Этанерцепт , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Enbrel , представляет собой биологический медицинский продукт, который используется для лечения аутоиммунных заболеваний путем воздействия на фактор некроза опухоли (TNF), растворимый воспалительный цитокин, действуя как ингибитор TNF . Он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ревматоидного артрита , ювенильного идиопатического артрита и псориатического артрита , бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилита . Фактор некроза опухоли альфа(TNFα) является «главным регулятором» воспалительного (иммунного) ответа во многих системах органов. Аутоиммунные заболевания вызваны сверхактивным иммунным ответом. Этанерцепт может лечить эти заболевания путем ингибирования TNF-альфа. [4]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Энбрел, Бенепали, Эрелци и др. |
Другие названия | этанерцепт-szzs, этанерцепт-икро |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a602013 |
Данные лицензии |
|
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Подкожная инъекция |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 58–76% (SC) |
Метаболизм | Ретикулоэндотелиальная система (спекулятивная) |
Ликвидация Период полураспада | 70–132 часов |
Идентификаторы | |
Количество CAS | |
PubChem SID | |
DrugBank | |
ChemSpider |
|
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.224.383 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36 |
Молярная масса | 51 235 0,07 г · моль -1 |
Этанерцепт - это гибридный белок, продуцируемый рекомбинантной ДНК . Он сливает рецептор TNF с константным концом антитела IgG1. Сначала разработчики выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген растворимого рецептора 2 TNF , который является рецептором, который связывается с фактором некроза опухоли-альфа. Во-вторых, они выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген для Fc- конца иммуноглобулина G1 (IgG1). В-третьих, они связали ДНК рецептора 2 TNF с ДНК IgG1 Fc. Наконец, они экспрессировали связанную ДНК, чтобы произвести белок, который связывает белок рецептора 2 TNF с белком Fc IgG1.
Прототипичный слитый белок был впервые синтезирован и показано , что высокой активностью и необычно стабильна , как одной из форм блокады ФНО в естественных условиях в начале 1990 - х Брюс А. Beutler , академический исследователь затем в Университете Техаса Юго - западного медицинского центра в Далласе , и его коллеги. [5] [6]
Эти исследователи также запатентовали белок [7], продав все права на его использование Immunex , биотехнологической компании, которая была приобретена Amgen в 2002 году [8].
Это большая молекула с молекулярной массой 150 кДа , которая связывается с TNFα и снижает его роль в нарушениях, включающих избыточное воспаление у людей и других животных, включая аутоиммунные заболевания, такие как анкилозирующий спондилит , [9] ювенильный ревматоидный артрит , псориаз , псориатический артрит , ревматоидный артрит и, возможно, множество других расстройств, опосредованных избытком TNFα. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10]
Медицинское использование
В США этанерцепт показан при:
- От умеренного до тяжелого ревматоидного артрита (РА) (ноябрь 1998 г.) [2] [11]
- От умеренного до тяжелого полиартикулярного юношеского ревматоидного артрита (май 1999 г.) [2] [12]
- Псориатический артрит (январь 2002 г.) [2] [13]
- Анкилозирующий спондилит (АС) (июль 2003 г.) [2] [14] [15]
- Бляшечный псориаз от умеренной до тяжелой (апрель 2004 г.) [2] [16]
В Европейском союзе этанерцепт показан для лечения:
- активный ревматоидный артрит от умеренной до тяжелой степени [3]
- тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит [3]
- ювенильный идиопатический артрит [3]
- полиартрит (положительный или отрицательный по ревматоидному фактору) и расширенный олигоартрит у детей и подростков [3]
- активный и прогрессирующий псориатический артрит [3]
- артрит, связанный с энтезитом
- осевой спондилоартрит [3]
- тяжелый активный анкилозирующий спондилит [3]
- тяжелый нерадиографический осевой спондилоартрит [3]
- бляшечный псориаз от умеренной до тяжелой степени [3]
- хронический тяжелый бляшечный псориаз детский бляшечный псориаз [3]
Безопасность
2 мая 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) поместило предупреждение в черный ящик об этанерцепте из-за ряда серьезных инфекций, связанных с этим препаратом. [17] Сообщалось о серьезных инфекциях и сепсисе , включая летальные исходы, при применении этанерцепта, включая реактивацию латентных инфекций туберкулеза и гепатита B. [2] [18]
Механизм действия
Этанерцепт снижает эффект присутствующего в природе TNF и, следовательно, является ингибитором TNF , действующим как рецептор-ловушка, который связывается с TNF. [19]
Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) представляет собой цитокин, продуцируемый лимфоцитами и макрофагами , двумя типами белых кровяных телец . Он опосредует иммунный ответ, привлекая дополнительные лейкоциты к участкам воспаления и с помощью дополнительных молекулярных механизмов, которые инициируют и усиливают воспаление. Ингибирование его действия этанерцептом снижает воспалительную реакцию, что особенно полезно для лечения аутоиммунных заболеваний .
Существует два типа рецепторов TNF : те, которые находятся в белых кровяных тельцах, которые отвечают на TNF, высвобождая другие цитокины , и растворимые рецепторы TNF, которые используются для деактивации TNF и подавления иммунного ответа. Кроме того, рецепторы TNF обнаруживаются на поверхности практически всех ядерных клеток (эритроциты, которые не являются ядросодержащими, не содержат рецепторов TNF на своей поверхности). Этанерцепт имитирует ингибирующие эффекты встречающихся в природе растворимых рецепторов TNF, с той разницей, что этанерцепт, поскольку он представляет собой гибридный белок, а не простой рецептор TNF, имеет значительно увеличенный период полужизни в кровотоке и, следовательно, более глубокий и длительный период полураспада. более продолжительный биологический эффект, чем у растворимого рецептора TNF природного происхождения. [20]
Состав
Этанерцепт производится из комбинации двух встречающихся в природе растворимых человеческих 75-килодальтонных рецепторов TNF, связанных с Fc-частью IgG1. [21] Эффект представляет собой искусственно созданный димерный гибридный белок. [21] Этанерцепт представляет собой сложную молекулу, содержащую 6 N-гликанов, до 14 O-гликанов и 29 дисульфидных мостиковых структур. [22] [23] [24]
История
Этот гибридный белок был разработан Брюсом А. Бейтлером, академическим исследователем из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, и его коллегами, которые запатентовали его и продали права Immunex. [ необходима цитата ] Первый патент на этанерцепт был подан Immunex 5 сентября 1989 г. [25]
Этанерцепт был одобрен для использования в США в ноябре 1998 г. [2] [26]
Этанерцепт был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2000 г. [3]
Общество и культура
Маркетинг
В Северной Америке этанерцепт продается компанией Amgen под торговой маркой Enbrel в двух отдельных составах, один в форме порошка, а другой в виде предварительно смешанной жидкости. Wyeth (часть Pfizer) был единственным продавцом этанерцепта за пределами Северной Америки, за исключением Японии, где Takeda Pharmaceuticals продает это лекарство.
Экономика
Розничная цена этанерцепта в США со временем выросла. В 2008 году стоимость этанерцепта составляла 1500 долларов в месяц или 18000 долларов в год. [27] К 2011 году стоимость превысила 20 000 долларов в год. [28] [29] В 2013 году исследование, проведенное Международной федерацией планов здравоохранения (IFHP), показало, что средняя стоимость этанерцепта в США составляла 2225 долларов в месяц или 26 700 долларов в год. [30] Отчет IFHP также обнаружил широкий разброс цен, взимаемых с различных планов медицинского страхования в США, от 1946 долларов в месяц для 25-го процентиля до 4 006 долларов в месяц для 95-го процентиля. [30]
Этанерцепт в США дороже, чем в других странах. [30] По состоянию на 2013 год среднемесячные расходы в опрошенных странах варьировались от 1017 долларов в Швейцарии до 1646 долларов в Канаде, по сравнению со среднемесячными расходами в 2225 долларов в США [30]
Amgen продает этанерцепт в США и Канаде, а Pfizer , Inc. продает препарат за пределами США и Канады. [28] Продажи в США и Канаде в 2010 году составили 3,5 миллиарда долларов. [28] Продажи этанерцепта за пределами США и Канады составили 3,3 миллиарда долларов в 2010 году. [31]
Патенты
Срок действия патента на этанерцепт истекал 23 октября 2012 г. [32], но в США был выдан второй патент, дающий исключительное право еще на 16 лет. [33]
До расширения казалось маловероятным, что универсальный был бы доступен. Как биологический препарат этанерцепт подчиняется другим законам, нежели законы, применимые к химическим составам. В настоящее время во многих странах запрещено производство непатентованных биопрепаратов. Однако в Европейском союзе и Соединенных Штатах ( Закон о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г. ) в настоящее время действует система утверждения генерических биопрепаратов ( биоподобных препаратов ), которая «требует обязательного клинического тестирования и периодического обзора». [34]
В апреле 2013 года индийская фармацевтическая компания Cipla объявила о выпуске в Индии первого биоаналога этанерцепта под торговой маркой «Этацепт» для лечения ревматических заболеваний. В пресс-релизе компании от 17 апреля 2013 г. утверждалось, что биосимиляр будет стоить на 30% дешевле, чем новатор. [35]
В январе 2015 года совместное предприятие Samsung и Biogen "Samsung Bioepis" успешно представило Benepali , биоподобную версию препарата, на рассмотрение в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и объявило, что будет добиваться разрешений регулирующих органов и на других территориях. . Позднее в том же году Европейское агентство по лекарственным средствам также приняло заявку Sandoz на рассмотрение его биоаналога этанерцепта Erelzi, который будет продаваться компанией Novartis . [36]
В США компания Sandoz подала заявку на лицензию на биологические препараты (BLA) на предлагаемый продукт этанерцепт «GP2015» в июле 2016 года. После принятия первого процесса заявки FDA США проанализировало данные европейских клинических испытаний и биоаналитических исследований, демонстрируя биологическое сходство GP2015 с лицензированным в США Enbrel. В 2009 году Sandoz пытался признать недействительными патенты, принадлежащие Hoffman-La Roche / Immunex и лицензированные исключительно для Amgen, но проиграла в федеральном суде. После этого компания Amgen предъявила Сандозу встречный иск за нарушение патентных прав, связанных с методами лечения псориаза и / или псориатического артрита. Дело Immunex Corp. et al. против Sandoz Inc. и др., 16-cv-01118-CCC-JBC (DNJ) находится на рассмотрении. [37]
Американский врач, Эдуард Тобиник, изобрел способы использования этанерцепта для лечения хронической неврологической дисфункции после инсульта и мозговой травмы , [38] и выданного США и зарубежных патентов, в том числе патента США 8,900,583. [39]
Биосимиляры
В январе 2016 года Benpali был одобрен для использования в Европейском Союзе. [40]
В феврале 2017 года Lifmior был одобрен для использования в Европейском Союзе. [41] Он был снят с продажи в феврале 2020 года. [42]
В июне 2017 года Erelzi был одобрен для использования в Европейском Союзе. [43]
В мае 2020 года Nepexto был одобрен для использования в Европейском Союзе. [44]
Подобные агенты
- Растворимый рецептор TNF
- Пегсанерцепт
- Моноклональные антитела против TNF
- Инфликсимаб
- Адалимумаб
- Цертолизумаб пегол
- Голимумаб
Рекомендации
- ^ «Использование этанерцепта во время беременности» . Drugs.com . 24 января 2020 . Проверено 13 августа 2020 .
- ^ Б с д е е г ч «Энбрелэтанерцепт, раствор, Энбрелэтанерцепт, набор» . DailyMed . Проверено 17 апреля 2021 года .
- ^ Б с д е е г ч я J K L «Энбрел EPAR» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 2 апреля 2020 .Текст был скопирован из этого источника © Европейское агентство по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Фельдманн М., Майни Р.Н. (октябрь 2003 г.). «TNF определен как терапевтическая мишень для ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний». Природная медицина . 9 (10): 1245–50. DOI : 10.1038 / nm939 . PMID 14520364 . S2CID 52860838 .
- ^ Пеппел К., Кроуфорд Д., Бейтлер Б. (декабрь 1991 г.). «Химерный белок тяжелой цепи IgG рецептора фактора некроза опухоли (TNF) в качестве двухвалентного антагониста активности TNF» . Журнал экспериментальной медицины . 174 (6): 1483–89. DOI : 10,1084 / jem.174.6.1483 . PMC 2119031 . PMID 1660525 .
- ^ Пеппел К., Полторак А., Мелхадо И., Джирик Ф., Бейтлер Б. (ноябрь 1993 г.). «Экспрессия ингибитора TNF у трансгенных мышей». Журнал иммунологии . 151 (10): 5699–703. PMID 7693816 .
- ^ Номер патента США: 5,447,851
- ^ «Лекарство от артрита, эффективное при депрессии у больных псориазом» . Архивировано из оригинала на 2007-10-20 . Проверено 10 января 2008 .
- ^ Браун Дж., МакХью Н., Сингх А., Вайдула Дж. С., Сато Р. (июнь 2007 г.). «Улучшение сообщаемых пациентами результатов для пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших этанерцепт 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю» . Ревматология . 46 (6): 999–1004. DOI : 10.1093 / ревматологических / kem069 . PMID 17389658 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019 г.). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Сигел Дж. П. (2 ноября 1998 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения ревматоидного артрита» (PDF) . Письмо Салли Гулд. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 года .
- ^ Вайс, Карен Д. (27 мая 1999 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения полиартикулярного течения юношеского ревматоидного артрита (ЮРА)» (PDF) . Письмо Салли Гулд. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 года .
- ^ Вайс К.Д. (15 января 2002 г.). «Одобрение Этанерцепта для лечения псориатического артрита» . Письмо Салли Гулд. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 года .
- ^ Киган П. (24 июля 2003 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения анкилозирующего спондилита» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 года .
- ^ Максвелл Л.Дж., Зохлинг Дж., Бунен А., Сингх Дж. А., Верас М.М., Танджонг Гогому Е., Бенкхалти Джанду М., Тагвелл П., Уэллс Г.А. (апрель 2015 г.). «Ингибиторы ФНО-альфа при анкилозирующем спондилите» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD005468. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005468.pub2 . PMID 25887212 .
- ^ Уолтон М. (30 апреля 2004 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 года .
- ^ «Wyeth и Amgen усиливают предупреждение об опасных для жизни инфекциях на кожном препарате Enbrel» . Архивировано из оригинала на 2008-05-05 . Проверено 2 мая 2008 .
- ^ Обновление безопасности антагонистов TNF-α: инфликсимаб и этанерцепт (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). С. 13–14 . Проверено 20 декабря 2013 года .[ мертвая ссылка ]
- ^ Залевский Дж., Секер Т., Ежевский С.А., Яно Л., Стид П.М., О'Брайен С., Эйвази А., Кунг Дж., Нгуен Д.Х., Доберштейн С.К., Эрард Ф., Риффель Б., Шимковски Д.Е. (август 2007 г.). «Доминантно-отрицательные ингибиторы растворимого TNF ослабляют экспериментальный артрит, не подавляя врожденный иммунитет к инфекции» . Журнал иммунологии . 179 (3): 1872–83. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.3.1872 . PMID 17641054 .
- ^ Мадхусудан С., Мутурамалингам С.Р., Брейбрук Дж. П., Вилнер С., Каур К., Хан К., Хоар С., Балквилл Ф., Ганесан Т.С. (сентябрь 2005 г.). «Исследование этанерцепта, ингибитора фактора некроза опухоли альфа, при рецидивирующем раке яичников». Журнал клинической онкологии . 23 (25): 5950–59. DOI : 10.1200 / JCO.2005.04.127 . PMID 16135466 .
- ^ а б Смола М.Г., Сойер HP, Шарнагл Э. (октябрь 1991 г.). «Хирургическое лечение протуберанской дерматофибросаркомы. Ретроспективное исследование 20 случаев с обзором литературы». Европейский журнал хирургической онкологии . 17 (5): 447–53. PMID 1936291 .
- ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W. (январь 2014 г.). «Анализ N- и O-гликозилирования этанерцепта с использованием жидкостной хроматографии и квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии с функцией диссоциации с переносом электрона». Аналитическая химия . 86 (1): 576–84. DOI : 10.1021 / ac402726h . PMID 24308717 .
- ^ Мукай Ю., Накамура Т., Йошикава М., Йошиока Ю., Цунода С., Накагава С., Ямагата Ю., Цуцуми Ю. (ноябрь 2010 г.). «Решение структуры комплекса TNF-TNFR2». Научная сигнализация . 3 (148): ra83. DOI : 10.1126 / scisignal.2000954 . PMID 21081755 . S2CID 24226117 .
- ^ Ламанна В.К., Майер Р.Э., Руппрехтер А., Фукс М., Хигель Ф., Фритч С., Фогельсанг С., Зайдл А., Толл Н., Шистл М., Хольцманн Дж. (Июнь 2017 г.). «Взаимосвязь структура-функция дисульфидных связей в этанерцепте» . Научные отчеты . 7 (1): 3951. Bibcode : 2017NatSR ... 7.3951L . DOI : 10.1038 / s41598-017-04320-5 . PMC 5479810 . PMID 28638112 .
- ^ Норман П. (январь 2017 г.). «Биоаналоги энбрел и этанерцепт: рассказ о двух патентных системах». Патентный фармацевт . 6 (1): 5–7. DOI : 10.4155 / PPA-2016-0043 . PMID 28201948 .
- ^ «Информация об одобрении продукта Etanercept - действие по лицензированию 02.12.98» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 апреля 2016 года Архивировано из оригинала 18 января 2017 . Дата обращения 4 июня 2020 .
- ^ «Что стоит за колоссальными ценниками на новейшее поколение лекарств: история производства Enbrel, популярного препарата Amgen от ревматоидного артрита, дает представление о том, почему биоинженерные препараты так дороги». Кэрол М. Остром, Сиэтл Таймс, 18 августа 2008 г.
- ^ a b c «Патент на препарат Amgen может подорвать план медицинского обслуживания» , Эндрю Поллок, New York Times, 23 ноября 2011 г.
- ^ «Доплата - это болезненная реальность; ежемесячная стоимость чудодейственного препарата подскакивает с 42 до 600 долларов» , Марджери Иган, Boston Herald, 3 ноября 2011 г.
- ^ а б в г «Сравнительный отчет о ценах за 2013 год» (PDF) . Международная федерация планов здравоохранения . Проверено 24 ноября 2017 года .
- ^ «Части финансового отчета за 2010 год» . Sec.gov . Проверено 5 июня 2019 .
- ^ «Условия патента, расширенные согласно 35 USC §156» .
- ^ «Новый патент Amgen Enbrel может заблокировать биоаналоги до 2028 года» . 2011-11-25 . Проверено 14 июля 2019 .
- ^ Калдре I (2008). "Будущее родовых биопрепаратов: следует ли Соединенным Штатам следовать" европейскому пути? " . www.law.duke.edu . Проверено 5 июня 2019 .
- ^ «Ципла - Дом» (PDF) . Cipla.com . Проверено 5 июня 2019 .
- ^ Биосимиляры этанерцепта представлены на одобрение в EU GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative (январь 2015 г.). Проверено 13 июля +2016.
- ^ Встреча FDA Briefing Документ Артрит Консультативного комитета 13 июля 2016 . Краткое описание FDA AAC. BLA 761042, GP2015, предлагаемый биоподобный Enbrel. Проверено 13 июля +2016.
- ^ «Новая надежда для переживших инсульт и черепно-мозговую травму» . Springer Select. 31 октября 2012 . Проверено 17 ноября 2018 года .
- ^ [1] , «Методы лечения черепно-мозговой травмы с использованием биопрепаратов», выпущено 31 октября 2011 г.
- ^ "Бенпальский EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 2 апреля 2020 .
- ^ «Лифмиор ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 2 апреля 2020 .
- ^ «Публичное заявление о Lifmior: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе» (PDF) . Дата обращения 2 апреля 2020 .
- ^ «Эрелзи ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 2 апреля 2020 .
- ^ «Непексто ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 24 марта 2020 . Дата обращения 4 июня 2020 .
Внешние ссылки
- «Этанерцепт» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.