Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Два плеча контактной системы. Расщепление PKa HK высвобождает BK и способствует воспалению. Расщепление FXIIa FXI инициирует коагуляцию.

В системе контактной активации или CAS три белка в крови, фактор XII (FXII), прекалликреин (PK) и высокомолекулярный кининоген (HK), связываются с поверхностью и вызывают свертывание крови и воспаление . FXII и PK являются протеазами, а HK - неферментативным кофактором. CAS может активировать систему кинин-калликреин и свертывание крови благодаря своей способности активировать несколько нижестоящих белков. CAS инициируется, когда FXII связывается с поверхностью и происходит реципрокная активация FXII и PK, образуя FXIIa и PKa. FXIIa может инициировать каскад коагуляциипутем расщепления и активации фактора XI (FXI), что приводит к образованию тромба. Кроме того, CAS может активировать систему кинин-калликреин, когда PKa расщепляет HK с образованием cHK, высвобождая пептид, известный как брадикинин (BK). ВК и его производные связываются с рецепторами брадикинина B1 и B2, опосредуя воспаление . [1] [2] [3]

Поверхности и активация [ править ]

Искусственные отрицательно заряженные вещества, активирующие FXII, включают L- гомоцистеин , гепарансульфаты , хондроитинсульфаты , дерматансульфат , кристаллы мочевой кислоты , липопротеины , ферритин и порфирины . Однако физиологические вещества или поверхности, которые активируют FXII, все еще обсуждаются. Они могут включать белки, такие как gC1q-R, агрегированные белки, амилоид , коллаген , нуклеиновые кислоты и полифосфаты . [4] [5] [6]Способность FXII связываться с отрицательно заряженными поверхностями и активировать коагуляцию лежит в основе теста АЧТВ , в котором искусственные материалы действуют как поверхность для активации контакта. Этот тест используется для измерения пути контактной активации (внутренний путь) и общего пути свертывания крови. [7] FXII - это зимоген., что означает, что для достижения его каталитической протеазной активности требуется процессинг. При связывании с поверхностями FXII изменяет свою конформацию, придавая ему протеазную активность низкого уровня. Это изменение конформации также способствует его расщеплению PKa и расщеплению самим FXIIa. FXIIa может расщеплять PK, продуцируя PKa, обеспечивая положительную обратную связь для активации обоих ферментов. HK связывается с PK и требуется для локализации PK на поверхности для активации FXII. [8]

Сообщается, что цинк играет решающую роль в индукции конформационных изменений как в FXII, так и в HK, поскольку он необходим для сборки PK, связанного с FXII и HK, на некоторых отрицательно заряженных поверхностях. Предполагается, что цинк опосредует связывание FXII и HK с отрицательно заряженными поверхностями, включая gC1q-R и полифосфаты. [9] [10] [11]

Контактные факторы, связывающиеся с бактериями и вирусами [ править ]

Хотя сообщалось, что контактные факторы FXII и HK, связанные PK, взаимодействуют с эндотелиальными клетками (через gC1q-R), тромбоцитами (через полифосфат) и лейкоцитами ; Бактерии ( Streptococcus pyogenes , Salmonella и Escherichia coli ) и вирусы ( вирус Hantavirus и Herpes simplex 1 ) также могут связываться с контактными факторами. [12] Отрицательно заряженный липополисахарид (ЛПС) или связанные с поверхностью отрицательно заряженные тейхоевые кислоты из S. aureus [13]и длинноцепочечный полифосфат , как было показано, вызывают активацию контакта и высвобождение брадикинина, тем самым внося свой вклад в реакции защиты хозяина [14] , активируя каскад комплемента . [15]

Физиологические роли [ править ]

Несмотря на то, контактной система может активировать FXI и последующий каскад свертывания крови, и она обычно наблюдается для активации коагуляции в присутствии медицинских устройств, [16] фактическая роль контактной системы при нормальной физиологической коагуляции остается спорной. Это в первую очередь связано с тем, что дефицит белков контактной системы FXII, PK и HK не вызывает нарушений свертываемости крови. [17]

Более ясна физиологическая роль контактной системы активации в системе кинин-калликреин. Здесь, после активации PK в PKa с помощью FXIIa, PKa расщепляет HK. Это производит расщепленную HK (cHK), высвобождая небольшой пептид, известный как брадикинин. Этот пептид связывается с рецептором брадикинина B2 и его производным, Des-Arg9-брадикинин связывается с рецептором брадикинина B1. При связывании лиганда эти рецепторы опосредуют воспалительные реакции. [18]

Роли в болезни [ править ]

Активация КАС связана с наследственным ангионевротическим отеком , заболеванием, характеризующимся эпизодами отека. [19] Исследования генетического нокаута на мышиных моделях сердечно-сосудистых заболеваний и исследования генетической связи у людей показали, что контактные факторы вносят вклад в различные процессы сердечно-сосудистых заболеваний, включая тромбоз [20] [21] [22] и инсульт . [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Schmaier, АХ (май 2014). «Физиологическая активность контактной системы активации» . Исследование тромбоза . 133 Дополнение 1: S41–4. DOI : 10.1016 / j.thromres.2014.03.018 . PMC  4004333 . PMID  24759141 .
  2. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo» . Международный журнал лабораторной гематологии . 36 (3): 374–81. DOI : 10.1111 / ijlh.12222 . PMID 24750684 . 
  3. ^ Моника Патхак, Бубакарр Джибрил Кайра, Александр Слейтер и Джонас Эмсли (2018). «Клеточный рецептор и кофактор взаимодействия системы активации контакта и фактора XI» . Границы медицины . 5 : 66. DOI : 10,3389 / fmed.2018.00066 . PMC 5871670 . PMID 29619369 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Ghebrehiwet, B; Каплан, А.П .; Джозеф, К; Peerschke, EI (ноябрь 2016 г.). «Комплементарные и контактные системы активации: партнерство в патогенезе за пределами ангионевротического отека». Иммунологические обзоры . 274 (1): 281–289. DOI : 10.1111 / imr.12469 . PMID 27782339 . 
  5. ^ Naudin, C; Burillo, E; Бланкенберг, S; Батлер, Л; Ренне, Т. (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация фактора XII». Семинары по тромбозу и гемостазу . 43 (8): 814–826. DOI : 10,1055 / с-0036-1598003 . PMID 28346966 . 
  6. ^ Schmaier, АХ (январь 2016). «Контактная активация и системы калликреин / кинин: патофизиологическая и физиологическая активность» . Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (1): 28–39. DOI : 10.1111 / jth.13194 . PMID 26565070 . 
  7. ^ Naudin, C; Burillo, E; Бланкенберг, S; Батлер, Л; Ренне, Т. (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация фактора XII». Семинары по тромбозу и гемостазу . 43 (8): 814–826. DOI : 10,1055 / с-0036-1598003 . PMID 28346966 . 
  8. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo» . Международный журнал лабораторной гематологии . 36 (3): 374–81. DOI : 10.1111 / ijlh.12222 . PMID 24750684 . 
  9. ^ Røjkjær R, Schousboe I (1997). «Частичная идентификация сайтов связывания Zn2 + в факторе XII и его производных активации» . Европейский журнал биохимии . 247 (2): 491–496. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1997.00491.x . PMID 9266689 . 
  10. ^ Schousboe I (1993). «Контактная активация в плазме человека запускается модуляцией фактора XII (фактор Хагемана) ионами цинка». Свертывание крови Фибринолиз . 5 (5): 671–8. PMID 7507361 . 
  11. ^ Rasmus KBJKJER и Ингер SCHOUSBOE (1997). «Поверхностно-зависимый механизм аутоактивации фактора XII» . Евро. J. Biochem . 243 (1-2): 160–166. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1997.0160a.x . PMID 9030735 . 
  12. ^ Мэттссон Е, Herwald Н, Крамер Н, Перссон К, Sjöbring U, Бьорк L (2001). «Золотистый стафилококк вызывает высвобождение брадикинина в плазме человека» (PDF) . Инфекция и иммунитет . 69 (6): 3877–3882. DOI : 10.1128 / IAI.69.6.3877-3882.2001 . PMC 98413 . PMID 11349054 .   
  13. ^ Kalter Е.С., ван Дейк туалет, Timmerman А, Верхоэф Дж, Баума Б. Н. (1983). «Активация очищенного прекалликреина плазмы человека, вызванная фракциями клеточной стенки Escherichia coli и Staphylococcus aureus». Журнал инфекционных болезней . 148 (4): 682–691. DOI : 10.1093 / infdis / 148.4.682 . PMID 6355312 . 
  14. ^ Моррисси JH, Choi SH и Smith SA (2012). «Полифосфат: древняя молекула, которая связывает тромбоциты, коагуляцию и воспаление» (PDF) . Кровь . 119 (25): 5972–5979. DOI : 10.1182 / кровь-2012-03-306605 . PMC 3383012 . PMID 22517894 .   
  15. ^ Никель, KF; Ренне, Т. (2012). «Перекрестные помехи контактной системы плазмы с бактериями». Исследование тромбоза . 130 : S78 – S83. DOI : 10.1016 / j.thromres.2012.08.284 . PMID 23026673 . 
  16. ^ Jaffer, IH; Фреденбург, JC; Хирш, Дж; Weitz, JI (июнь 2015 г.). «Тромбоз, вызванный медицинским устройством: что его вызывает и как его предотвратить?» . Журнал тромбоза и гемостаза . 13 Дополнение 1: S72–81. DOI : 10.1111 / jth.12961 . PMID 26149053 . 
  17. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo» . Международный журнал лабораторной гематологии . 36 (3): 374–81. DOI : 10.1111 / ijlh.12222 . PMID 24750684 . 
  18. ^ Schmaier, АХ (январь 2016). «Контактная активация и системы калликреин / кинин: патофизиологическая и физиологическая активность» . Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (1): 28–39. DOI : 10.1111 / jth.13194 . PMID 26565070 . 
  19. ^ Де Маат, S; Хофман, ZLM; Маас, К. (19 июня 2018 г.). «Наследственный ангионевротический отек: неконтролируемая система контакта с плазмой» . Журнал тромбоза и гемостаза . 16 (9): 1674–1685. DOI : 10.1111 / jth.14209 . PMID 29920929 . 
  20. ^ Фреденбургх JC, Gross PL, и Вайц СО (2017). «Новые антикоагулянтные стратегии» (PDF) . Кровь . 129 (2): 147–154. DOI : 10,1182 / кровь 2016-09-692996 . PMID 27780803 .  
  21. ^ Пьер-Эммануэль Моранж; и другие. (2011). «KNG1 Ile581Thr и предрасположенность к венозному тромбозу» (PDF) . Кровь . 117 (13): 3692–3694. DOI : 10.1182 / кровь-2010-11-319053 . PMID 21270443 .  
  22. ^ Ревенко А.С.; и другие. (2011). «Избирательное истощение прекалликреина в плазме или фактора XII свертывания крови подавляет тромбоз у мышей без повышенного риска кровотечения» (PDF) . Кровь . 118 (19): 5302–5311. DOI : 10.1182 / кровь-2011-05-355248 . PMC 4425441 . PMID 21821705 .   
  23. Перейти ↑ Yi Wu (2015). «Контактный путь свертывания и воспаления» . Тромбоз . 13 : 17. DOI : 10,1186 / s12959-015-0048-у . PMC 4421925 . PMID 25949215 .