Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Клофазимин
Структурная формула клофазимина
Модель заполнения пространства молекулы клофазимина
Клинические данные
Торговые наименованияЛампрен
Другие именаN , 5- бис (4-хлорфенил) -3- (1-methylethylimino) -5 Н -phenazin-2-амин
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682128
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада70 дней
Идентификаторы
  • N , 5- бис (4-хлорфенил) -3- (пропан-2-илимино) -3,5-дигидрофеназин-2-амин
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.016.347 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 27 H 22 Cl 2 N 4
Молярная масса473,396 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 210 до 212 ° C (от 410 до 414 ° F)
  • CC (C) / N = c / 1 \ cc-2n (c3ccccc3nc2cc1Nc4ccc (cc4) Cl) c5ccc (cc5) Cl
  • InChI = 1S / C27H22Cl2N4 / c1-17 (2) 30-24-16-27-25 (15-23 (24) 31-20-11-7-18 (28) 8-12-20) 32-22- 5-3-4-6-26 (22) 33 (27) 21-13-9-19 (29) 10-14-21 / ч 3-17,31H, 1-2H3 ☒N
  • Ключ: WDQPAMHFFCXSNU-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Клофазимин , продаваемый под торговой маркой Lamprene , представляет собой лекарство, используемое вместе с рифампицином и дапсоном для лечения проказы . [1] Он специально используется при мультибациллярной (МБ) лепре и узловатой лепрозной эритеме . [2] Доказательства недостаточно , чтобы поддержать его использование в других условиях [1] , хотя ретроспективное исследование показало его 95% эффективных в лечении Mycobacterium Авиум комплекса (MAC) при введении с макролидным и этамбутолом , [3] , а также препараты амикацин иКларитромицин . [4] Однако в Соединенных Штатах клофазимин считается орфанным препаратом , недоступен в аптеках, а его использование для лечения МАК контролируется Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . [5] Принимается внутрь. [1]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, диарею, зуд, сухость кожи и изменение цвета кожи. [1] Это также может вызвать отек слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта , повышение уровня сахара в крови и чувствительность к солнцу. [2] Неясно, безопасно ли использование во время беременности. [1] Клофазимин - феназиновый краситель, который, как полагают, действует, вмешиваясь в ДНК . [1]

Клофазимин был обнаружен в 1950 - х годах в Тринити - колледж, Дублин , [6] и одобрены для использования в медицинских целях в Соединенных Штатах в 1986 году [1] Он находится на списке Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств , наиболее безопасные и наиболее эффективные лекарства необходимы система здравоохранения . [7] В США он не продается в коммерческих целях, но может быть получен в Министерстве здравоохранения и социальных служб США . [1]

Медицинское использование [ править ]

Клофазимин в первую очередь используется для лечения проказы. [1] Безопасность и эффективность других применений не доказана. [1]

Он был изучен в сочетании с другими антимикобактериальными препаратами для лечения инфекций Mycobacterium avium у людей с ВИЧ / СПИДом и Mycobacterium avium paratuberculosis . Клофазимин также оказывает выраженное противовоспалительное действие и дается контролировать реакцию лепры, эритема узловатая лепрозная (ENL). (Из Ежегодной оценки лекарств AMA, 1993, стр. 1619). Препарат назначают как альтернативу людям, которые плохо переносят действие дапсона при проказе. [8]

Побочные эффекты [ править ]

Клофазимин вызывает пигментацию кожи от розового до коричневатого цвета у 75–100% пациентов в течение нескольких недель, а также подобное изменение цвета большинства жидкостей и выделений организма. Эти изменения цвета обратимы, но для их исчезновения могут потребоваться месяцы или годы. В медицинской литературе есть данные о том, что в результате приема клофазимина у нескольких пациентов развилась депрессия, которая в некоторых случаях приводила к самоубийству. Было высказано предположение, что депрессия была результатом этого хронического изменения цвета кожи. [9]

Сообщается также о случаях ихтиоза и сухости кожи в ответ на этот препарат (8–28%), а также сыпи и зуда (1–5%). [ требуется медицинская цитата ]

У 40-50% пациентов развивается желудочно-кишечная непереносимость. В редких случаях пациенты умирали от непроходимости кишечника и кишечного кровотечения или нуждались в операции на брюшной полости для устранения той же проблемы. [ требуется медицинская цитата ]

Механизм [ править ]

Клофазимин действует путем связывания с гуаниновыми основаниями бактериальной ДНК, тем самым блокируя матричную функцию ДНК и подавляя размножение бактерий. [10] [11] Он также увеличивает активность бактериальной фосфолипазы A2, что приводит к высвобождению и накоплению лизофосфолипидов [10] [11], которые являются токсичными и подавляют размножение бактерий. [12] [13]

Клофазимин также является FIASMA (функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы ). [14]

Метаболизм [ править ]

Клофазимин имеет биологический период полураспада около 70 дней. Вскрытие проводили на тех , кто умер во время Клофазимин шоу кристалла -подобных агрегатов в слизистой оболочке кишечника, печени , селезенки и лимфатических узлов . [15]

История [ править ]

Клофазимин, первоначально известный как B663, был впервые синтезирован в 1954 году группой ученых из Тринити-колледжа в Дублине : Фрэнком Уиндером , Дж. Г. Белтоном, Стэнли МакЭлхинни, М.Л. Коналти, Шоном О'Салливаном и Дермотом Туми под руководством Винсента Барри . Клофазимин изначально задумывался как противотуберкулезный препарат, но оказался неэффективным. В 1959 году исследователь по имени Ю.Т. Чанг определил его эффективность против проказы. После клинических испытаний в Нигерии и других странах в течение 1960-х годов швейцарская фармацевтическая компания Novartis выпустила продукт под торговой маркой Lamprene в 1969 году. [ необходима цитата ]

Новартис получил одобрение FDA на клофазимин в декабре 1986 года в качестве орфанного препарата . В настоящее время препарат больше не продается в США . [16]

Общество и культура [ править ]

Клофазимин продается под торговой маркой Lamprene компанией Novartis . Одним из производителей молекулы клофазимина является лаборатория Sangrose, расположенная в Мавеликаре , Индия . [ необходима цитата ]

Исследование [ править ]

Иммуносупрессивные эффекты клофазимина были немедленно замечены при применении на животных моделях. Впервые сообщалось, что макрофаги ингибируются из-за стабилизации лизосомальной мембраны клофазимином. [17] Клофазимин также показал дозозависимое ингибирование подвижности нейтрофилов, трансформации лимфоцитов, [18] митоген-индуцированную пролиферацию PBMC [19] и опосредованную комплементом солюбилизацию предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro. [20] Механическое изучение клофазимина в человеческих Т-клетках показало, что этот препарат является блокатором каналов Kv1.3 ( KCNA3 ). [21]Это указывает на то, что клофазимин потенциально будет использоваться для лечения рассеянного склероза , ревматоидного артрита и диабета 1 типа . Поскольку Kv1.3 высокой Т - клетки эффекторных памяти (Т ЭМ ) активно участвуют в развитии этих заболеваний, [22] и Kv1.3 активность необходима для стимуляции и пролиферации Т - EM , регулируя приток кальция в Т - клетках . [23] Было проведено несколько клинических испытаний на предмет его иммуносупрессивной активности еще до того, как он был одобрен FDA для лечения лепры. Впервые сообщалось, что он эффективен при лечении хронической дискоидной красной волчанки, у 17 из 26 пациентов наступила ремиссия.[24] Но позже другая группа обнаружила, что это неэффективно при лечении диффузной светочувствительной системной красной волчанки . [25] Клофазимин также иногда с некоторым успехом сообщается при других аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз , [26] гранулематозный хейлит Мишера . [27]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j "Клофазимин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  2. ^ a b Всемирная организация здравоохранения (2009 г.). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). ВОЗ Модель фармакологические 2008 . Всемирная организация здоровья. п. 132. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  3. ^ https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)00092-6/pdf
  4. ^ https://aac.asm.org/content/60/2/1097
  5. ^ https://www.centerwatch.com/clinical-trials/listings/185340/clofazimine-in-the-treatment-of-pulmonary-mycobacterium-avium-complex-mac/
  6. ^ Гринвуд, Дэвид (2008). Противомикробные препараты: хроника триумфа медицины двадцатого века . ОУП Оксфорд. п. 200. ISBN 9780199534845. К 1954 году изучались родственные молекулы, известные как иминофеназины ... одна из первых, которые были созданы, первоначально получив лабораторный код B663 ... B663, впоследствии названные клофазимином.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Клиническая микробиология стала до смешного просто
  9. ^ Браун, Stoudemire (1998). Психиатрические побочные эффекты лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта: признание и управление . Американский психиатрический паб. ISBN 9780880488686. Архивировано 5 марта 2016 года.
  10. ^ a b Arbiser JL, Moschella SL (февраль 1995 г.). «Клофазимин: обзор его использования в медицине и механизмов действия». J Am Acad Dermatol . 32 (2 Пет 1): 241–7. DOI : 10.1016 / 0190-9622 (95) 90134-5 . PMID 7829710 . 
  11. ^ a b Моррисон NE; Морли GM (1976). «Механизм действия клофазимина: исследования связывания ДНК». Int. J. Lepr . 44 (1–2): 133–135. PMID 945233 . 
  12. Перейти ↑ Dennis, EA 1983. Phospholipases, p. 307-353. В PD Boyer (ed.), The ферменты, 3-е изд., Vol. 16. Липидная энзимология. Academic Press, Inc., Нью-Йорк.
  13. ↑ Каган В.Е. (1989). «Токоферол стабилизирует мембрану против фосфолипазы А, свободных жирных кислот и лизофосфолипидов». Анна. NY Acad. Sci . 570 (1): 121–135. Bibcode : 1989NYASA.570..121K . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1989.tb14913.x . PMID 2698101 . S2CID 44638207 .  
  14. ^ Kornhuber Дж, Muehlbacher М, Трэпп S, S Pechmann, Фридл А, Райхель М, Мюле С, Terfloth л, Groemer Т, G Спитцер, Liedl К, Gulbins Е, Р Tripal (2011). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы» . PLOS ONE . 6 (8): e23852. Bibcode : 2011PLoSO ... 623852K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0023852 . PMC 3166082 . PMID 21909365 .  
  15. ^ Baik, J .; Росания, Г.Р. (29.07.2011). «Молекулярная визуализация внутриклеточного образования агрегатов мембранных лекарств» . Молекулярная фармацевтика . 8 (5): 1742–1749. DOI : 10.1021 / mp200101b . PMC 3185106 . PMID 21800872 .  
  16. ^ «Дозирование лампрена (клофазимина), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Архивировано 9 июля 2014 года . Проверено 13 июня 2014 .
  17. ^ Conalty ML, Барри VC, Jina A (апрель 1971). «Противолепрозный агент B.663 (Клофазимин) и ретикулоэндотелиальная система». Int J Lepr Other Mycobact Dis . 39 (2): 479–92. PMID 4948088 . 
  18. ^ Gatner Е.М., Андерсон R, ван Remsburg CE, Imkamp FM (июнь 1982). «Эффекты клофазимина in vitro и in vivo на подвижность нейтрофилов и трансформацию лимфоцитов у нормальных людей». Lepr Ред . 53 (2): 85–90. PMID 7098757 . 
  19. ^ Ван Ренсбург CE, Gatner EM, Imkamp FM, Андерсон R (май 1982). «Влияние клофазимина отдельно или в сочетании с дапсоном на функции нейтрофилов и лимфоцитов у здоровых людей и пациентов с лепроматозной лепрой» . Противомикробный. Агенты Chemother . 21 (5): 693–7. DOI : 10.1128 / aac.21.5.693 . PMC 181995 . PMID 7049077 .  
  20. ^ Kashyap A, Сегал В.Н., Sahu A, Саа K (февраль 1992). «Препараты против лепры ингибируют опосредованную комплементом солюбилизацию предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro». Int J Immunopharmacol . 14 (2): 269–73. DOI : 10.1016 / 0192-0561 (92) 90039-N . PMID 1624226 . 
  21. ^ Рен Ю.Р., Пан М, Парвезом S, Флейг А, Чонг CR, Сюй Дж, Данг Y, Чжан J, Цзян Н, Пеннер Р, Liu Jo (декабрь 2008). «Клофазимин ингибирует калиевый канал Kv1.3 человека, нарушая колебания кальция в Т-лимфоцитах» . PLOS ONE . 3 (12): e4009. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.4009R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0004009 . PMC 2602975 . PMID 19104661 .  
  22. ^ Битон С, Вульфа Н, Standifer Н.Е., Азам Р, Маллен КМ, Пеннингтон МВт, Кольский-Andreaco А, Вэй Е, Grino А, Считает ДР, Ван PH, LeeHealey CJ, S Эндрюс В, Sankaranarayanan А, Homerick D, Roeck WW, Тегеранзаде Дж., Стэнхоуп К.Л., Зимин П., Гавел П.Дж., Гриффи С., Кнаус Х.Г., Непом Г.Т., Гутман Г.А., Калабрези, Пенсильвания, Чанди К.Г. (ноябрь 2006 г.). «Каналы Kv1.3 являются терапевтической мишенью для аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками» . Proc Natl Acad Sci USA . 103 (46): 17414–9. Bibcode : 2006PNAS..10317414B . DOI : 10.1073 / pnas.0605136103 . PMC 1859943 . PMID 17088564 .  
  23. Перейти ↑ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG (2003). «Управляемый по напряжению канал Kv1.3 K (+) в эффекторных Т-клетках памяти как новая цель для РС» . J Clin Invest . 111 (11): 1703–13. DOI : 10.1172 / JCI16921 . PMC 156104 . PMID 12782673 .  
  24. ↑ Mackey JP, Barnes J (июль 1974 г.). «Клофазимин в лечении дискоидной красной волчанки». Br J Dermatol . 91 (1): 93–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.1974.tb06723.x . PMID 4851057 . S2CID 43528153 .  
  25. ^ Джейкс JT, Дюбуа Е.Л., Quismorio FP Jr (ноябрь 1982). «Противолепрозные препараты и красная волчанка». Ann Intern Med . 97 (5): 788. DOI : 10,7326 / 0003-4819-97-5-788_2 . PMID 7137755 . 
  26. ^ Chuaprapaisilp T, Piamphongsant T (сентябрь 1978). «Лечение пустулезного псориаза клофазимином». Br J Dermatol . 99 (3): 303–5. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.1978.tb02001.x . PMID 708598 . S2CID 36255192 .  
  27. ^ Подмор P, Берроуз D (март 1986). «Клофазимин - эффективное лечение синдрома Мелькерссона-Розенталя или хейлита Мишера». Clin Exp Dermatol . 11 (2): 173–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2230.1986.tb00443.x . PMID 3720016 . S2CID 631224 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Капсулы Лампрен (клофазимин) для перорального применения. Первоначальное одобрение в США: 1986» . DailyMed . 31 января 2019 . Проверено 14 июня 2020 .</ref>