В биохимии , интеркаляция является включением молекул между плоскими основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот процесс используется как метод анализа ДНК, а также является причиной некоторых видов отравлений.
Молекулы (в данном случае также известные как лиганды ) могут взаимодействовать с ДНК несколькими способами . Лиганды могут взаимодействовать с ДНК путем ковалентного связывания , электростатического связывания или интеркаляции. [1] Интеркаляция происходит, когда лиганды подходящего размера и химической природы помещаются между парами оснований ДНК. Эти лиганды в основном полициклические, ароматические и плоские, и поэтому часто хорошо окрашивают нуклеиновые кислоты . Интенсивно изученные интеркаляторы ДНК включают берберин , бромистый этидий , профлавин , дауномицин , доксорубицин и талидомид.. Интеркаляторы ДНК используются в химиотерапевтическом лечении для подавления репликации ДНК в быстрорастущих раковых клетках. Примеры включают доксорубицин (адриамицин) и даунорубицин (оба из которых используются для лечения лимфомы Ходжкина) и дактиномицин (используются при опухоли Вильма, саркоме Юинга, рабдомиосаркоме).
Металлоинтеркаляторы представляют собой комплексы катиона металла с полициклическими ароматическими лигандами. Наиболее часто используемый ион металла - рутений (II), поскольку его комплексы очень медленно разлагаются в биологической среде. Другие используемые катионы металлов включают родий (III) и иридий (III). Типичными лигандами, присоединенными к иону металла, являются дипиридин и терпиридин , плоская структура которых идеальна для интеркаляции. [2]
Для того чтобы интеркалятор поместился между парами оснований, ДНК должна динамически открывать пространство между своими парами оснований путем раскручивания. Степень разматывания варьируется в зависимости от интеркалятора; например, катион этидия (ионная форма бромида этидия, обнаруженная в водном растворе) раскручивает ДНК примерно на 26 °, тогда как профлавин раскручивает ее примерно на 17 °. Это раскручивание заставляет пары оснований разделяться или «подниматься», создавая отверстие размером около 0,34 нм (3,4 Å). Это раскручивание вызывает локальные структурные изменения цепи ДНК, такие как удлинение цепи ДНК или скручивание пар оснований. Эти структурные модификации могут привести к функциональным изменениям, часто к подавлению транскрипции и репликации.и процессы репарации ДНК, которые делают интеркаляторы мощными мутагенами . По этой причине, интеркаляторы ДНК часто являются канцерогенными , такими как экзо (но не эндо) 8,9 эпоксида из афлатоксина B 1 и акридинов , такие как профлавин или акрихин .
Интеркаляция как механизм взаимодействия между катионными, планарными, полициклическими ароматическими системами правильного размера (порядка пары оснований) была впервые предложена Леонардом Лерманом в 1961 году. [3] [4] [5]Один из предлагаемых механизмов интеркаляции следующий: в водном изотоническом растворе катионный интеркалятор электростатически притягивается к поверхности полианионной ДНК. Лиганд замещает катион натрия и / или магния, присутствующий в «облаке конденсации» таких катионов, которые окружают ДНК (чтобы частично сбалансировать сумму отрицательных зарядов, переносимых каждым фосфатным кислородом), таким образом образуя слабую электростатическую связь с внешней поверхностью ДНК. Из этого положения лиганд диффундирует по поверхности ДНК и может скользить в гидрофобную среду, обнаруженную между двумя парами оснований, которые могут временно «открываться», чтобы сформировать сайт интеркаляции, позволяя этидию уйти из гидрофильной (водной) среды. окружает ДНК и в сайт интеркаляции.Пары оснований временно образуют такие отверстия из-за энергии, поглощаемой во время столкновений с молекулами растворителя.
См. Также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Ричардс, AD; Роджерс, А. (2007). «Синтетические металломолекулы как агенты для контроля структуры ДНК» (PDF) . Обзоры химического общества . 36 (3): 471–83. DOI : 10.1039 / b609495c . PMID 17325786 .
- ^ Schatzschneider, Ульрих (2018). «Глава 14. Металлоинтеркаляторы и металлоинтеркаляторы: структурные требования для распознавания ДНК и противоопухолевой активности». В Сигеле, Астрид; Сигель, Гельмут; Фрайзингер, Ева; Сигель, Роланд КО (ред.). Металло-препараты: разработка и действие противоопухолевых средств . Ионы металлов в науках о жизни . 18 . Берлин: de Gruyter GmbH. С. 387–435. DOI : 10.1515 / 9783110470734-020 . PMID 29394033 .
- ^ Лерман, LS (1961). «Структурные аспекты взаимодействия ДНК и акридинов» (PDF) . Журнал молекулярной биологии . 3 (1): 18–30. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (61) 80004-1 . PMID 13761054 .
- ^ Luzzati, V .; Masson, F .; Лерман, LS (1961). «Взаимодействие ДНК и профлавина: исследование малоуглового рассеяния рентгеновских лучей». Журнал молекулярной биологии . 3 (5): 634–9. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (61) 80026-0 . PMID 14467543 .
- ^ Лерман, LS (1963). «Строение ДНК-акридинового комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 49 (1): 94–102. DOI : 10.1073 / pnas.49.1.94 . PMC 300634 . PMID 13929834 .
