d e f g Норис, Марина; Ремуцци, Джузеппе (ноябрь 2013 г.). «Обзор активации и регулирования комплемента» . Семинары по нефрологии . 33 (6): 479–492. DOI : 10.1016 / j.semnephrol.2013.08.001 . PMC 3820029 . PMID 24161035 .
- ^ а б в г д Винеш, Пандиараджан; Рават, Амит; Шарма, Мадхубала; Сингх, Сурджит (февраль 2017 г.). «Комплемент при аутоиммунных заболеваниях». Clinica Chimica Acta . 465 : 123–130. DOI : 10.1016 / j.cca.2016.12.017 . PMID 28040558 .
- ^ а б в г д Несаргикар, Прабху; Спиллер, Б .; Чавес, Р. (июнь 2012 г.). «Система комплемента: история, пути, каскад и ингибиторы» . Европейский журнал микробиологии и иммунологии . 2 (2): 103–111. DOI : 10,1556 / EuJMI.2.2012.2.2 . PMC 3956958 . PMID 24672678 .
- ^ а б в г Thielens, Nicole M .; Тедеско, Франческо; Bohlson, Suzanne S .; Габорио, Кристина; Теннер, Андреа Дж. (Июнь 2017 г.). «C1q: свежий взгляд на старую молекулу» . Молекулярная иммунология . 89 : 73–83. DOI : 10.1016 / j.molimm.2017.05.025 . PMC 5582005 . PMID 28601358 .
- ^ Ахерн, Джозеф М .; Фирон, Дуглас Т. (01.01.1989). Диксон, Фрэнк Дж. (Ред.). Структура и функция рецепторов комплемента, CR1 (CD35) и CR2 (CD21) . Успехи иммунологии . 46 . С. 183–219. DOI : 10.1016 / s0065-2776 (08) 60654-9 . ISBN 9780120224463. PMID 2551147 .
- ^ Крыч-Гольдберг, М .; Аткинсон, JP (2001-04-01). «Структурно-функциональные отношения рецептора комплемента типа 1». Иммунологические обзоры . 180 : 112–122. DOI : 10.1034 / j.1600-065x.2001.1800110.x . ISSN 0105-2896 . PMID 11414353 .
- ^ Обзор активации и регулирования комплемента
- ^ Русь, Хорея; Кудричи, Корнелия; Никулеску, Флорин (01.11.2005). «Роль системы комплемента в врожденном иммунитете». Иммунологические исследования . 33 (2): 103–112. DOI : 10.1385 / IR: 33: 2: 103 . ISSN 0257-277X . PMID 16234578 .
- ^ а б Чжан, Цзиньхуэй; Райт, Венди; Бернлор, Дэвид А .; Cushman, Samuel W .; Чен, Сяоли (01.05.2007). «Изменения классического пути комплемента в жировой ткани при ожирении и инсулинорезистентности». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 292 (5): E1433 – E1440. DOI : 10,1152 / ajpendo.00664.2006 . ISSN 0193-1849 . PMID 17244723 .
- ^ Плегесуэлос, Ольга; Столофф, Григорий А; Капаррос-Вандерли, Уилсон (4 апреля 2013 г.). «Синтетическая иммунотерапия индуцирует специфический цитотоксический ответ Th1 вируса ВИЧ и гибель линии клеток человека, инфицированной ВИЧ-1, посредством классической активации комплемента» . Журнал вирусологии . 10 (1): 107. DOI : 10,1186 / 1743-422x-10-107 . PMC 3626621 . PMID 23557359 .
- ^ Ань, Цзинган; Ли, Чжэнсяо; Дун, Иньин; Ву, Цзявэнь; Рен, Цзяньвэнь (22 мая 2015 г.). «Активация комплемента способствует антиметициллинорезистентному эффекту Staphylococcus aureus естественного антикератинового антитела». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 461 (1): 142–147. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2015.03.182 . PMID 25862372 .
- ^ Чен, Дзинго; Сюй, Сюэ-Мин; Андерхилл, Чарльз Б.; Ян, Шаньминь; Ван, Лупинг; Чен, Исинь; Хонг, Шуйген; Кресвелл, Карен; Чжан, Луронг (01.06.2005). «Тахиплезин активирует классический путь комплемента для уничтожения опухолевых клеток» . Исследования рака . 65 (11): 4614–4622. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2253 . ISSN 0008-5472 . PMID 15930279 .
- ^ а б в Куньо, Массимо; Заничелли, Андреа; Фойени, Фабрицио; Качча, Соня; Чикарди, Марко (2009). «Дефицит С1-ингибитора и отек Квинке: молекулярные механизмы и клинический прогресс». Тенденции молекулярной медицины . 15 (2): 69–78. DOI : 10.1016 / j.molmed.2008.12.001 . PMID 19162547 .
- ^ Леви, Майкл; Мили, Морин А. (01.06.2014). «Очищенный ингибитор C1-эстеразы человека безопасен при острых рецидивах оптического нейромиелита» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 1 (1): e5. DOI : 10.1212 / nxi.0000000000000005 . ISSN 2332-7812 . PMC 4202676 . PMID 25340061 .
- ^ Ланн, Майкл (24.08.2010). «Cinryze как первый одобренный ингибитор C1 в США для лечения наследственного ангионевротического отека: одобрение, эффективность и безопасность» . Журнал медицины крови . 1 : 163–70. DOI : 10,2147 / jbm.s9576 . PMC 3262319 . PMID 22282695 .
- ^ «История одобрений, письма, отзывы и сопутствующие документы - CINRYZE» . Проверено 21 января 2015 .
- ^ Стегерт, Михаэла; Бок, Мерете; Тренделенбург, Мартен (2015). «Клиническая картина дефицита C1q у человека: сколько волчанки?». Молекулярная иммунология . 67 (1): 3–11. DOI : 10.1016 / j.molimm.2015.03.007 . PMID 25846716 .
- ^ Тейлор, Филип Р .; Каругати, Анна; Фадок, Валери А .; Кук, Х. Теренс; Эндрюс, Марк; Кэрролл, Майкл С .; Сэвилл, Джон С .; Хенсон, Питер М .; Ботто, Марина (2000-08-07). «Иерархическая роль белков комплемента классического пути в очистке апоптотических клеток in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 359–366. DOI : 10,1084 / jem.192.3.359 . ISSN 0022-1007 . PMC 2193213 . PMID 10934224 .
- ^ Чи, Шухонг; Ю, Юнься; Ши, Хуан; Чжан, Юйжун; Ян, Цзицзюань; Ян, Лицзюань; Лю, Сяомин (2015). «Антитела против C1q являются ценным серологическим маркером для идентификации пациентов с системной красной волчанкой и активным волчаночным нефритом» . Маркеры заболеваний . 2015 : 450351. дои : 10,1155 / 2015/450351 . ISSN 0278-0240 . PMC 4621353 . PMID 26549923 .
- ^ Малер, Майкл; ван Шааренбург, Розанна; Trouw, Леендерт (2013). «Аутоантитела против C1q, новые тесты и клинические последствия» . Границы иммунологии . 4 : 117. DOI : 10.3389 / fimmu.2013.00117 . ISSN 1664-3224 . PMC 3653116 . PMID 23717311 .