В ДАФ-2 ген кодирует для инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) рецептора в черве Caenorhabditis Элеганс . DAF-2 является частью первого открытого метаболического пути, регулирующего скорость старения. [1] DAF-2, как известно, регулирует репродуктивное развитие, устойчивость к окислительному стрессу , термотолерантность, устойчивость к гипоксии и устойчивость к бактериальным патогенам . [2] Мутации в DAF-2, как показала Синтия Кеньон, удваивают продолжительность жизни червей. [3] [4] В эпизоде 2007 года радиолаборатории WNYCКеньон назвал DAF-2 «геном мрачного жнеца». [5]
Аномальный белок образования Дауэра 2 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Организм | ||||||
Символ | daf-2 | |||||
Entrez | 175410 | |||||
RefSeq (мРНК) | NM_065249.5 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_497650.4 | |||||
UniProt | Q968Y9 | |||||
Прочие данные | ||||||
Хромосома | III: 2.99 - 3.03 Мб | |||||
|
Путь сигнала IGF-1
Передача сигналов, подобных инсулину / IGF-1, эволюционно хорошо сохраняется во всех типах животных, от одноклеточных организмов до млекопитающих . [6] DAF-2 является единственным членом семейства рецепторов инсулина у C. elegans, но он соответствует по форме и функциям множественным путям у человека. Белок, предсказанный на основе последовательности DAF-2, на 35% идентичен человеческому рецептору инсулина, который регулирует метаболизм; На 34% идентичен рецептору IGF-1, регулирующему рост; и на 33% идентичны человеческим рецепторам инсулина . [7] [8] У C. elegans путь инсулина / IGF-1 / FOXO инициируется изменениями уровня IGF-1, которые заставляют рецепторы IGF-1 запускать каскад фосфорилирования, который деактивирует фактор транскрипции FOXO , DAF-16. . Когда не фосфорилируется, DAF-16 активен и присутствует в ядре . DAF-16 отвечает за активацию транскрипции около 100 генов, которые кодируют продукты, защищающие клетки, такие как белки теплового шока и антиоксиданты . [9] Генетический анализ показывает, что наличие функционирующего DAF-16 необходимо для увеличения продолжительности жизни, наблюдаемой при нокауте DAF-2 . [10] Подавляя DAF-16, активация рецепторов DAF-2 может в конечном итоге поставить под угрозу способность клетки смягчать вредные условия окружающей среды. [6] У большинства эукариот инсулин активирует передачу сигналов DAF-2. Однако как человеческий инсулин, так и инсулин, кодируемый ортологичными генами C. elegans, ингибируют рецепторы DAF-2 у C. elegans . [11]
Роль в стадиях развития C. elegans
Caenorhabditis elegans , который прогрессирует через серию личиночных стадий до последней репродуктивной взрослой особи, может вместо этого перейти в стадию менее метаболически активной диапаузы dauer, если нехватка пищи или перенаселенность происходит до достижения взрослого возраста. [9] Отключение DAF-2 останавливает развитие на стадии dauer, что увеличивает продолжительность жизни, задерживает старение и предотвращает репродуктивную зрелость. [11]
Взаимодействие диеты с путем IGF-1
Исследования взаимодействия между диетой и путем инсулина / IGF-1 показали, что потребление сахара отрицательно коррелирует с активностью DAF-16 и продолжительностью жизни. Одно исследование показало, что прием глюкозы снижает скорость образования дауэра и сокращает продолжительность жизни нокдауна DAF-2, чтобы напоминать нормальный C. elegans , предполагая, что опосредованная DAF-16 экспрессия гена, связанная с долголетием, подавляется приемом глюкозы. . C. elegans дикого типа, получавшие диету, включающую 2% глюкозы, показали снижение активности Daf-16, и продолжительность жизни сократилась на 20% по сравнению с червями, питавшимися средой без глюкозы. Эти результаты повышают вероятность того, что диета с низким содержанием сахара может иметь положительное влияние на продолжительность жизни высших организмов. [12]
Рекомендации
- ↑ Kenyon C (январь 2011 г.). «Первые долгоживущие мутанты: открытие пути инсулина / IGF-1 для старения» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 366 (1561): 9–16. DOI : 10,1098 / rstb.2010.0276 . PMC 3001308 . PMID 21115525 .
- ^ Гами М.С., Волков, Калифорния (февраль 2006 г.). «Исследования передачи сигналов DAF-2 / инсулин Caenorhabditis elegans выявили мишени для фармакологического манипулирования продолжительностью жизни» . Ячейка старения . 5 (1): 31–7. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2006.00188.x . PMC 1413578 . PMID 16441841 .
- ^ Дорман, Дженни Б.; Альбиндер, Белла; Шройер, Терри; Кеньон, Синтия (1995). «Гены age-1 и daf-2 действуют по общему пути, чтобы контролировать продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Генетика . 141 (4): 1399–1406.
- ^ Апфельд Дж., Кеньон С. (октябрь 1998 г.). «Клеточная неавтономия функции C. elegans daf-2 в регуляции диапаузы и продолжительности жизни» . Cell . 95 (2): 199–210. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81751-1 . PMID 9790527 .
- ^ Krulwich, R. (исполнитель) (2007, 14 июня). Смертность. Радиолаб. [Аудиоподкаст]. Получено с http://www.radiolab.org/2007/jun/14/
- ^ а б Мерфи СТ, Маккарролл С.А., Баргманн К.И., Фрейзер А., Камат Р.С., Арингер Дж. И др. (Июль 2003 г.). «Гены, которые действуют ниже DAF-16, чтобы влиять на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Природа . 424 (6946): 277–83. Bibcode : 2003Natur.424..277M . DOI : 10,1038 / природа01789 . PMID 12845331 .
- ^ Кимура К.Д., Тиссенбаум Х.А., Лю Ю., Рувкун Г. (август 1997 г.). «daf-2, ген, подобный рецептору инсулина, который регулирует продолжительность жизни и диапаузу у Caenorhabditis elegans». Наука . 277 (5328): 942–6. DOI : 10.1126 / science.277.5328.942 . PMID 9252323 .
- ^ Кеньон C (февраль 2005 г.). «Пластичность старения: идеи долгоживущих мутантов» . Cell . 120 (4): 449–60. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.002 . PMID 15734678 .
- ^ а б Ху, 2007 Ху, PJ (2007). Дауэр. В WormBook, Исследовательское сообщество C. elegans, изд. 10.1895 / wormbook.1.144.1, http://www.wormbook.org .
- ^ Кеньон С (январь 2011 г.). «Первые долгоживущие мутанты: открытие пути инсулина / IGF-1 для старения» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 366 (1561): 9–16. DOI : 10,1098 / rstb.2010.0276 . PMC 3001308 . PMID 21115525 .
- ^ а б Пирс С.Б., Коста М., Визотцки Р., Девадхар С., Гомбургер С.А., Бухман А.Р. и др. (Март 2001 г.). «Регулирование передачи сигналов рецептора DAF-2 человеческим инсулином и инсулином-1, членом необычно большого и разнообразного семейства генов инсулина C. elegans» . Гены и развитие . 15 (6): 672–86. DOI : 10,1101 / gad.867301 . PMC 312654 . PMID 11274053 .
- ^ Ли SJ, Мерфи CT, Kenyon C (ноябрь 2009 г.). «Глюкоза сокращает продолжительность жизни C. elegans, подавляя активность DAF-16 / FOXO и экспрессию гена аквапорина» . Клеточный метаболизм . 10 (5): 379–91. DOI : 10.1016 / j.cmet.2009.10.003 . PMC 2887095 . PMID 19883616 .