Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья об антиандрогене, применяемом в немедицинских целях. Чтобы узнать о фармацевтических препаратах, см. Ципротерона ацетат .

Ципротерон
Cyproterone.svg
Клинические данные
Другие именаSH-80881; SH-881; NSC-758636; 1α, 2α-метилен-6-хлор-17α-гидрокси-δ 6- прогестерон; 1α, 2α-метилен-6-хлор-17α-гидроксипрегна-4,6-диен-3,20-дион
Пути
администрирования		Внутрь , актуально
Класс препаратаСтероидные антиандрогены
Код УВД
Идентификаторы
  • (1 S , 2 S , 3 S , 5 R , 11 R , 12 S , 15 R , 16 S ) -15-ацетил-9-хлор-15-гидрокси-2,16-диметилпентацикло [9.7.0.0 2,8 .0 3,5 .0 12,16 ] октадека-7,9-диен-6-он
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.218.313 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 22 H 27 Cl O 3
Молярная масса374,91  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC (= O) [C @] 1 (CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2C = C (C4 = CC (= O) [ C @@ H] 5C [C @@ H] 5 [C @] 34C) Cl) C) O
  • InChI = 1S / C22H27ClO3 / c1-11 (24) 22 (26) 7-5-14-12-9-18 (23) 17-10-19 (25) 13-8-16 (13) 21 (17, 3) 15 (12) 4-6-20 (14,22) 2 / h9-10,12-16,26H, 4-8H2,1-3H3 / t12-, 13 +, 14-, 15-, 16- , 20-, 21-, 22- / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N проверитьY
  (проверять)

Ципротерон , также известный под кодовым названием SH-80881 , представляет собой стероидный антиандроген, который изучался в 1960-х и 1970-х годах, но никогда не применялся в медицине. [1] [2] [3] Это аналог из ципротерона ацетат (CPA), антиандрогена, прогестина и antigonadotropin который был введен вместо ципротерона и широко используется в качестве лекарственного средства . [1] [2] Ципротерон и CPA были одними из первых разработанных антиандрогенов. [4]

Важно уточнить, что термин ципротерон часто используется как синоним и сокращение для ципротерона ацетата , и когда этот термин встречается, то почти всегда упоминается, что сбивает с толку, CPA, а не ципротерон. Сам ципротерон, в отличие от CPA, никогда не использовался в медицине и, следовательно, не доступен в качестве лекарства.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Антиандрогенная активность [ править ]

Ципротерон является мощным антиандрогеном, как и CPA. [5] [6] Однако, она имеет примерно в три раза меньшую активность в качестве антагониста в андрогенного рецептора (AR) по отношению к CPA. [6] Как и CPA, ципротерон на самом деле является слабым частичным агонистом AR и, следовательно, в некоторых случаях обладает потенциалом как антиандрогенной, так и андрогенной активности. [7] В отличие от CPA (который является сильнодействующим прогестагеном ), ципротерон является чистым антиандрогеном [3] и практически лишен прогестагенной активности. [8] [9] [10] [11]Таким образом, он не является антигонадотропином и на самом деле является прогонадотропом у мужчин, повышая уровни гонадотропина и тестостерона из-за ингибирования AR-опосредованной отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад . [5] [11] [12]

Из-за своего прогонадотропного эффекта у самцов, в отличие от CPA, было обнаружено, что ципротерон у самцов грызунов увеличивает массу яичек , увеличивает общее количество сперматогоний типа A , увеличивает общее количество клеток Сертоли , [13] гиперстимулирует клетки Лейдига , и практически не влияет на сперматогенез . Напротив, для грызунов-самцов также сообщалось, что спермиогенез подавляется и что вес дополнительных половых желез (например, предстательной железы , семенных пузырьков ) и фертильностибыли заметно уменьшены, хотя и с быстрым восстановлением после прекращения лечения. [12] В любом случае говорят, что лекарство не является эффективным антисперматогенным агентом, тогда как CPA эффективен. [14] Также, в отличие от CPA, из-за отсутствия прогестагенной и антигонадотропной активности ципротерон не подавляет овуляцию у женщин. [3] [15]

Другая деятельность [ править ]

И CPA, и, в меньшей степени, ципротерон обладают некоторой слабой глюкокортикоидной активностью и подавляют вес надпочечников и селезенки у животных, при этом CPA имеет примерно одну пятую эффективность преднизона у мышей. [8] [16] В отличие от CPA, ципротерон, по-видимому, проявляет некоторое ингибирование 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и 5α-редуктазы in vitro . [6] В отличие от CPA, ципротерон не проявляет сродства к опиоидным рецепторам . [17]

Химия [ править ]

Смотрите также: Список стероидных антиандрогенов и стероидных антиандрогенов

Ципротерон, также известный как 1α, 2α-метилен-6-хлор-17α-гидрокси-δ 6- прогестерон или как 1α, 2α-метилен-6-хлор-17α-гидроксипрегна-4,6-диен-3,20-дион , является синтетическим прегнан стероид и производное от прогестерона . [1] [2] Это свободный спирт или 17α- деацетилированный аналог CPA. [1] [2]

История [ править ]

Ципротерон, наряду с CPA, был впервые запатентован в 1962 г. [18] с последующими патентами в 1963 и 1965 гг. [1] Он был клинически изучен в период с 1967 по 1972 г. [19] [20] В отличие от CPA, препарат никогда не продавался для медицинское использование. [1] [2] Ципротерон был первым разработанным чистым антиандрогеном [21 ], наряду с другими близкими к нему примерами этого класса, включая стероидные антиандрогены бенортерон и BOMT, а также нестероидный антиандроген флутамид . [4]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Ципротерон - это общее название препарата и его МНН . [1] [2] Он также известен под кодовыми названиями SH-80881 и SH-881. [1] [2]

Исследование [ править ]

В клинических исследованиях было обнаружено, что ципротерон гораздо менее мощный и эффективный антиандроген, чем CPA, вероятно, в значительной степени из-за отсутствия сопутствующего антигонадотропного действия. [3] Ципротерон изучался как средство лечения преждевременного полового созревания Биерихом (1970, 1971), но значительного улучшения не наблюдалось. [22] У мужчин ципротерон в дозе 100 мг / день оказался довольно неэффективным при лечении акне , что, как предполагалось, связано с его прогонадотропным действием у мужчин и противодействием его антиандрогенной активности. [3] [23]Однако у женщин, у которых уровень тестостерона намного ниже и у которых препарат не проявляет прогонадотропной активности, пероральный прием ципротерона в дозе 100-200 мг / день был эффективен в снижении выработки кожного сала у всех пациентов уже через 2-4 недели после начала лечения. . [3] Напротив, местный ципротерон был гораздо менее эффективным и почти не превосходил плацебо . [3]

Другое исследование показало неутешительные результаты при применении ципротерона в дозе 100 мг / день для снижения выработки кожного сала у женщин с гиперандрогенизмом . [3] Точно так же лекарство показало неутешительные результаты при лечении гирсутизма у женщин, при этом заметное уменьшение количества волос наблюдается только в ограниченном проценте случаев. [3] В том же исследовании уменьшение угрей было лучше, но было явно хуже, чем при использовании CPA, и только уменьшение себореи считалось удовлетворительным. [3] Добавление орального контрацептива к ципротерону привело к несколько лучшему уменьшению угревой сыпи и себореи по сравнению с одним ципротероном. [3]Согласно Джейкобсу (1979), «[ципротерон] оказался не имеющим клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются». [24] В любом случае ципротерон хорошо переносится пациентами в дозах до 300 мг / день. [3]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 339–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b c d e f g Номинальный индекс 2000: Международный справочник по лекарственным средствам . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 289. ISBN. 978-3-88763-075-1. Проверено 29 мая 2012 года .
  3. ^ Б с д е е г ч я J K L Constantin E. Орфанос; Рудольф Хэппл (1990). Волосы и болезни волос . Springer Science & Business Media. С. 1197–. ISBN 978-3-642-74612-3.
  4. ^ a b Schröder, Fritz H .; Радлмайер, Альберт (2009). «Стероидные антиандрогены». В В. Крейге Джордане; Баррингтон Дж. А. Ферр (ред.). Гормональная терапия рака груди и простаты . Humana Press. стр.  325 -346. DOI : 10.1007 / 978-1-59259-152-7_15 . ISBN 978-1-60761-471-5. Прогестативный эффект [CPA] связан с присутствием ацетильной группы в положении C17 стероида. Следовательно, свободный спирт CPA, ципротерон, в котором отсутствует ацетильная группа, лишен прогестационных свойств. Однако он все еще проявляет антиандрогенную активность, хотя и менее выраженную, чем CPA. Следовательно, ципротерон был первым соединением, попавшим в хорошо известный в настоящее время класс чистых антиандрогенов.
  5. ^ a b Moltz, L .; Römmler, A .; Schwartz, U .; Хаммерштейн, Дж. (1978). «Эффекты ципротерона ацетата (CPA) на высвобождение гонадотропина гипофиза и на секрецию андрогенов до и после тестов двойной стимуляции LH-RH у мужчин» . Международный журнал андрологии . 1 (s2b): 713–719. DOI : 10.1111 / j.1365-2605.1978.tb00518.x . ISSN 0105-6263 . [...] Хаммерштейн 1977). Это соображение основано на том факте, что свободный ципротерон является мощным антиандрогеном без антигонадотропной активности и, следовательно, вызывает повышение уровня гонадотропинов и андрогенов (Graf et al. 1974). В [...] 
  6. ^ a b c Джорджи EP, Ширли И.М., Грант Дж. К., Стюарт Дж. С. (1973). «Динамика андрогенов in vitro в предстательной железе человека. Влияние ципротерона и ацетата ципротерона» . Биохим. Дж . 132 (3): 465–74. DOI : 10.1042 / bj1320465 . PMC 1177610 . PMID 4125095 .  Ципротерон (6-хлор-17-гидрокси-1,2α-метиленпрегна-4,6-диен-3,20-дион) и ацетат ципротерона (17-ацетокси-6-хлор-1,2α-метилен-прегна-4, 6-диен-3,20-дион) являются мощными антиандрогенами, которые оказывают множественное действие на многие виды животных. Ципротерона ацетат обладает в три раза большей антиандрогенной активностью, чем ципротерон, а также обладает некоторыми прогестагенными свойствами (см. Обзор Neumann et al., 1970). [...] Ципротерон, по-видимому, снижает активность 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 5α-стероидредуктазы в простате человека in vitro, как и в семенниках и печени крыс (Breuer & Hoffmann, 1967; Hoffmann & Breuer, 1968; Денеф и др., 1968). Ципротерона ацетат не оказывал прямого влияния на активность этих двух ферментов.
  7. ^ Чарльз Х. Сойер; Роджер А. Горски (1971). Стероидные гормоны и функция мозга . Калифорнийский университет Press. С. 366–. ISBN 978-0-520-01887-7.
  8. ^ а б А. Хьюз; SH Hasan; GW Oertel; HE Voss; Ф. Банер; Ф. Нойман; Х. Стейнбек; К.-Дж. Gräf; Дж. Браттон; HJ Horn; РК Вагнер (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. С. 279–. ISBN 978-3-642-80859-3. Единственное химическое различие между ципротероном и ацетатом ципротерона состоит в наличии свободной или этерифицированной гидроксильной группы у C17, но это различие объясняет глубокие различия в механизме действия и возможностях использования в интактном организме. Оба стероида являются высокоактивными антиандрогенами при любом пути введения, ацетат обладает большей антиандрогенной активностью, чем свободный спирт. За исключением легкого депрессивного действия на надпочечники, ципротерон не имеет других побочных действий, не связанных с антиандрогенностью. Поэтому его называют «чистым антиандрогеном». Ципротерона ацетат обладает одним важным дополнительным действием: это один из самых сильных гестагенов, которые когда-либо были синтезированы [23, 70, 32, 77], [...]
  9. Перейти ↑ Hammerstein, J. (1981). «Антиандрогены - основные принципы лечения». Исследование волос . С. 330–335. DOI : 10.1007 / 978-3-642-81650-5_49 . ISBN 978-3-642-81652-9. В отличие от бенортерона, свободного ципротерона и флутамида, CPA не является чистым антиандрогеном. Фактически, это один из самых мощных известных прогестагенов, и по сравнению с этой эффективностью он является относительно слабым антиандрогеном и еще более слабым антигонадотропином.
  10. ^ Spona, J .; Шнайдер, WHF; Bieglmayer, Ch .; Schroeder, R .; Пиркер, Р. (1979). «Подавление овуляции различными дозами левоноргестрела и других гестагенов: клинические и экспериментальные исследования». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 58 (s88): 7–15. DOI : 10.3109 / 00016347909157223 . ISSN 0001-6349 . PMID 393050 . S2CID 30486799 . Ципротерон, который обладает очень слабой биологической активностью в отношении прогестагена, проявляет низкое сродство к рецептору прогестагена (Таблица I).   
  11. ^ a b А. Лабхарт (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. С. 473–. ISBN 978-3-642-96158-8. Ципротерона ацетат в 250 и 3330 раз сильнее прогестеронного агента, чем прогестерон и ципротероновый спирт (10 <соответственно (анализ Клауберга). [...] Чистые антиандрогены, такие как ципротерон, блокируют рецепторы системы отрицательной обратной связи. Неограниченная секреция рилизинг-факторов и увеличение выработки гонадотропинов приводит к тому, что ингибирующий эффект на эндорганы может быть окончательно преодолен за счет избыточной выработки тестостерона (Neumann, 1971). Ципротерона ацетат, однако, с его выраженным прогестационным эффектом подавляет высвобождение ЛГ и ФСГ одновременно и, таким образом, имеет длительный антиандрогенный эффект (Neumann, 1970) .Таким образом, ципротерон приводит к увеличению ЛГ, тогда как ципротерон ацетат ингибирует как ЛГ, так и ФСГ.
  12. ^ a b Стейнбек Х, Меринг М, Нойман Ф (1971). «Сравнение эффектов ципротерона, ципротерона ацетата и эстрадиола на функцию яичек, дополнительные половые железы и фертильность в долгосрочном исследовании на крысах» . J. Reprod. Fertil . 26 (1): 65–76. DOI : 10,1530 / jrf.0.0260065 . PMID 5091295 . 
  13. ^ Viguier-Martinez MC; Hochereau De Reviers MT (1977). «Сравнительное действие ципротерона и ацетата ципротерона на уровни гонадотропина гипофиза и плазмы, мужские половые пути и сперматогенез у растущих крыс» (PDF) . Анналы биологии животных, биохимия, биофизика . 17 (6): 1069–1076. DOI : 10,1051 / RND: 19770814 .
  14. ^ Юинг, LL; Робер, Б. (1978). «Эндогенные антисперматогенные агенты: перспективы мужской контрацепции». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 18 (1): 167–187. DOI : 10.1146 / annurev.pa.18.040178.001123 . ISSN 0362-1642 . PMID 206192 .  Ципротерон (6-хлор-17a-гидрокси-1a, 2a-метилен-прегна-4,6-диен-3,20-дион) и ацетат ципротерона получили значительное внимание как антисперматогенные вещества. Ципротерон, обладающий лишь слабыми антигонадотропными свойствами, оказался плохим антисперматогенным агентом (42). Напротив, ципротерона ацетат, который ингибирует секрецию гонадотропина, оказался антисперматогенным агентом (142).
  15. ^ Стюарт, Мэри Эллен; Почи, Питер Э. (1978). «Антиандрогены и кожа». Международный журнал дерматологии . 17 (3): 167–179. DOI : 10.1111 / j.1365-4362.1978.tb06057.x . ISSN 0011-9059 . PMID 148431 . S2CID 43649686 . В то время как один CPA, вероятно, подавляет овуляцию, ципротерон, который не обладает гестагенной активностью, не подавляет! 8,72   
  16. ^ Broulik PD, Старк L (1975). «Кортикостероидоподобный эффект ципротерона и ацетата ципротерона у мышей». Experientia . 31 (11): 1364–5. DOI : 10.1007 / bf01945829 . PMID 1204803 . S2CID 11452300 .  
  17. Перейти ↑ Gutiérrez M, Menéndez L, Brieva R, Hidalgo A, Baamonde A (1998). «Различные типы стероидов ингибируют связывание [3H] дипренорфина в мембранах мозга мышей». Gen. Pharmacol . 31 (5): 747–51. DOI : 10.1016 / s0306-3623 (98) 00110-4 . PMID 9809473 . 
  18. ^ Патент США 3234093
  19. ^ Апостолакис, М .; Tamm, J .; Фойгт, К.-Д. (1967). «Биохимические и клинические исследования с ципротероном». Европейский журнал эндокринологии . 56 (1 приложение): S56. DOI : 10.1530 / acta.0.056S056 . ISSN 0804-4643 . 
  20. ^ Walsh PC, Swerdloff RS, Оделл WD (1972). «Ципротерон: влияние на гонадотропины сыворотки у мужчин». Эндокринология . 90 (6): 1655–9. DOI : 10,1210 / эндо-90-6-1655 . PMID 5020316 . 
  21. ^ Craig, Jordan V .; Ферр, BJA (5 февраля 2010 г.). Гормональная терапия рака груди и простаты . Springer Science & Business Media. С. 326–. ISBN 978-1-59259-152-7.
  22. ^ Яростень К, Huenges R, D Гупта, Bierich JR (1973). «Лечение преждевременного полового созревания ацетатом ципротерона». Acta Endocrinol . 74 (2): 399–408. DOI : 10,1530 / acta.0.0740399 . PMID 4270254 . Свободный ципротерон впервые был опробован в качестве терапии преждевременного полового созревания Биерихом (1970, 1971). Однако результаты не показали значительного улучшения. 
  23. ^ Gerhard Распе (1969). Семинар Шеринга по метаболизму стероидов: «in vitro против in vivo». . Pergamon Press. [...] В этом исследовании ряд нормальных добровольцев мужского пола лечились в течение трех недель 100 мг свободного ципротерона в день. Производство кожного сала измерялось методом Straufi-Pochi до лечения и 7, 10, 11, 15, 18, [...]
  24. ^ Говард С. Джейкобс; Королевский колледж акушеров и гинекологов (Великобритания) (1979). Достижения в области гинекологической эндокринологии: Материалы шестой Исследовательской группы Королевского колледжа акушеров и гинекологов, 18 - го и 19 - го октября 1978 года . Колледж. п. 367. ISBN. 978-0-87489-225-3. Ограниченный клинический опыт также существует с бенортероном, первым антиандрогеном, испытанным на человеке, и со свободным ципротероном. В конце 60-х годов сообщалось, что бенортерон дал многообещающие результаты у 93 андрогенизированных женщин, но вскоре был исключен из клинических испытаний, в основном из-за развития гинекомастии у мужчин. Большим преимуществом по сравнению с CPA было то, что он эффективен не только перорально, но и местно. С другой стороны, свободный ципротерон оказался не имеющим клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются. Таким образом, у нас остается CPA как единственный антиандроген, который уже присутствует на рынке в нескольких странах.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • А. Хьюз; SH Hasan; GW Oertel; HE Voss; Ф. Банер; Ф. Нойман; Х. Стейнбек; К.-Дж. Gräf; Дж. Браттон; HJ Horn; РК Вагнер (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. С. 241–545. ISBN 978-3-642-80859-3.