 λ-цигалотрин ( рацемический ) | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (R) -α-циано-3-феноксибензил (1S) -цис-3 - [(Z) -2-хлор-3,3,3-трифторпропенил] -2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и (S) -а-циано -3-феноксибензил (1R) -цис-3 - [(Z) -2-хлор-3,3,3-трифторпропенил] -2,2-диметилциклопропанкарбоксилат | |
| Другие имена Цигалотрин | |
| Идентификаторы | |
| |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ЧЭБИ |
|
| ЧЭМБЛ |
|
| ECHA InfoCard | 100.062.209  |
| Номер ЕС |
|
PubChem CID | |
| Номер RTECS |
|
| UNII |
|
| Номер ООН | 2588 |
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Свойства [1] | |
| C 23 H 19 Cl F 3 N O 3 | |
| Молярная масса | 449,85 г · моль -1 |
| Внешность | Бесцветное твердое вещество |
| Плотность | 1,33 г / см 3 |
| Температура плавления | 49,2 ° С (120,6 ° F, 322,3 К) |
| Точка кипения | Разлагается перед кипячением |
| 0,005 мг / л [20 ° C] | |
| Растворимость в других растворителях | Хорошо растворяется в гексане, толуоле, метаноле, ацетоне. |
| журнал P | 5.5 |
| Кислотность (p K a ) | Непригодный |
| Фармакология | |
| QP53AC06 ( ВОЗ ) | |
| Опасности [2] | |
| Пиктограммы GHS |  |
| Сигнальное слово GHS | Опасность |
Положения об опасности GHS | H301 , H312 , H330 , H400 , H410 |
Меры предосторожности GHS | Р260 , Р264 , Р270 , Р271 , Р273 , Р280 , Р284 , Р301 + 310 , P302 + 352 , Р304 + 340 , P310 , P312 , P320 , P321 , P322 , P330 , P363 , P391 , P403 + 233 , Р405 , Р501 |
| NFPA 704 (огненный алмаз) |  3 1 1 |
| точка возгорания | 225 ° С (437 ° F, 498 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Цигалотрин - это общепринятое название ISO [3] для органического соединения, которое в определенных изомерных формах используется в качестве пестицида . [4] Это пиретроид , класс синтетических инсектицидов , имитирующих структуру и свойства природного инсектицида пиретрина, который присутствует в цветках Chrysanthemum cinerariifolium . Пиретроиды, такие как цигалотрин, часто предпочтительны в качестве активного ингредиента в сельскохозяйственных инсектицидах, потому что они более экономичны и действуют дольше, чем природные пиретрины. λ- и γ-цигалотрин теперь используется для борьбы с насекомыми и паутинными клещами.в сельскохозяйственных культурах, включая хлопок, зерновые, картофель и овощи. [5]
Структура и стереохимия [ править ]
Гамма-цигалотрин [6] и лямбда-цигалотрин [1] являются активными ингредиентами в текущих коммерческих продуктах на основе цигалотрина. Оба являются циангидриновыми эфирами цис-3 - [(Z) -2-хлор-3,3,3-трифторпропенил] -2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Вся инсектицидная активность обусловлена долей абсолютной стереохимии (1R) в смеси. [7] Активный изомер дельтаметрина , (1R) -цис-3- (2,2-дибромвинил) -2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота, имеет такую же стереохимию.
γ-цигалотрин (единственный хиральный изомер) действительно в два раза активнее λ-цигалотрина в расчете на массу. Последний является рацемическим и содержит (1R) и неактивный (1S) изомеры в равных количествах.
История [ править ]
К 1974 году группа ученых Rothamsted Research обнаружила три пиретроида, пригодных для использования в сельском хозяйстве , а именно перметрин , циперметрин и дельтаметрин. [8] Эти соединения впоследствии были лицензированы в НЦРРЕ , а НЦРР 143, 149 и 161 соответственно, для компаний , которые могли бы затем разработать их для продажи в определенных территориях. Imperial Chemical Industries (ICI) получила лицензии на перметрин и циперметрин, но их соглашение с NRDC не позволяло осуществлять продажи по всему миру. Кроме того, исследователям ICI из Jealott's Hill было ясно, чточто будущая конкуренция на рынке может быть затруднена из-за большей эффективности дельтаметрина по сравнению с другими соединениями. По этой причине в период 1974–1977 гг. Химики искали запатентованные аналоги, которые могли бы иметь преимущества по сравнению с инсектицидами Ротамстеда за счет более широкого спектра или большей рентабельности . Первый прорыв был сделан, когда трифторметильная группа была использована для замены одного из хлоринов в циперметрине, особенно когда двойная связь была в Z-форме . Было обнаружено, что полученный материал более эффективен, чем циперметрин, с которым он наиболее близок, но также обладает хорошей активностью против паутинного клеща. Tetranychus urticae , что повысило его привлекательность в качестве потенциального нового продукта. [9] Второй прорыв произошел, когда химики ICI разработали практический процесс производства Z-цис-кислоты, контролируя стереохимию циклопропанового кольца в дополнение к стереохимии двойной связи. [10] Это привело к первоначальной коммерциализации цигалотрина под торговым названием Grenade, но полученный материал все еще представлял собой смесь четырех изомеров из-за рацемической природы Z-цис-кислоты и из-за того, что альфа-цианогруппа была 1 : 1 смесь возможных конфигураций R и S . [11]
Технологические работы сделали доступным относительно большой запас Z-цис-кислоты и, следовательно, позволили предпринять еще два коммерчески важных шага. Первый заключался в том, чтобы сделать возможными разработку и продажу тефлутрина, а второй - в стимулировании исследований, направленных на создание композиций цигалотрина с меньшим количеством изомеров в продаваемом продукте. После дальнейших исследований и полевых испытаний ICI решила сосредоточиться на λ-цигалотрине, смеси, содержащей единственный наиболее активный изомер вместе с его зеркальным отображением. Эта так называемая «пара энантиомеров», код ICI PP321, могла быть использована после того, как был разработан процесс ее экономичного производства и очистки с использованием кристаллизации с рециркуляцией нежелательной пары энантиомеров. [12] [13]
Новый продукт был впервые представлен в девяти странах в 1985 году под торговой маркой Karate. [14] В то время γ-цигалотрин, код ICI под номером PP345, не был приемлемым альтернативным продуктом из-за сложности производства одного этого изомера, особенно если это предполагало переработку «неправильного» изомера Z-цис-кислоты. В 2000 году агрохимический бизнес ICI объединился с агрохимическим бизнесом Novartis и образовал Syngenta , которая до сих пор производит и поставляет λ-цигалотрин. Патенты на исходное соединение истекли на большинстве основных рынков в 2003 году. [15] FMC вышла на рынок как поставщик γ-цигалотрина для использования в качестве инсектицида широкого спектра действия под торговой маркой Scion. [16]
Механизм действия [ править ]
Пиретроиды, в том числе цигалотрин, нарушают работу нервной системы в организме. Это быстродействующие аксонные эксайтотоксины , токсические эффекты которых опосредованы предотвращением закрытия потенциал-управляемых натриевых каналов в мембранах аксонов . Натриевый канал представляет собой мембранный белок с гидрофильной внутренней частью . Эта внутренняя часть имеет форму, позволяющую ионам натрия проходить через мембрану, проникать в аксон и распространять потенциал действия . Связывание инсектицида с белком сохраняет каналы в их открытом состоянии, поэтому нервы не могут реполяризоваться., парализуя тем самым организм. [17] Одним из следствий этого способа действия является то, что цигалотрин обладает полезными нокдаун-свойствами. То есть пораженные личинки быстро перестают питаться и могут опадать с урожая; летающие насекомые падают на землю. При условии, что насекомое поглотило достаточную дозу, наступает паралич и смерть.
Составы [ править ]
λ-цигалотрин становится доступным для конечных пользователей только в сформулированной продукции. Поскольку активный ингредиент имеет очень низкую растворимость в воде, составы помогают использовать его в спреях на водной основе, создавая эмульсию при разбавлении. В современных продуктах используются не порошкообразные составы с пониженным содержанием или отсутствием использования опасных растворителей: одним из примеров является суспензия капсул, продаваемая Syngenta в США. [18]
Использование [ править ]
Все пестициды должны пройти регистрацию в соответствующих органах страны, в которой они будут использоваться. [19] В Соединенных Штатах , то Агентство по охране окружающей среды (EPA) отвечает за регулирование пестицидов в рамках Федеральных инсектицидов, фунгицидов и родентицидов (FIFRA) и Закон о защите качества пищевых продуктов (FQPA). [20]Пестицид можно использовать только на законных основаниях в соответствии с инструкциями на этикетке, которая прилагается во время продажи пестицида. Этикетка предназначена для «предоставления четких указаний по эффективному использованию продукта при минимальном риске для здоровья человека и окружающей среды». Этикетка - это юридически обязывающий документ, который определяет, как пестицид можно и нужно использовать, а несоблюдение надписи на этикетке при использовании пестицида является федеральным правонарушением. [21] В Европейском Союзе для утверждения и авторизации используется двухуровневый подход.пестицидов. Во-первых, прежде чем рецептурный продукт может быть разработан для продажи, действующее вещество должно быть одобрено для Европейского Союза. После того, как это будет достигнуто, разрешение на конкретный продукт необходимо запросить у каждого государства-члена, которому заявитель хочет его продать. После этого существует программа мониторинга, чтобы убедиться, что остатки пестицидов в пищевых продуктах ниже пределов, установленных Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов .
Сельское хозяйство [ править ]
Первое и до сих пор основное применение λ-цигалотрина - это борьба с личинками чешуекрылых вредителей на таких сельскохозяйственных культурах, как хлопок и зерновые. Преимущество для фермера заключается в повышении урожайности. Фермеры могут действовать в своих лучших экономических интересах: стоимость дополнительного урожая может быть оценена, а общая стоимость использования инсектицида является основанием для принятия решения о покупке. Этот анализ затрат и выгод, проводимый конечным пользователем, устанавливает максимальную цену, которую может потребовать поставщик, и на практике цены на пестициды колеблются в зависимости от текущей рыночной стоимости сельскохозяйственных культур, в которых они используются.
После того, как активный ингредиент был зарегистрирован на основных территориях, в интересах поставщика расширить рынок, добиваясь утверждения этикеток [21] для дополнительных культур и вредителей после полевых испытаний.были проведены для подтверждения эффективности продукта в новой ситуации. Рынки, которые сами по себе были слишком малы, чтобы оправдать затраты на первоначальную разработку и регистрацию, теперь могут быть привлекательными, особенно если экономия на масштабе при производстве активного ингредиента снизила его стоимость. Что касается λ-цигалотрина, то в настоящее время на этикетке США указано его использование на люцерне; рапс; кукуруза; рис; сорго; злаки, включая ячмень, овес и пшеницу; овощные культуры, включая брокколи, капусту и цветную капусту; хлопок; бобовые, включая сою; латук; лук; арахис; фрукты, включая яблоки и груши; сахарный тростник; подсолнечник и табак. [18] Расчетное годовое использование λ-цигалотрина в сельском хозяйстве США составлено Геологической службой США. [22] Первоначально смесь использовалась почти исключительно для хлопка, сейчас же смесь применяется для многих культур. В 2017 году, последней дате, на которую имеются данные, было использовано 600 000 фунтов (270 000 кг). Эквивалентная карта для γ-цигалотрина также доступна, но ее использование никогда не было высоким и сейчас сокращается. [23]
Контроль малярийного вектора [ править ]
Многие инсектициды, включая ДДТ , использовались для борьбы с видами комаров, переносчиками малярийных паразитов. Использование противомоскитных сеток, обработанных инсектицидами, оказалось эффективной профилактической мерой. [24] Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) одобрила Й-цигалотрин (как ее 2,5% препарат в виде суспензии капсул) для данного применения. [25]
Termite Control [ править ]
В 2003 году Агентство по охране окружающей среды одобрило использование блокатора термитов тупика, содержащего λ-цигалотрин, для борьбы с термитами вокруг фундаментов зданий, особенно там, где в бетон проникли водопроводные, электрические и другие инженерные сети. Использование таким образом было предназначено для обеспечения долговременной защиты от вредителей. [26] FMC позже представила аналогичный продукт с использованием γ-цигалотрина [16]
Безопасность человека [ править ]
Цигалотрин - пестицид ограниченного использования . Одним из следствий этого является то, что (в США) использование продукта способом, несовместимым с его маркировкой, является нарушением федерального закона, и маркировка должна принадлежать пользователю во время подачи заявки. [18] Он может всасываться в организм при вдыхании пыли или тумана и при проглатывании. Вызывает серьезное раздражение глаз. Симптомы отравления включают ощущение жжения, судороги, кашель, затрудненное дыхание, одышку, боль в горле. [2]Воздействие на кожу также может вызвать ощущение покалывания, зуда, жжения или покалывания. Начало может произойти сразу через четыре часа после воздействия и может длиться 2–30 часов без повреждений. Меры первой помощи указаны на этикетке. [18]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Продовольственная и сельскохозяйственная организация (ФАО) Совместное совещание по остаткам пестицидов определили , что приемлема суточная доза для Й-цигалотрина составляет 0-0.02 мг / кг массы тела в сутки. [27] [28] В базе данных Codex Alimentarius, поддерживаемой ФАО, перечислены максимальные пределы остатков для изомеров цигалотрина в различных пищевых продуктах. [29]
Воздействие на окружающую среду [ править ]
Хотя цигалотрин по своей природе высокотоксичен для многих видов рыб и водных беспозвоночных, связывание с почвой и донными отложениями снижает воздействие и снижает риск для рыб: полевые исследования не выявили значительных побочных эффектов: согласно экспертному комитету ВОЗ , «Концентрации цигалотрина и лямбда -цигалотрин, который может возникать в воде при нормальном сельскохозяйственном применении, будет низким. Поскольку соединение быстро адсорбируется и разлагается в естественных условиях, не будет никаких практических проблем, касающихся накопления остатков или токсичности цигалотрина или лямбда-цигалотрина у водных видов. [12]
Медоносные пчелы Apis mellifera особенно чувствительны к λ-цигалотрину, при этом смертельная доза составляет всего 0,04 микрограмма на пчелу. [1] Однако полевые исследования обнаружили несколько эффектов. [ необходима цитата ] Тем не менее, из-за этой чувствительности и снижения опылителей , все пиретроиды рекомендуется применять ночью, чтобы избежать обычных часов опыления, и не использовать их в форме пыли. [30]
В лабораторных исследованиях щелочная вода (pH 9) разлагала λ-цигалотрин с приблизительным периодом полураспада 7 дней, хотя при нейтральном и кислом pH разложения не происходило. Солнечный свет ускоряет разложение воды и почвы. Его период полураспада на поверхности растений составляет 5 дней, и он имеет низкий потенциал загрязнения грунтовых вод из-за его низкой растворимости в воде и высокого потенциала связывания с органическими веществами почвы. [1] [31] LD 50 составляет 56 мг / кг (крысы, устные) [1] и его воздействие на окружающую среду, были обобщены во многих публикациях. [12] [32] [33] [34]
Управление сопротивлением [ править ]
Как и многие пестициды, виды обладают способностью развиваться и вырабатывать устойчивость к пиретроидам. Этот потенциал можно уменьшить путем тщательного управления . Сообщения об отдельных видах вредных организмов, становящихся устойчивыми к λ-цигалотрину [1] , отслеживаются производителями, регулирующими органами, такими как EPA и Комитет действий по устойчивости к инсектицидам (IRAC). [35] В некоторых случаях риски развития резистентности можно снизить, используя смесь из двух или более инсектицидов, каждый из которых оказывает действие на соответствующих вредителей, но с разными механизмами действия. IRAC распределяет инсектициды по классам, чтобы облегчить это. Например, хлорантранилипроли λ-цигалотрин сейчас продаются в смеси под торговым наименованием Besiege. [36]
Бренды [ править ]
Исчерпывающий список торговых марок продуктов, содержащих λ-цигалотрин и γ-цигалотрин, недоступен. Краткий набор для первых: Karate, Kung-fu, Warrior, Cyzmic CS, Demand CS и Foliam. Последний был продан под такими именами, как Bolton, Cobalt, Declare, Proaxis и Scion.
В Соединенных Штатах на домашнем ландшафте и на садовых рынках используются Ortho «Home Defense» (для использования внутри помещений), Spectracide Bug Stop, Triazicide и Hot Shot. [37] База данных свойств пестицидов пытается отслеживать основные используемые марки. [1]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f g База данных свойств пестицидов. «лямбда-цигалотрин» . Университет Хартфордшира.
- ^ a b "[(R) -циано- (3-феноксифенил) метил] 3 - [(Z) -2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил] -2,2-диметилциклопропан-1- карбоксилат » . Проверено 2 февраля 2020 .
- ^ «Сборник общепринятых названий пестицидов» .
- ^ База данных свойств пестицидов. «Цигалотрин» . Университет Хартфордшира.
- ^ Меткалф, Роберт Л .; Горовиц, Абрахам Р. (2014). «Борьба с насекомыми, 1. Основы». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Wiley-VCH. DOI : 10.1002 / 14356007.a14_263 .
- ^ База данных свойств пестицидов. «гамма-цигалотрин» . Проверено 2 февраля 2020 .
- ^ Бентли, Филип Д .; Читам, Рекс; Хафф, Роджер К .; Паско, Роджер; Сэйл, Джон Д. (1980). «Фторированные аналоги хризантемовой кислоты». Наука о пестицидах . 11 (2): 156–164. DOI : 10.1002 / ps.2780110209 .
- ^ Эллиотт, Майкл (1977). «Синтетические пиретроиды». Серия симпозиумов ACS . 42 . Американское химическое общество, Вашингтон. С. 1–28. DOI : 10.1021 / Б.К.-1977-0042.ch001 . ISBN 9780841203686.
- ^ Патент США 4183948 , Huff, Roger K, "галогенированные эфиры", выданный 1990-05-23, назначен ICI PLC
- ^ GB отозван 2085000 , Кросби, Джон, "Улучшенный способ получения определенных промежуточных соединений циклопропанпиретроида, имеющих высокое цис-содержание", опубликовано 21 апреля 1982 г., передано ICI PLC.
- ^ Стаббс, ВК; Wilshire, C .; Уэббер, LG (1982). «Цигалотрин - новый акарицидный и инсектицидный синтетический пиретроид для борьбы с клещом крупного рогатого скота (Boophilus microplus) и мухой буйвола (Haematobia раздражение exigua)». Австралийский ветеринарный журнал . 59 (5): 152–155. DOI : 10.1111 / j.1751-0813.1982.tb02762.x . PMID 7165598 .
- ^ a b c Критерии гигиены окружающей среды 99: ЦИГАЛОТРИН (PDF) . Всемирная организация здравоохранения, Женева. 1990. стр. 106. ISBN 9241542993.
- ^ EP патент 1578720 , Brown, SM & Gott, BD, выданный 2013-05-15, назначен Syngenta Ltd
- ^ «Syngenta: Празднование 75-летия научных достижений в Международном исследовательском центре Jealott's Hill» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 11 октября 2007 года.
- ^ «Спецификации и оценки ВОЗ для пестицидов общественного здравоохранения» (PDF) . ВОЗ . Проверено 10 июня 2011 .
- ^ а б FMC (2019). «Инсектицид от побегов» (PDF) . Проверено 2 февраля 2020 .
- ^ Содерлунд, Дэвид М; Кларк, Джон М; Листы, Ларри П.; Маллин, Линда С; Пиччирилло, Винсент Дж; Сарджент, Дана; Стивенс, Джеймс Т; Вайнер, Майра Л. (2002). «Механизмы нейротоксичности пиретроидов: последствия для оценки совокупного риска». Токсикология . 171 (1): 3–59. DOI : 10.1016 / s0300-483x (01) 00569-8 . PMID 11812616 .
- ^ а б в г Syngenta, США (2020). «Воин II с технологией Zeon» . Проверено 4 февраля 2020 .
- ^ Виллсон HR (1996). «Правила использования пестицидов» . В Рэдклиффе EB, Hutchison WD, Cancelado RE (ред.). Учебник Мира IPM Рэдклиффа . Сент-Пол: Миннесотский университет. Архивировано 13 июля 2017 года.
- ^ «Пестициды и общественное здравоохранение» . Пестициды: здоровье и безопасность . Агентство по охране окружающей среды США . 2015-08-20. Архивировано из оригинала на 14 января 2014 года . Проверено 4 февраля 2020 .
- ^ a b EPA. «Этикетка для пестицидов» . Проверено 4 февраля 2020 .
- ^ Геологическая служба США (2020-06-18). «Расчетное использование λ-цигалотрина в сельском хозяйстве, 2017 г.» . Проверено 5 сентября 2020 .
- ^ Геологическая служба США (2020-06-18). «Расчетное использование γ-цигалотрина в сельском хозяйстве, 2017 г.» . Проверено 5 сентября 2020 .
- ^ Инструкции по обработке и использованию обработанных инсектицидами противомоскитных сеток (PDF) . Всемирная организация здоровья. 2002. с. 51.
- ^ "лямбда CS для борьбы с комарами над надкроватными сетками". (PDF) . Отчет 4-го заседания Рабочей группы WHOPES . ВОЗ / штаб-квартира, Женева. 4–5 декабря 2000 г.
- ^ EPA (2003). «Блокиратор тупиковых термитов» (PDF) . Проверено 4 февраля 2020 .
- ^ Остатки пестицидов в продуктах питания 2007 (pdf) . 2007. С. 91–97. ISBN 9789251059180.
- ^ Wolterink, G .; Рэй, Д. «Лямбда-цигалотрин» (pdf) . ВОЗ.
- ^ ФАО / ВОЗ. «Цигалотрин (включая лямбда-цигалотрин)» .
- ^ Hooven, L .; Sagili, R .; Йохансен, Э. (2006). «Как уменьшить отравление пчел пестицидами» (PDF) . Государственный университет Орегона. п. 35.
- ^ «Лямбда-цигалотрин (Общий информационный бюллетень)» (PDF) . NPIC . Проверено 7 сентября 2012 .
- ^ MSDS лямбда-цигалотрина
- ^ "Паспорт безопасности" (PDF) . Нуфарм. 2012-06-19. Архивировано из оригинального (PDF) 31 мая 2014 года . Проверено 31 мая 2014 .
- ^ "Паспорт безопасности материала" (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 31 мая 2014 .
- ^ "Сайт IRAC" .
- ^ "Осажденный инсектицид" . Сингента . Проверено 4 февраля 2020 .
- ^ «Инсектициды в домашнем пейзаже и саду» . Факультет энтомологии Университета штата Айова . Проверено 29 апреля 2009 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- «Последние достижения в химии пиретроидов». Наука о пестицидах . 11 (2): 101–293. 1980. DOI : 10.1002 / ps.2780110202 .
- Миямото, Дж. (1981). «Химия, метаболизм и анализ остатков синтетических пиретроидов» (PDF) . Pure Appl. Chem . 53 (10): 1967–2022. DOI : 10,1351 / pac198153101967 . S2CID 38129914 .
- Лихи, JP, изд. (1985). Пиретроидные инсектициды . Тейлор и Фрэнсис, Лондон. п. 440. ISBN 0850662834.
- Науманн, Клаус (2013). Синтетические инсектициды пиретроидов: структура и свойства . Springer. п. 244. ISBN 9783642748516.
- Науманн, Клаус (2012). Синтетические пиретроидные инсектициды: химия и патенты . Springer. п. 412. ISBN 9783642748547.
Внешние ссылки [ править ]
- Гамма-цигалотрин в базе данных о свойствах пестицидов (PPDB)
- Лямбда-цигалотрин в базе данных о свойствах пестицидов (PPDB)
- Международная информация о химической безопасности
- Риги, Д. Аббуд; Палермо-Нето, Дж. (01.09.2003). «Поведенческие эффекты пиретроидного цигалотрина типа II у крыс». Токсикология и прикладная фармакология . 191 (2): 167–76. DOI : 10.1016 / S0041-008X (03) 00236-9 . ОСТИ 20468283 . PMID 12946652 .
