Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Доксепин
Doxepin2DACS.svg
Doxepin-3RZE-2011-ball-and-stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияSinequan, Quitaxon, Aponal и другие [1]
Другие именаNSC-108160 [2]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682390
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : C
Пути
администрирования		Внутрь , местно , внутривенно , внутримышечно [3]
Класс препаратаТрициклический антидепрессант (ТЦА)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность13–45% (в среднем 29%) [4] [5]
Связывание с белками76% [6]
МетаболизмПеченочные ( CYP2D6 , CYP2C19 ) [7] [4]
МетаболитыНордоксепин , глюкуронидные конъюгаты [7]
Ликвидация Период полураспадаДоксепин: 8–24 часа (в среднем 17 часов) [6]
Нордоксепин : 31 час [6]
ЭкскрецияМоча : ~ 50% [7] [4]
Кал : незначительный [4]
Идентификаторы
Количество CAS
  • 1668-19-5 1229-29-4 ( гидрохлорид ) 3607-18-9 ( цидоксепин ) проверитьY

PubChem CID
  • 3158
IUPHAR / BPS
  • 1225
DrugBank
  • DB01142 проверитьY
ChemSpider
  • 3046 проверитьY
UNII
  • 5ASJ6HUZ7D
КЕГГ
  • D07875 проверитьY
  • как HCl:  D00814 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 4710 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1628227 проверитьY
Лиганд PDB
  • 5EH ( PDBe , RCSB PDB )
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 21 N O
Молярная масса279,383  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Доксепин - это лекарство, используемое для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств , хронической крапивницы и проблем со сном . [8] [9] При крапивнице это менее предпочтительная альтернатива антигистаминным препаратам . [8] Он имеет умеренное или умеренное преимущество при проблемах со сном. [10] Он используется в качестве крема от зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем . [11]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор , тошноту и нечеткость зрения. [8] Серьезные побочные эффекты могут включать повышенный риск самоубийства у лиц моложе 25 лет, манию и задержку мочи . [8] При быстром снижении дозы может возникнуть синдром отмены . [8] Обычно не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью . [12] [13] Доксепин - трициклический антидепрессант (ТЦА). [8]Хотя то, как это работает для лечения депрессии, остается областью активных исследований, оно может включать повышение уровня норадреналина , а также блокирование гистамина , ацетилхолина и серотонина . [8]

Доксепин был одобрен для медицинского применения в США в 1969 году. [8] Он доступен в виде дженерика . [12] В 2017 году это было 240-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов. [14] [15]

Медицинское использование [ править ]

Доксепин используется в виде таблеток для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и хронической крапивницы , а также для краткосрочной помощи при проблемах с засыпанием после отхода ко сну (форма бессонницы ). [8] [6] [9] В виде крема он используется для краткосрочного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем . [11]

В 2016 году Американский колледж врачей посоветовал лечить бессонницу сначала лечением коморбидных состояний, затем когнитивно-поведенческой терапией и поведенческими изменениями, а затем лекарствами; доксепин был среди тех, которые рекомендовали для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. [16] [17] Рекомендации Американской академии медицины сна в 2017 г., посвященные лечению с помощью лекарств, были аналогичными. [16] Обзор методов лечения бессонницы, проведенный AHRQ за 2015 год, дал аналогичные результаты. [18]

Обзор 2010 года показал, что местный доксепин полезен для лечения зуда. [19]

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был вытеснен лучшими лекарствами, но все же иногда был полезен в качестве лечения второй линии. [20]

Противопоказания [ править ]

Известные противопоказания включают: [21]

  • Повышенная чувствительность к доксепину, другим ТЦА или любому из вспомогательных веществ в используемом продукте.
  • Глаукома
  • Предрасположенность к развитию задержки мочи, например, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
  • Использование ингибиторов моноаминоксидазы за последние 14 дней [22]

Беременность и лактация [ править ]

Его использование беременным и кормящим женщинам не рекомендуется, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он вряд ли окажет негативное влияние на развитие плода. [6] Однако отсутствие данных исследований на людях означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода, и известно, что он может проникать через плаценту. [6] Доксепин секретируется с грудным молоком [3], и сообщалось о неонатальных случаях угнетения дыхания в связи с использованием доксепина матерью. [23]

Побочные эффекты [ править ]

См. Также: Список побочных эффектов доксепина.

Профиль побочных эффектов доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно, 3 мг и 6 мг).

  • Центральная нервная система: утомляемость , головокружение, сонливость, головокружение, спутанность сознания, кошмары , возбуждение, повышенное беспокойство, проблемы со сном, судороги (нечасто), временное спутанность сознания (бред) , редко индукция гипомании и шизофрении (немедленно прекратите прием лекарств), экстрапирамидные побочные эффекты (редко), злоупотребление у пациентов с политоксикоманией (редко), звон в ушах (тиннитус)
  • Антихолинергические: сухость во рту, запор, даже кишечная непроходимость (редко), затруднения при мочеиспускании, потоотделение, преципитация глаукомы.
  • Антиадренергические: низкое кровяное давление (если пациент слишком быстро встает из положения лежа / сидя в положение стоя - известное как ортостатическая гипотензия ), нарушения сердечного ритма (например, синусовая тахикардия , брадикардия и атриовентрикулярная блокада )
  • Аллергические / токсические: кожная сыпь, светочувствительность , поражение печени холестатического типа (редко), гепатит (крайне редко), лейко- или тромбоцитопения (редко), агранулоцитоз (очень редко), гипопластическая анемия (редко)
  • Прочие: часто повышенный аппетит и прибавка в весе, редко тошнота, редко высокое кровяное давление . У некоторых людей может увеличивать или уменьшать функцию печени. [24]

Передозировка [ править ]

Основная статья: Передозировка трициклическими антидепрессантами

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен в случае передозировки . [25] Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Задержка мочи , снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), гипертензия, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы - другие возможные симптомы передозировки доксепина. [6] Лечение передозировки в основном является поддерживающим и симптоматическим и может включать в себя промывание желудка для уменьшения абсорбции доксепина.[6] Также рекомендуются поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации. [6] Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечной аритмии, вызванной передозировкой доксепина. [6] Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. [6] Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания белка с доксепином. [6] Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушения сердечной проводимости. [6]

Взаимодействия [ править ]

Доксепин не следует использовать в течение 14 дней после использования ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), такого как фенелзин, из-за возможности развития гипертонического криза или серотонинового синдрома . [21] Не рекомендуется его применение тем, кто принимает сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 , такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , дулоксетин , бупропион и хинидин , из-за возможности его накопления в отсутствие полной каталитической активности CYP2D6. [21] [26] Индукторы печеночных ферментов, такие какКарбамазепин , фенитоин и барбитураты не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности проблемно быстрого метаболизма доксепина у этих людей. [21] Симпатомиметические препараты могут усиливать действие ТЦА, например доксепина. [21] Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических средств, таких как бензтропин , атропин и гиосцин (скополамин). [21] Использование толазамида в сочетании с доксепином было связано со случаем тяжелой гипогликемии у пациентов с диабетом II типа . [21] Циметидин может влиять на абсорбцию доксепина. [21] Алкоголь может усиливать некоторые депрессивные эффекты доксепина на ЦНС. [21] Доксепин может ослабить действие антигипертензивных средств. [21] Совместное лечение депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать дополнительное угнетение ЦНС. [6] Совместное лечение гормонами щитовидной железы также может повысить вероятность побочных реакций. [6]

Фармакология [ править ]

Доксепин - трициклический антидепрессант (ТЦА). [8] Он действует как ингибитор серотонина-норадреналин обратного захвата (СИОЗСНО) (а ингибитор обратного захвата из серотонина и норадреналина ), с дополнительными антиадренергическим , антигистамином , антисеротонергические и антихолинергической деятельностью. [27] [28]

Фармакодинамика [ править ]

См. Также: Фармакология антидепрессантов и трициклических антидепрессантов § Профили связывания
Доксепин [28]
СайтK i (нМ)РазновидностьСсылка
SERT68–95
210 ( IC 50 )		Человек[29] [27]
[7]
СЕТЬ30–58
13 ( IC 50 )		Человек[29] [27]
[7]
DAT> 10,000
4,600 ( IC 50 )		Человек[29]
[7]
5-HT 1A276Человек[30]
5-HT 2A11–27Человек[27] [30]
5-HT 2BNDNDND
5-HT 2C200
8,8		Человеческая
крыса		[27]
[31]
5-HT 3NDЧеловек[32]
5-HT 6136Крыса[33]
5-HT 7NDNDND
α 124Человек[27]
  α 1B12Человек[27]
α 2A1 100–1 270Человек[27] [30]
α 2B28Человек[27]
α 2C96Человек[27]
D 2360Человек[30]
H 10,09–1,23Человек[34] [30] [27]
H 2174Человек[34]
H 339 800Человек[34] [27]
H 415 100Человек[34] [35]
МАЧ23–80Человек[30] [36]
  M 118–38Человек[27] [37]
  M 2160–230Человек[27] [37]
  M 325–52Человек[27] [37]
  M 420–82Человек[27] [37]
  M 55,6–75Человек[27] [37]
hERG6500 ( IC 50 )Человек[38]
Значения K i , если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Доксепин является ингибитором обратного захвата из серотонина и норадреналина , или ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСНО), и имеет дополнительные антиадренергические , антигистамин , антисеротонергический и антихолинергические деятельности. [27] [28] Это специфический антагонист из гистамина H 1 и Н 2 рецепторов , то серотонин 5-НТ 2А и 5-HT 2C рецепторы , то α1 -адренорецепторы и мускариновые рецепторы ацетилхолина ( M 1 - M 5 ). [28] Как и другие трициклические антидепрессанты, доксепин часто назначают в качестве эффективной альтернативы лекарствам СИОЗС. Доксепин также является мощным блокатором от напряжения натриевых каналов , и это действиекак полагают, участвует в обоих его поражающеепри передозировке [39] и его эффективностькачестве анальгетика (том числе при лечении невропатической боли , [40] икак местный анестетик ). [41]Эффективность доксепина с точки зрения его антагонизма к рецепторам, в частности, следующие: [41] [42]

  • Чрезвычайно сильный: рецептор гистамина H 1
  • Сильный: α 1 -адренергический рецептор , 5-HT 2A и мускариновые рецепторы ацетилхолина
  • Умеренные: рецепторы 5-HT 2C и 5-HT 1A
  • Слабые: α 2 -адренорецепторы и D 2 рецепторы

На основании значений IC 50 для ингибирования обратного захвата моноамина доксепин относительно селективен в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина с гораздо более слабым действием на переносчик серотонина . Хотя существует значительный эффект, который имеет место в одном из специфических сайтов серотонинергического связывания, подтипе рецептора серотонина 5-HT 2A . На обратный захват дофамина влияние незначительно. [29] [27]

Основной метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), аналогичным образом фармакологически активен [7], но по сравнению с доксепином гораздо более селективен в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина . [43] [44] В целом, деметилированные варианты ТЦА третичных аминов, такие как нордоксепин, являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее сильными по своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности. [43] [44] [45]

Дозы антидепрессанта доксепина составляют от 25 до 300 мг / день, хотя обычно они превышают 75 мг / день. [46] [47] Дозы антигистаминов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативного / снотворного средства при бессоннице, считаются от 3 до 25 мг, [48] [47] хотя более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг использовались для лечения бессонницы. [49] В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным средством и обладает более сильным седативным действием. [46] При дозах антидепрессанта выше 75 мг доксепин оказывает более стимулирующее действие с антиадренергическим, антисеротонинергическим и антихолинергическим действием, и эти действия способствуют его побочным эффектам. [48] [46] [47]

Доксепин представляет собой смесь из ( Е ) и ( Z ) стереоизомеров с приблизительным соотношением 85:15. [4] Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких усилий, чтобы разделить или сбалансировать смесь после ее синтеза , что привело к асимметричному соотношению. [4] ( Z ) -доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, чем ( E ) -доксепин. [4] Селективность доксепина в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с серотонином, вероятно, обусловлена ​​85% -ным присутствием ( E ) -доксепина в смеси. [4]Большинство других третичный амин ТЕЦ , как амитриптилин и имипрамин не проявляют E - Z изомерии или такую асимметрию смеси и сравнительно более сбалансированы ингибиторы серотонина и обратный захват норэпинефрина. [4] [29]

Как снотворное [ править ]


TCA и TeCA на рецепторах H 1
и mACh [50] [36]
Препарат, средство, медикаментH 1МАЧСоотношение
Амитриптилин1.1181:16
Амоксапин251,0001:40
Кломипрамин31 год371: 1,2
Дезипрамин1101961: 1,8
Досулепин [48]4.0381: 9,5
Доксепин0,24831: 346
Имипрамин11911: 8,3
Лофепрамин [30]360671: 0,2
Мапротилин2.05601: 280
Миансерин0,408201: 2050
Миртазапин0,146701: 4786
Нортриптилин101491:15
Протриптилин25251: 1
Тримипрамин0,27581: 215
Значения K i (нМ).

Доксепин является сильнодействующим антигистаминным средством, и это его самое сильное действие. [42] [46] [51] [7] Фактически, доксепин считается наиболее или одним из наиболее мощных доступных антагонистов рецептора H 1 , при этом в одном исследовании было обнаружено, что K i in vitro составляет 0,17 нМ. [30] Это наиболее мощный и селективный антагонист H 1 рецепторов среди ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант (TeCA) миртазапин немного более эффективен), [48] [52] [53] и других седативных антигистаминных средств, например, более -счетчик дифенгидрамин (K i = 16 нМ) и доксиламин (K i = 42 нМ) показывают гораздо более низкое сродство к этому рецептору по сравнению. [7] сродство из доксепин для Н 1 рецепторов намного больше , чем его сродство к другим сайтам, [7] и от 10 до 100 раз более высокие дозы необходимы для антидепрессивного эффекта. [54] [51] В соответствии с этим, хотя его часто называют «грязным лекарством» из-за его очень беспорядочного профиля связывания, [51] доксепин действует как высокоселективный антагонист рецептора H 1 в очень низких дозах (менее 10 мг; обычно от 3 до 6 мг). [46][7] [47] В этих дозах он, в частности, не имеет клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или ухудшение когнитивных функций / памяти , в отличие от большинства других седативных антигистаминных средств, и аналогичным образом не влияет на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые рецепторы. [46] [7] [47]

Антагонизм доксепина к рецепторам H 1 ответственен за его снотворное действие и его эффективность при лечении бессонницы в низких дозах. [7] [51] Частота побочных эффектов доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны показателям плацебо в клинических испытаниях ; наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость / седативный эффект , оба с частотой менее 5%. [46] [7] Другие побочные эффекты, иногда связанные с приемом антигистаминных препаратов, включая дневную седацию, повышение аппетита и увеличение веса , не наблюдались. [51]Клинические данные об использовании антагонистов рецептора H 1 и ТЦА для лечения бессонницы демонстрируют смешанную эффективность и ограничены по качеству из-за таких недостатков, как небольшой размер выборки и плохая обобщаемость . [47] [55] Однако доксепин является уникальным и заметным исключением; он был хорошо изучен при лечении бессонницы и показывает устойчивые преимущества при отличной переносимости и безопасности . [47] [55] Помимо дифенгидрамина и доксиламина, которые имеют историческое признание в качестве снотворных, доксепин является единственным антагонистом рецептора H 1, который специально одобрен для лечения бессонницы в США.[55] [56]

Величина эффекта очень низких доз доксепина при лечении бессонницы варьируется от малого до среднего. [47] Сюда входят субъективные и объективные показатели поддержания сна, продолжительности сна и эффективности сна. [47] И наоборот, очень низкие дозы доксепина относительно слабо влияют на засыпание и существенно не отличаются от плацебо по этому показателю. [47] Это контрастирует с бензодиазепинами и небензодиазепиновыми ( Z-препаратами ) снотворными, которые дополнительно эффективны для улучшения латентного периода засыпания. [47] Однако это также контрастирует с более высокими дозами доксепина (от 50 до 300 мг / день), которые имеютбыло обнаружено, что они значительно сокращают время до засыпания. [47] В клинических исследованиях для доз доксепина от 1 до 6 мг наблюдалась положительная взаимосвязь доза-ответ на показатели сна, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей. [47] Однако частота побочных эффектов увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. [47] Было обнаружено, что доза доксепина всего лишь 1 мг / день значительно улучшила большинство оцененных показателей сна, но, в отличие от доз 3 и 6 мг / день, не смогла улучшить время бодрствования во время сна. [47]Это, наряду с большей величиной эффекта при более высоких дозах, вероятно, послужило основанием для одобрения доз доксепина 3 и 6 мг для лечения бессонницы, а не дозы 1 мг. [47]

В очень низких дозах доксепин не проявляет эффектов отмены или отмены, а также не вызывает бессонницы . [7] Устойчивая эффективность без явной толерантности была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. [55] Это, по-видимому, контрастирует с безрецептурными антигистаминными препаратами, такими как дифенгидрамин и доксиламин, и всеми другими антигистаминными препаратами первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантности и зависимости (к 3 или 4 дню непрерывного приема) и потерей гипнотической эффективности. [55]По этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для хронического лечения бессонницы и рекомендуются только для краткосрочного лечения (например, 1 неделя). [55] Не совсем понятно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения различаются в этом отношении, но было высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием селективности в отношении рецептора H 1 последнего или может быть связано с с применением оптимальных доз. [51] В отличие от доксепина в очень низких дозах, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также сопутствующими побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор , задержка мочи и спутанность сознания .[55] Это особенно верно для пожилых людей, и антигистаминные препараты с сопутствующими антихолинергическими эффектами не рекомендуются взрослым старше 65 лет. [55] Антихолинергическая активность может заметно влиять на способствующие сну эффектыблокадыH 1 рецепторов. [27]

Считается, что антагонизм к H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C и α 1 -адренергическим рецепторам оказывает стимулирующее действие на сон и отвечает за седативный эффект ТЦА, в том числе доксепина. [57] [58] [59] Хотя доксепин является селективным в отношении рецептора H 1 в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может быть вовлечена в снотворное действие доксепина в более высоких дозах. [57] Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, возвратная бессонница и дневная седация встречаются значительно чаще, чем плацебо с умеренными дозами (от 25 до 50 мг / день) препарата. [47]Кроме того, одно исследование показало, что, хотя такие дозы доксепина первоначально улучшали показатели сна, большинство преимуществ было потеряно при длительном лечении (к 4 неделям). [47] Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной переносимости и эффектов отмены умеренных доз доксепина. [47] При этих дозах доксепина сухость во рту, антихолинергический эффект были обычным явлением (71%), а также были другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышение аппетита (21%) и головокружение (21%). часто наблюдались, хотя эти побочные эффекты не были значительно более частыми, чем при применении плацебо в рассматриваемом исследовании. [47]В любом случае, взятые вместе, более высокие дозы доксепина, чем очень низкие, связаны с повышенным уровнем побочных эффектов, а также очевидной потерей снотворной эффективности при длительном лечении. [51]

Доксепин в дозе 25 мг / день в течение 3 недель снижает уровень кортизола на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличивает выработку мелатонина на 26% у здоровых добровольцев. [7] У людей с нейроэндокринной дисрегуляцией в форме ночного дефицита мелатонина, предположительно из-за хронической бессонницы, было обнаружено, что очень низкие дозы доксепина восстанавливают уровень мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения. [41] Эти данные позволяют предположить, что нормализация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и циркадного цикла сна и бодрствования может быть вовлечена в благотворное влияние доксепина на сон и бессонницу. [7] [41]

Ингибирование CYP2D6 [ править ]

Доксепин был идентифицирован в качестве ингибитора из CYP2D6 в естественных условиях в исследовании пациентов человека , которое лечат с 75 до 250 мг / сут в течение депрессии. [60] Хотя доксепин значительно изменил метаболические соотношения спартеина и его метаболитов , он не преобразовал ни у одного из пациентов в другой фенотип метаболизатора (например, от обширного до среднего или плохого). [60] Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение. [60]

Фармакокинетика [ править ]

Фармакокинетика доксепина (25 мг) [6] [21]
ПараметрыДоксепинНордоксепин
T макс (часы)Среднее значение: 2,9
Диапазон: 2–4		Среднее значение: ND
Диапазон: 2–10
C макс (нг / мл)Среднее значение: ND
Диапазон: 8,8–45,8		Среднее значение: 9,7
Диапазон: 4,8–14,5
V D (л / кг)20ND
Связывание с белками76%ND
t 1/2 (часы)Среднее: 17
Диапазон: 8–24		Среднее значение: 31
Диапазон: ND
Метаболические
ферменты		Основные: CYP2D6 , CYP2C19
Второстепенные: CYP1A2 , CYP2C9 , CYP3A4
Метаболические путиN- деметилирование , N- окисление , гидроксилирование , глюкуронирование

Поглощение [ править ]

Доксепин это хорошо всасывается из желудочно - кишечного тракта , но и между 55 и 87% подвергается первому проходу метаболизма в печени , [7] приводит к средней пероральной биодоступности приблизительно 29%. [5] После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг / мл (3,06 нмоль / л) через 3 часа без еды и 0,951 нг / мл (3,40 нмоль / л) через 6 часов с едой. . [7] Концентрации доксепина в плазме при дозах антидепрессантов намного выше, от 50 до 250 нг / мл (от 180 до 900 нмоль / л). [61] Площадь под кривойУровни препарата значительно повышаются, когда его принимают во время еды. [7]

Распространение [ править ]

Доксепин широко распространен в организме и примерно на 80% связан с белками плазмы , особенно с альбумином и α 1 -кислотным гликопротеином . [7] [62]

Метаболизм [ править ]

Доксепин широко метаболизируется в печени посредством окисления и N - деметилирования . [7] Его метаболизм очень стереоселективен . [63] Согласно исследованиям in vitro , основными ферментами, участвующими в метаболизме доксепина, являются ферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP2C19 , при этом CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4 также участвуют в меньшей степени. [7] [63] Основной активный метаболит доксепина,нордоксепин образуется в основном из CYP2C19 (вклад> 50%), в то время как CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют. [64] И доксепин, и нордоксепин гидроксилируются в основном с помощью CYP2D6, [65] и доксепин, и нордоксепин также трансформируются в глюкуронидные конъюгаты . [41] [7] полувыведения из доксепином составляет около 15-18 часов, в то время как у nordoxepin составляет около 28-31 часов. [7] [66] До 10% жителей европеоидной расыдемонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к повышению концентрации препарата в плазме до 8 раз по сравнению с нормальным. [42] [41]

Nordoxepin представляет собой смесь из ( Е ) и ( Z ) стереоизомеры по аналогии с доксепином. [4] В то время как фармацевтический доксепин поставляется в смеси ( E ) - и ( Z ) -стереоизомеров в соотношении примерно 85:15, а концентрации доксепина в плазме остаются примерно такими же, как это соотношение при лечении, уровни ( E ) - и ( Z ) -стереоизомеры нордоксепина из-за стереоселективного метаболизма доксепина ферментами цитохрома P450 составляют приблизительно 1: 1. [4]

Устранение [ править ]

Доксепин выводится в основном с мочой и преимущественно в форме глюкуронидных конъюгатов, при этом менее 3% дозы выводится в неизмененном виде в виде доксепина или нордоксепина. [7]

Фармакогенетика [ править ]

Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут повлиять на его метаболизм, что приведет к изменению концентрации препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические и побочные эффекты нервной системы, в то время как снижение концентрации может снизить эффективность препарата.

Людей можно разделить на разные типы метаболизаторов цитохрома P450 в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей являются активными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. Слабые и промежуточные метаболизаторы снижают метаболизм препарата по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; Пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Ультрабыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин намного быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; Пациенты с этим типом метаболизатора могут иметь больше шансов столкнуться с фармакологической неудачей.

В исследовании оценивался метаболизм однократной пероральной дозы 75 мг доксепина у здоровых добровольцев с генетическим полиморфизмом ферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. [63] У CYP2D6 с экстенсивным , промежуточным и слабым метаболизмом средняя скорость клиренса ( E ) -доксепина составляла 406, 247 и 127 л / час, соответственно (~ 3-кратная разница между интенсивным и плохим метаболизмом ). [63] Кроме того, биодоступность ( E ) -доксепина была примерно в 2 раза ниже у экстенсивных, чем у слабых метаболизаторов CYP2D6, что указывает на значительную роль CYP2D6 в метаболизме первого прохождения ( E) -доксепин. [63] Клиренс ( E ) -доксепина медленными метаболизаторами CYP2C9 также был значительно снижен при 238 л / час. [63] CYP2C19 участвует в метаболизме ( Z ) -доксепина со скоростью клиренса 191 л / час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л / час у слабых метаболизаторов (разница примерно в 2,5 раза). [63] Уровни нордоксепина « площадь под кривой» (0–48 часов) зависели от генотипа CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ • л / час у CYP2D6 с экстенсивным, промежуточным и слабым метаболизмом. соответственно (разница между экстенсивным и бедным ~ 4 раза). [63]В совокупности метаболизм доксепина, по-видимому, очень стереоселективен , а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику ( E ) -доксепина. [63] Более того, слабые метаболизаторы CYP2D6, а также пациенты, принимающие сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превращать активный метаболизатор CYP2D6 в слабый метаболизатор), могут иметь повышенный риск побочных эффектов доксепина из-за более медленного выведения доксепина. препарат, средство, медикамент. [63]

В другом исследовании оценивался метаболизм доксепина и нордоксепина у CYP2D6 сверхбыстрых , обширных и слабых метаболизаторов после однократной пероральной дозы 75 мг. [65] Они обнаружили более чем 10-кратные различия в общем воздействии доксепина и нордоксепина между различными группами. [65] Исследователи предположили, что для достижения эквивалентного воздействия, исходя из средней дозы 100%, дозировка доксепина может быть скорректирована до 250% для сверхбыстрых метаболизаторов, 150% для экстенсивных метаболизаторов, 50% для промежуточных метаболизаторов. , и 30% у плохих метаболизаторов. [65]

Химия [ править ]

Доксепин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензоксепин , и имеет три кольца, слитые вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре . [41] Это единственный ТЦА с дибензоксепиновой кольцевой системой, который был продан. [67] Доксепин является третичный амин ТСА, с его боковой цепи - деметилированный метаболитом nordoxepin быть вторичный амин . [43] [44] Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин., кломипрамин , досулепин (дотиепин) и тримипрамин . [68] [69] Доксепин представляет собой смесь из ( Е ) и ( Z ) стереоизомеры (последний известен как cidoxepin или цис -doxepin) и используется коммерчески в соотношении приблизительно 85:15. [2] [70] химическое название из доксепином представляет собой ( Е / Z ) -3- (дибензо [ Ь , е ] оксепин-11 (6 Н ) илиден) - N , N-диметилпропан-1-амин [41] [71] и его форма в виде свободного основания имеет химическую формулу C 19 H 21 NO с молекулярной массой 279,376 г / моль. [71] Лекарство коммерчески используется почти исключительно в виде гидрохлоридной соли ; бесплатная база использовалась редко. [2] [72] регистрационный номер CAS свободного основания является 1668-19-5 и гидрохлорида является 1229-29-4. [2] [72]

История [ править ]

Доксепин был открыт в Германии в 1963 году и был представлен в США в качестве антидепрессанта в 1969 году. [41] Впоследствии он был одобрен в США в очень низких дозах для лечения бессонницы в 2010 году. [47] [72]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Доксепин - это общее название препарата на английском и немецком языках, а также его INN и BAN , а гидрохлорид доксепина - это USAN , USP , BANM и JAN . [2] [72] [73] [1] Его родовое название на испанском и итальянском языках и его DCIT - doxepina , на французском языке и его DCF - doxépine , а на латыни - doxepinum.. [1]

Цис или ( Z ) стереоизомер доксепином известна как cidoxepin , и это его ИНН , а cidoxepin гидрохлорид является его USAN . [2]

Торговые марки [ править ]

Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer и Sinequan компанией Pfizer. [74]

По состоянию на октябрь 2017 года доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Ноктадерм, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan и Zonalon. [1] Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure. [1]

Утверждения [ править ]

Пероральные составы доксепина одобрены FDA для лечения депрессии и бессонницы для поддержания сна, а его составы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых кожных кожных заболеваний. [75] В то время как в Австралии и Соединенном Королевстве единственными разрешенными показаниями являются лечение большой депрессии и зуда при экземе, соответственно. [23] [76]

Исследование [ править ]

Антигистаминное средство [ править ]

По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что местный доксепин был полезен для лечения локализованной нейропатической боли. [77] Цидоксепин разрабатывается компанией Elorac, Inc. для лечения хронической крапивницы (крапивницы). [78] По состоянию на 2017 год он находится в фазе II клинических испытаний по этому показанию. [78] Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита , атопического дерматита и контактного дерматита , но разработка по этим показаниям была прекращена. [78]

Головная боль [ править ]

Доксепин находился на стадии разработки Winston Pharmaceuticals в форме интраназального препарата для лечения головной боли . [79] По состоянию на август 2015 г. он проходил II фазу клинических испытаний по этому показанию. [79]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e "Международные бренды доксепина" . Drugs.com . Проверено 25 октября 2017 года .
  2. ^ a b c d e f Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 469–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ^ a b «Доксепин гидрохлорид» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. 30 января 2013 . Проверено 3 декабря 2013 года .
  4. ^ Б с д е е г ч я J K Thomas L. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 604–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  5. ^ а б Ян Дж. Х., Хаббард Дж. В., Маккей Г., Корчинский Э.Д., Мидха К.К. (июль 2002 г.). «Абсолютная биодоступность и стереоселективная фармакокинетика доксепина». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 32 (7): 615–23. DOI : 10.1080 / 00498250210131879 . PMID 12162857 . S2CID 7400543 .  
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p "Синепин в капсулах 25 мг - Краткое описание характеристик продукта (SPC)" . Сборник электронных лекарств Великобритании. 22 января 2014 . Проверено 24 октября 2017 года .
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Weber J, Siddiqui MA, Wagstaff AJ, McCormack PL (август 2010 г.). «Низкие дозы доксепина: в лечении бессонницы». Наркотики ЦНС . 24 (8): 713–20. DOI : 10.2165 / 11200810-000000000-00000 . PMID 20658801 . S2CID 26739281 .  
  8. ^ a b c d e f g h i j "Доксепин гидрохлорид" . Drugs.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 20 марта 2019 .
  9. ^ a b "Наклейка Silenor (доксепин)" (PDF) . FDA. 17 марта 2010 . Проверено 25 октября 2017 года . Информацию об обновлениях этикеток см. На индексной странице FDA для NDA 022036.
  10. ^ Енг WF, Chung KF, Yung КП, Ng TH (февраль 2015). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Обзоры медицины сна . 19 : 75–83. DOI : 10.1016 / j.smrv.2014.06.001 . PMID 25047681 . 
  11. ^ a b «Крем гидрохлорид доксепина» (PDF) . FDA. 20 декабря 2002 . Проверено 25 октября 2017 года . Информацию об обновлениях этикеток см. На индексной странице FDA для NDA 020126.
  12. ^ a b Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 372. ISBN. 9780857113382.
  13. ^ «Использование доксепина во время беременности» . Drugs.com . Проверено 21 марта 2019 .
  14. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  15. ^ «Доксепин гидрохлорид - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  16. ^ a b Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна» . Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. DOI : 10,5664 / jcsm.6470 . PMC 5263087 . PMID 27998379 .  
  17. ^ Qaseem А, Д Kansagara, Forciea М.А., Кук М, Denberg ТД (июль 2016). «Управление хроническим расстройством бессонницы у взрослых: руководство по клинической практике Американского колледжа врачей» . Анналы внутренней медицины . 165 (2): 125–33. DOI : 10.7326 / M15-2175 . PMID 27136449 . 
  18. ^ Brasure, M .; MacDonald, R .; Fuchs, E .; Олсон, CM; Карлайл, М .; Diem, S .; Koffel, E .; Khawaja, IS; Ouellette, J .; Батлер, М .; Кейн, Р.Л .; Уилт, TJ (2015). «Управление бессонницей: краткое изложение» . Отчет Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения № 15 (16) -EHC027-EF. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ . Агентство медицинских исследований и качества (США). PMID 26844312 . 
  19. ^ Eschler DC, Klein PA (август 2010). «Основанный на фактах обзор эффективности местных антигистаминных препаратов в облегчении зуда». Журнал лекарственных средств в дерматологии . 9 (8): 992–7. PMID 20684150 . 
  20. ^ Fernando S, Broadfoot A (март 2010). «Хроническая крапивница - оценка и лечение» (PDF) . Австралийский семейный врач . 39 (3): 135–8. PMID 20369115 .  
  21. ^ a b c d e f g h i j k "Дептран Доксепин (в виде гидрохлорида)" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Alphapharm Pty Ltd. 6 мая 2013 . Проверено 3 декабря 2013 года .
  22. ^ «Дозирование Silenor (доксепин), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD . Проверено 3 декабря 2013 года .
  23. ^ а б Росси, S, изд. (2013). Австралийский справочник по лекарственным средствам (изд. 2013 г.). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  24. ^ Lippincott "Медсестра 2007 справочник по лекарствам" LWW press. 2007 г.
  25. ^ Белый N, Литовица T, Клэнси C (декабрь 2008). «Суицидальные передозировки антидепрессантов: сравнительный анализ по типам антидепрессантов» . Журнал медицинской токсикологии . 4 (4): 238–50. DOI : 10.1007 / BF03161207 . PMC 3550116 . PMID 19031375 .  
  26. ^ Майерс, Бриджит; Редди, Видхата; Чан, Стефани; Тибодо, Куинн; Браунстоун, Николас; Ку, Джон (2020). «Оптимизация терапии доксепином в дерматологии: введение мониторинга уровня в крови и тестирования генотипа». Журнал дерматологического лечения : 1–7. DOI : 10.1080 / 09546634.2020.1762841 . ISSN 0954-6634 . PMID 32347140 .  
  27. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Krystal AD, Richelson E, Roth T. (август 2013 г.). «Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H1: основа для новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы». Обзоры медицины сна . 17 (4): 263–72. DOI : 10.1016 / j.smrv.2012.08.001 . PMID 23357028 . 
  28. ^ a b c d Рот, BL; Дрискол, Дж. « База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 года .
  29. ^ a b c d e Тацуми М., Грошан К., Блейкли Р. Д., Ричельсон Е. (декабрь 1997 г.). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Европейский журнал фармакологии . 340 (2–3): 249–58. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9 . PMID 9537821 . 
  30. ^ a b c d e f g h Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (май 1994 г.). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология . 114 (4): 559–65. DOI : 10.1007 / bf02244985 . PMID 7855217 . S2CID 21236268 .  
  31. ^ Pälvimäki Е.П., Рот Б.Л., Majasuo Н, Лааксо А, Kuoppamäki М, Syvälahti Е, Хиетала J (август 1996 г.). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология . 126 (3): 234–40. DOI : 10.1007 / bf02246453 . PMID 8876023 . S2CID 24889381 .  
  32. ^ Gumilar F, Bouzat C (апрель 2008). «Трициклические антидепрессанты ингибируют гомомерные рецепторы Cys-петли, действуя в различных конформационных состояниях». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 30–9. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2008.01.023 . PMID 18314100 . 
  33. ^ Monsma FJ, Shen Y, Ward RP, Хамблин MW, Сибли DR (март 1993). «Клонирование и экспрессия нового рецептора серотонина с высоким сродством к трициклическим психотропным препаратам». Молекулярная фармакология . 43 (3): 320–7. PMID 7680751 . 
  34. ^ a b c d Приложение H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (февраль 2012 г.). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H 1 R, H 2 R, H 3 R и H 4 R с 34 антидепрессантами и антипсихотиками». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 385 (2): 145–70. DOI : 10.1007 / s00210-011-0704-0 . PMID 22033803 . S2CID 14274150 .  
  35. ^ Нгуен Т., Шапиро Д.А., Джордж С.Р., Сетола В., Ли Д.К., Ченг Р. и др. (Март 2001 г.). «Открытие нового члена семейства рецепторов гистамина» . Молекулярная фармакология . 59 (3): 427–33. DOI : 10,1124 / mol.59.3.427 . PMID 11179435 . 
  36. ^ a b Ричельсон E, Нельсон A (июль 1984 г.). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 230 (1): 94–102. PMID 6086881 . 
  37. ^ a b c d e Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ричельсон Е. (июнь 1993 г.). «Антагонизм пяти клонированных мускариновых холинергических рецепторов человека, экспрессируемых в клетках CHO-K1 антидепрессантами и антигистаминными средствами». Биохимическая фармакология . 45 (11): 2352–4. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (93) 90211-е . PMID 8100134 . 
  38. ^ Дункан Р.С., МакПейт М.Дж., Ридли Дж. М., Гао З., Джеймс А.Ф., Лейшман Д.Д. и др. (Август 2007 г.). «Ингибирование калиевого канала HERG трициклическим антидепрессантом доксепином» . Биохимическая фармакология . 74 (3): 425–37. DOI : 10.1016 / j.bcp.2007.04.024 . PMC 1920586 . PMID 17560554 .  
  39. ^ Thanacoody HK, Томас SH (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Токсикологические обзоры . 24 (3): 205–14. DOI : 10.2165 / 00139709-200524030-00013 . PMID 16390222 . S2CID 44532041 .  
  40. ^ Бертельсен, Энн К .; Баконя, Миша-Мирослав (2007). «Лекарства, направленные против управляемых напряжением каналов натрия и кальция». Энциклопедия боли . п. 651. DOI : 10.1007 / 978-3-540-29805-2_1205 . ISBN 978-3-540-43957-8.
  41. ^ Б с д е е г ч я Singh H, Becker PM (август 2007 г.). «Новое терапевтическое применение низких доз доксепина гидрохлорида». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 16 (8): 1295–305. DOI : 10.1517 / 13543784.16.8.1295 . PMID 17685877 . S2CID 32810608 .  
  42. ^ a b c Ланкфорд, Алан (2011). «Низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) для лечения бессонницы». Будущая неврология . 6 (2): 143–154. DOI : 10.2217 / fnl.10.83 . ISSN 1479-6708 . 
  43. ^ a b c Нил Р. Катлер; Джон Дж. Срамек; Прем К. Наранг (20 сентября 1994 г.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии . Джон Вили и сыновья. С. 160–. ISBN 978-0-471-95052-3.
  44. ^ a b c Павел Анзенбахер; Ульрих М. Зангер (23 февраля 2012 г.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков . Джон Вили и сыновья. С. 302–. ISBN 978-3-527-64632-6.
  45. ^ Алан Ф. Шацберг; Чарльз Б. Немерофф (2009). Американский психиатрический учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. С. 264–. ISBN 978-1-58562-309-9.
  46. ^ a b c d e f g Рохас-Фернандес CH, Chen Y (сентябрь 2014 г.). «Использование ультранизких доз (≤6 мг) доксепина для лечения бессонницы у пожилых людей» . Канадский журнал фармацевтов . 147 (5): 281–9. DOI : 10.1177 / 1715163514543856 . PMC 4213269 . PMID 25364337 .  
  47. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Yeung WF, Chung KF, Yung KP, Ng TH (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Обзоры медицины сна . 19 : 75–83. DOI : 10.1016 / j.smrv.2014.06.001 . PMID 25047681 . 
  48. ^ a b c d Гиллман П.К. (июль 2007 г.). «Обновлена ​​фармакология трициклических антидепрессантов и их терапевтическое взаимодействие» . Британский журнал фармакологии . 151 (6): 737–48. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0707253 . PMC 2014120 . PMID 17471183 .  
  49. ^ Тарик SH, Pulisetty S (февраль 2008). «Фармакотерапия бессонницы». Клиники гериатрической медицины . 24 (1): 93–105, vii. DOI : 10.1016 / j.cger.2007.08.009 . PMID 18035234 . 
  50. ^ Лоуренс Брантон; Брюс А. Чабнер; Бьорн Ноллман (14 января 2011 г.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», двенадцатое издание . McGraw Hill Professional. п. 410. ISBN 978-0-07-176939-6.
  51. ^ Б с д е е г Stahl SM (декабрь 2008 г.). «Селективный антагонизм гистамина H1: новое снотворное и фармакологическое действие бросает вызов классическим представлениям об антигистаминных средствах». Спектры ЦНС . 13 (12): 1027–38. DOI : 10.1017 / s1092852900017089 . PMID 19179941 . 
  52. ^ Richelson E (октябрь 1979). «Трициклические антидепрессанты и гистаминовые H1 рецепторы». Труды клиники Мэйо . 54 (10): 669–74. PMID 39202 . 
  53. ^ Алан Ф. Шацберг; Чарльз Б. Немерофф (10 мая 2017 г.). Учебник по психофармакологии, изданный Американской психиатрической ассоциацией . Американский психиатрический паб. стр. 322–. ISBN 978-1-61537-122-8.
  54. ↑ Stahl SM (февраль 2009 г.). «Многофункциональные препараты: новая концепция психофармакологии». Спектры ЦНС . 14 (2): 71–3. DOI : 10.1017 / s1092852900000213 . PMID 19238121 . 
  55. ^ Б с д е е г ч Ванда Griend JP, Anderson SL (2012). «Антагонизм рецептора гистамина-1 для лечения бессонницы». Журнал Американской ассоциации фармацевтов . 52 (6): e210-9. DOI : 10,1331 / JAPhA.2012.12051 . PMID 23229983 . 
  56. ^ «Информация о лекарствах от расстройства сна (седативно-снотворное) - US FDA» . 13 июня 2017 . Дата обращения 9 августа 2017 .
  57. ^ a b Mets MA, ван Девентер KR, Olivier B, Verster JC (2013). «Критическая оценка рамелтеона в лечении бессонницы» . Природа и наука сна . 2 (4): 257–66. DOI : 10.1016 / S2222-1808 (13) 60080-8 . PMC 4027305 . В целом седативные свойства антидепрессантов связаны с антагонизмом серотонина 5HT2, гистаминов и α-1 адренорецепторов [14] - [16]. 
  58. ^ Ландольт HP, Wehrle R (май 2009). «Антагонизм серотонинергических рецепторов 5-HT2A / 2C: взаимное улучшение сна, познания и настроения?». Европейский журнал нейробиологии . 29 (9): 1795–809. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06718.x . PMID 19473234 . S2CID 17097545 .  
  59. ^ Broese М, Римана D, L Hein, Ниссен C (сентябрь 2012). «Функция α-адренорецепторов, возбуждение и сон: механизмы и терапевтическое значение». Фармакопсихиатрия . 45 (6): 209–16. DOI : 10,1055 / с-0031-1299728 . PMID 22290201 . 
  60. ^ a b c Szewczuk-Bogusławska M, Kiejna A, Beszłej JA, Orzechowska-Juzwenko K, Milejski P (2004). «Доксепин подавляет активность CYP2D6 in vivo». Польский журнал фармакологии . 56 (4): 491–4. PMID 15520506 . 
  61. ^ Leucht S, Steimer W, S Kreuz, Abraham D, Orsulak PJ, Кисслинг W (август 2001). «Концентрации доксепина в плазме: существует ли терапевтический диапазон?». Журнал клинической психофармакологии . 21 (4): 432–9. DOI : 10.1097 / 00004714-200108000-00011 . PMID 11476128 . S2CID 32147467 .  
  62. ^ Виртанен R, Iisalo E, Ирьял K (август 1982). «Связывание с белками доксепина и десметилдоксепина». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 51 (2): 159–64. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1982.tb01008.x . PMID 7113722 . 
  63. ^ a b c d e f g h i j Kirchheiner J, Meineke I, Müller G, Roots I, Brockmöller J (октябрь 2002 г.). «Вклад CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 в биотрансформацию E- и Z-доксепина у здоровых добровольцев». Фармакогенетика . 12 (7): 571–80. DOI : 10.1097 / 00008571-200210000-00010 . PMID 12360109 . 
  64. ^ Härtter S, Tybring G, Фридберговские Т, Weigmann Н, Hiemke С (июль 2002 г.). «N-деметилирование изомеров доксепина в основном катализируется полиморфным CYP2C19». Фармацевтические исследования . 19 (7): 1034–7. DOI : 10.1023 / а: 1016478708902 . PMID 12180536 . S2CID 8089917 .  
  65. ^ a b c d Kirchheiner J, Henckel HB, Franke L, Meineke I, Tzvetkov M, Uebelhack R, et al. (Август 2005 г.). «Влияние генотипа сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 на фармакокинетику доксепина и серотонин в тромбоцитах». Фармакогенетика и геномика . 15 (8): 579–87. DOI : 10.1097 / 01.fpc.0000167331.30905.9e . PMID 16007002 . S2CID 41765748 .  
  66. ^ Виртанен R, Шейнин М, Iisalo Е (ноябрь 1980). «Фармакокинетика однократной дозы доксепина у здоровых добровольцев». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 47 (5): 371–6. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1980.tb01575.x . PMID 7293791 . 
  67. ^ Manuchair Эбади (31 октября 2007). Настольный справочник по клинической фармакологии, второе издание . CRC Press. стр. 329–. ISBN 978-1-4200-4744-8.
  68. ^ Патриция К. Энтони (2002). Секреты фармакологии . Elsevier Health Sciences. С. 39–. ISBN 1-56053-470-2.
  69. ^ Филип Коуэн; Пол Харрисон; Том Бернс (9 августа 2012 г.). Краткий Оксфордский учебник психиатрии . ОУП Оксфорд. С. 532–. ISBN 978-0-19-162675-3.
  70. ^ Shufeng Чжоу (6 апреля 2016). Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм . CRC Press. С. 142–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
  71. ^ a b Чемберс, Майкл. «ChemIDplus - 1668-19-5 - ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N - Doxepin [INN: BAN] - Поиск похожих структур, синонимов, формул, ссылок на ресурсы и другой химической информации» . Chem.nlm.nih.gov . Проверено 16 марта 2019 .
  72. ^ a b c d Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 370–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  73. ^ И. К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 106–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  74. ^ Эдис Эдиториалс (1971). «Доксепин». Наркотики . 1 (3): 194–227. DOI : 10.2165 / 00003495-197101030-00002 . S2CID 46963857 . 
  75. ^ "Крем ПРУДОКСИН (доксепина гидрохлорид)" . DailyMed. Август 2010 . Проверено 3 декабря 2013 года .
  76. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
  77. ^ Casale R, Symeonidou Z, Бартоло M (март 2017). «Местные методы лечения локализованной невропатической боли» . Текущие отчеты о боли и головной боли . 21 (3): 15. DOI : 10.1007 / s11916-017-0615-у . PMC 5340828 . PMID 28271334 .  
  78. ^ a b c «Цидоксепин» . Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 .
  79. ^ a b "Доксепин интраназальный - Winston Pharmaceuticals" . Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Доксепин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Доксепина гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.