Динемицин является противораковым энедииновыми наркотиками. Он демонстрирует свойства, которые демонстрируют перспективность лечения рака , но все же требует дальнейших исследований.
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК (1 S , 4 R , 4a R , 14 S , 14a S , 18 Z ) -6,8,11-тригидрокси-3-метокси-1-метил-7,12-диоксо-1,4,7,12, 13,14-гексагидро-4a, 14a-эпокси-4,14-гекс [3] ен [1,5] диинонафто [2,3-c] фенантридин-2-карбоновая кислота | |
Другие названия (2R, 4S, 5S, 8R, 11Z, 15S) -21,24,28-тригидрокси-7-метокси-5-метил-19,26-диоксо-3-окса-16-азагептацикло [15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ] нонакоса-1 (29), 6,11,17,20,22,24,27-октаен-9,13-диин- 6-карбоновая кислота | |
Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
| |
| |
Характеристики | |
C 30 H 19 НЕТ 9 | |
Молярная масса | 537,473 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
История и предыстория
Динемицин А был впервые выделен из почвы в штате Гуджарат в Индии . Было обнаружено, что это естественный продукт местной бактерии Micromonospora chersina . Натуральный продукт имеет ярко-фиолетовый цвет из-за антрахиноновой хромофорной структуры внутри него. Первоначально это соединение было выделено из-за его эстетических свойств в качестве красителя, пока дальнейшие исследования не продемонстрировали его противораковые свойства. Вскоре после открытия соединения фармацевтическая компания Bristol-Myers выяснила структуру в Японии с помощью рентгеноструктурных исследований триацетилдинемицина А; близкородственное соединение.
Синтез
Первое сообщение о химическом синтезе динемицина было выполнено Майерсом и его коллегами. [1]
Биосинтез
Динемицин А представляет собой противоопухолевый природный продукт, выделенный из Micromonospora chersina, который вызывает расщепление цепи ДНК. Ивасаки и др. впервые изучили биосинтетический путь динемицина А с помощью экспериментов по мечению 13 C ЯМР. [2] Считается, что динемицин А биосинтезируется отдельно от двух разных гептакетидных цепей, происходящих из семи связанных между собой ацетатных единиц, которые затем соединяются с образованием динемицина А. Первоначально предполагалось, что предшественники, такие как 3 и 4, происходят из олеатный / крепенинатный путь, как первоначально предполагалось для биосинтеза хрома A NSC. [3] Однако недавняя работа Торсона с соавторами показала, что биосинтез ядра динемицина ендиина катализируется ендиинполикетидсинтазой (PKSE), аналогичной той, которая используется в биосинтезе калихеамицина . [4] [5]
Механизм действия
Динемицин A специфичен для B-ДНК и функционирует путем внедрения в малую бороздку двойной спирали . Для возникновения интеркаляции расстояние между нитями, которое обычно составляет 3-4 ангстрем , необходимо увеличить до 7-8 ангстрем, чтобы оставалось достаточно места для связывания лиганда . Учитывая это, ДНК должна быть напряжена, чтобы приспособиться к динемицину А, что приведет к индуцированному процессу, подобному припадку. После внедрения в ДНК эпоксид активируется одним из двух способов. Во-первых, если НАДФН или тиол восстанавливают молекулу, происходит рециклизация ендиина по Бергману . Во-вторых, если используется нуклеофильный механизм, то используется ретро- бергманская рециклизация ендиина . Конечные продукты этих двух механизмов описаны ниже. Когда происходит рециклизация, происходящие конформационные изменения и химические реакции приводят к необратимому двухцепочечному расщеплению ДНК , что приводит к гибели клетки. Во время исследований in vitro молекула показала повышенное сродство к конкретной последовательности из 10 пар оснований CTACTACTTG. Однако исследования in vivo еще не подтвердили этот феномен. Профессор Мартин Семмельхак из Принстонского университета был первым, кто предложил путь снижения НАДФН .
Фармакологические свойства
Фармакологические свойства этого препарата еще полностью не изучены, но в настоящее время предполагают, что он может быть более сильным противораковым средством, чем другие химиотерапевтические препараты. Считается, что бактерия использует динемицин А в качестве антибактериального агента, чтобы помочь ей выжить в своей нише в окружающей среде. Динемицин А, как лекарство, нацелен на В-ДНК и наиболее эффективен в быстро делящихся клетках. Широкий спектр препарата предотвращает текущее использование, потому что он создает нежелательные повреждения в нормальных здоровых тканях. Исследования in vivo на мышах и крысах показывают, что лечение наиболее эффективно при лейкемии , раке груди и легких. Изучаются синтетические альтернативы, которые более специфичны для раковых клеток и не причиняют вреда здоровым тканям. Доступны и другие модели на животных, но они оказались неэффективными и поэтому в настоящее время не проводятся испытания на людях. Энедииновые свойство этого препарата относится к другому антибиотику известного как неокарциностатиновый который одобрен для клинического применения. Как и динемицин А, неокарзиностатин также взаимодействует с ДНК.
Рекомендации
- ^ Майерс, AG; Fraley, ME; Том, штат Нью-Джерси; Коэн, SB; Мадар, ди-джей (январь 1995 г.). «Синтез (+) - динемицина А и аналогов с широкой структурной изменчивостью: установление абсолютной конфигурации природного динемицина А.» Химия и биология . 2 (1): 33–43. DOI : 10.1016 / 1074-5521 (95) 90078-0 . PMID 9383401 .
- ^ Tokiwa, Y .; Miyoshi-Saitoh, M .; Кобаяши, H .; Sunaga, R .; Кониши, М .; Оки, Т .; Ивасаки, S (1992). «Биосинтез динемицина А, противоопухолевого антибиотика 3-ен-1,5-дин». Варенье. Chem. Soc . 114 (11): 4107–4110. DOI : 10.1021 / ja00037a011 .
- ^ Hensens, OD; Giner, J .; Гольдберк, И. Х (1989). «Биосинтез NCS Chrom A, хромофора противоопухолевого антибиотика неокарзиностатина». Варенье. Chem. Soc . 111 (9): 3295–3299. DOI : 10.1021 / ja00191a028 .
- ^ Лю, Вт; Ahlert, J; Гао, Q; Wendt-Pienkowski, E; Шен, Б; Торсон, Дж.С. (14 октября 2003 г.). «Быстрая ПЦР-амплификация кассет с минимальной ендиин-поликетидсинтазой приводит к модели предсказательной семейной классификации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (21): 11959–63. Bibcode : 2003PNAS..10011959L . DOI : 10.1073 / pnas.2034291100 . PMC 218695 . PMID 14528002 .
- ^ Гао, Q; Торсон, Дж. С. (май 2008 г.). «Биосинтетические гены, кодирующие продукцию ядра динемицин ендиина в Micromonospora chersina ATCC53710» . Письма о микробиологии FEMS . 282 (1): 105–14. DOI : 10.1111 / j.1574-6968.2008.01112.x . PMC 5591436 . PMID 18328078 .
Заметки
- ЭльСохли, Адель. «Динемицин А: Обзор молекулы». Колумбийский университет. 12 июня 2009 г.
- Лев, CW; Scharff, A .; Kotaka, M .; Kong, R .; Sun, H .; Куреши, I .; Bricogne, G .; Liang, Z .; Лескар, Дж. (2010). «Индуцированная подгонка при связывании лиганда, выявленная кристаллическими структурами тиоэстеразы складки хот-догов в биосинтезе динемицина». J. Mol. Биол . 404 (2): 291–306. DOI : 10.1016 / j.jmb.2010.09.041 . PMID 20888341 .
- Николау, К.С., С.А. Снайдер, А.Г. Мейерс и С.Дж. Данишефски. «Динемицин А.» Классика в полном синтезе II: больше целей, стратегий, методов. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75-107.
- Шульц-Эллен, Мария-Франсуаза. «Раковые препараты». Старение и долголетие человека. Бостон: Birkhäuser, 1997. 203-04.
- Сильверман, Ричард Б. "Динемицин А." Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств. Амстердам: Elsevier Academic, 2004. 381-85.
- Таттл, Телль; Крака, Эльфи; Кремер, Дитер (2005). «Докинг, запуск и биологическая активность динемицина А в ДНК: компьютерное исследование». Журнал Американского химического общества . 127 (26): 9469–484. DOI : 10.1021 / ja046251f . PMID 15984874 .
- Таттл, Телль; Крака, Эльфи; Тейл, Уолтер; Кремер, Дитер (2007). «Исследование QM / MM реакции Бергмана на динемицин А в малой бороздке ДНК». J. Phys Chem . 111 (28): 8321–328. DOI : 10.1021 / jp072373t . PMID 17585802 .
Внешние ссылки
- https://web.archive.org/web/20100626231055/http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/MIR2009/2009_06_12-AElsohly-Dynemycin.pdf
- http://www.pdb.org/pdb/explore/pubmedArticle.do?structureId=2XFL#
- https://books.google.com/books?id=PE587tLs3w0C&pg=PA76&lpg=PA76&dq=Bristol-Myers+structure+dynemicin+a&source=bl&ots=X-l9kgIwfu&sig=H6RCeET9W75_KSupYJhxx3gYRsc&hl=en&ei=_CG6TdWJL8rz0gHYusRt&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=5&ved= 0CDgQ6AEwBA # v = onepage & q = Bristol-Myers% 20structure% 20dynemicin% 20a & f = false
- https://books.google.com/books?id=7l6IOF2t3vIC&pg=PA203&lpg=PA203&dq=where+does+dynemicin+a+come+from&source=bl&ots=fcczlI2BvW&sig=mUWUqTwG283RgGvAxUARhqMJNcw&hl=en&ei=GKe0TabeNouO0QGSwPSfCQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1&ved= 0CBYQ6AEwAA # v = одна страница & q = dynemycin & f = false
- https://web.archive.org/web/20120405090957/http://smu.edu/catco/pdf/jacs_127_9469.pdf
- https://web.archive.org/web/20121001181112/http://smu.edu/catco/pdf/JPC-B_111_8321.pdf
- http://www.britannica.com/EBchecked/media/81/Examples-of-anthraquinone-pigments
- http://www.chem.strath.ac.uk/people/academic/tell_tuttle/research/qmmm