В рецепторах фактора роста фибробластов ( FGFR ) являются, как следует из их названий, рецепторы , которые связываются с членами фактора роста фибробластов семейства (FGF) белков. Некоторые из этих рецепторов участвуют в патологических состояниях. Например, точечная мутация в FGFR3 может привести к ахондроплазии .
Естественный альтернативный сплайсинг четырех генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к продукции более 48 различных изоформ FGFR. [3] Эти изоформы различаются по своим лиганд-связывающим свойствам и киназным доменам, однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех иммуноглобулиновых (Ig) -подобных доменов (D1-D3), и, таким образом, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов . [4]
Три иммуноглобиноподобных (Ig) -подобных домена - D1, D2 и D3 - представляют собой отрезок кислых аминокислот («кислотный ящик») между D1 и D2. [5] Этот «кислотный ящик» может участвовать в регуляции связывания FGF с FGFR. Иммуноглобулиноподобные домены D2 и D3 достаточны для связывания FGF. Каждый рецептор может быть активирован несколькими FGF. Во многих случаях сами FGFs могут также активировать более одного рецептора (т.е. FGF1 , который связывает все семь основных FGFR [6] ). FGF7 , однако, может активировать только FGFR2b, [3] и недавно было показано, что FGF18 активирует FGFR3. [7]
Также был идентифицирован ген пятого белка FGFR, FGFR5 . В отличие от FGFR 1-4, он лишен цитоплазматического тирозинкиназного домена и одной изоформы, FGFR5γ, и содержит только внеклеточные домены D1 и D2. [8] Известно, что FGFR димеризуются как гетеродимеры и гомодимеры.
К настоящему времени у позвоночных идентифицировано пять различных мембранных FGFR, и все они принадлежат к суперсемейству тирозинкиназ (от FGFR1 до FGFR4).
FGFR2 (см. Также рецептор 2 фактора роста фибробластов ) (= CD332)
FGFR3 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 3 ) (= CD333)
FGFR4 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 4 ) (= CD334)
FGFRL1 (см. Также рецептор фактора роста фибробластов 1 )
FGFR6
В качестве мишени для наркотиков [ править ]
Сигнальный путь FGF / FGFR участвует в различных формах рака. [9]
Существуют неселективные ингибиторы FGFR, которые действуют на все FGFR1-4 и другие белки, а также некоторые селективные ингибиторы FGFR на некоторые / все FGFR1-4. [10] Селективные ингибиторы FGFR включают AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 и PD173074. [10]
Ссылки [ править ]
^ Ornitz ДМ, Ито N (2001). «Факторы роста фибробластов» . Геномная биология . 2 (3): ОБЗОРЫ 3005. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918 . PMID 11276432 .
↑ Белов А.А., Мохаммади М (июнь 2013 г.). «Молекулярные механизмы передачи сигналов фактора роста фибробластов в физиологии и патологии» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (6): a015958. DOI : 10.1101 / cshperspect.a015958 . PMC 3660835 . PMID 23732477 .
^ a b Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (сентябрь 2006 г.). «N-гликозилирование рецептора 1 фактора роста фибробластов регулирует связывание лиганда и корецептора гепарансульфата» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27178–89. DOI : 10.1074 / jbc.M601248200 . PMID 16829530 .
^ Коуттс JC, Gallagher JT (декабрь 1995). «Рецепторы факторов роста фибробластов». Иммунология и клеточная биология . 73 (6): 584–9. DOI : 10.1038 / icb.1995.92 . PMID 8713482 .
^ Калинина Дж, Датта К, Ilghari Д, Beenken А, Гоетц R, Eliseenkova А.В. и др. (Январь 2012 г.). «Альтернативно сплайсированная область кислотного бокса играет ключевую роль в аутоингибировании рецептора FGF» . Структура . 20 (1): 77–88. DOI : 10.1016 / j.str.2011.10.022 . PMC 3378326 . PMID 22244757 .
^ Орниц Д.М., Сюй Дж., Колвин Дж. С., МакИвен Д. Г., Макартур Калифорния, Ф. Кулиер и др. (Июнь 1996 г.). «Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . PMID 8663044 .
^ Дэвидсон Д., Блан А., Филион Д., Ван Х., Плут П., Пфеффер Г. и др. (Май 2005 г.). «Фактор роста фибробластов (FGF) 18 передает сигналы через рецептор 3 FGF, чтобы способствовать хондрогенезу» . Журнал биологической химии . 280 (21): 20509–15. DOI : 10.1074 / jbc.M410148200 . PMID 15781473 .
^ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P и др. (Июнь 2001 г.). «Идентификация нового рецептора фактора роста фибробластов, FGFR5». Джин . 271 (2): 171–82. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00518-2 . PMID 11418238 .
↑ Porta R, Borea R, Coelho A, Khan S, Araújo A, Reclusa P и др. (Май 2017 г.). «FGFR - многообещающая лекарственная мишень при раке: молекулярная биология и новые лекарства» (PDF) . Критические обзоры в онкологии / гематологии . 113 : 256–267. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.018 . hdl : 10447/238074 . PMID 28427515 .
^ а б Чае Ю.К., Ранганатх К., Хаммерман П.С., Ваклавас К., Мохиндра Н., Калян А. и др. (Февраль 2017 г.). «Ингибирование пути рецептора фактора роста фибробластов (FGFR): современный ландшафт и препятствия для клинического применения» . Oncotarget . 8 (9): 16052–16074. DOI : 10.18632 / oncotarget.14109 . PMC 5362545 . PMID 28030802 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдромах краниосиностоза, связанных с FGFR
Передача сигналов FGF (с ссылками)
vтеРецепторы : рецепторы фактора роста
Цитокиновый рецептор I типа
Факторы роста нервов : Цилиарный нейротрофический фактор.
Эритропоэтин
Рецепторный протеин серин / треонинкиназа
Путь TGF : TGF-бета
1
2
Активин
1
2
Костный морфогенетический белок
1
2
Рецепторная тирозинкиназа
Фактор роста фибробластов
1
2
3
4
Факторы роста нервов : высокое сродство Trk
TrkA
TrkB
TrkC
Фактор роста гепатоцитов
Соматомедин
Инсулиноподобный фактор роста 1
ErbB / эпидермальный фактор роста
VEGF
1
2
3
Рецептор фактора некроза опухоли
Факторы роста нервов : низкое сродство / p75
Надсемейство Ig
Фактор роста тромбоцитов
А
B
Фактор стволовых клеток
Другое / разгруппировано
Соматомедин
Инсулиноподобный фактор роста 2
vтеПротеинкиназы : тирозинкиназы ( EC 2.7.10)
Рецепторные тирозинкиназы (EC 2.7.10.1)
Рецепторы фактора роста
Семейство рецепторов EGF
EGFR
ERBB2
ERBB3
ERBB4
Семейство рецепторов инсулина
IGF1R
INSR
INSRR
Семейство рецепторов PDGF
CSF1R
FLT3
КОМПЛЕКТ
PDGFR ( PDGFRA
PDGFRB )
Семейство рецепторов FGF
FGFR1
FGFR2
FGFR3
FGFR4
Семейство рецепторов VEGF
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
Семейство рецепторов HGF
ВСТРЕТИЛИСЬ
РОН
Семейство рецепторов Trk
НТРК1
НТРК2
НТРК3
Семейство рецепторов EPH
EPHA1
EPHA2
EPHA3
EPHA4
EPHA5
EPHA6
EPHA7
EPHA8
EPHB1
EPHB2
EPHB3
EPHB4
EPHB5
EPHB6
EPHX
Семейство рецепторов LTK
ЛТК
ALK
Семейство рецепторов TIE
ГАЛСТУК
TEK
Семейство рецепторов ROR
ROR1
ROR2
Семейство рецепторов DDR
DDR1
DDR2
Семейство рецепторов PTK7
PTK7
Рецептора RYK семьи
RYK
Рецептор MuSK семья
МУСКУС
Семейство рецепторов АФК
ROS1
Рецептора AATYK семьи
ААТЫК
ААТЫК2
Семейство рецепторов AXL
AXL
MER
TYRO3
Семейство рецепторов RET
RET
без категории
STYK1
Нерецепторные тирозинкиназы (EC 2.7.10.2)
Семья ABL
ABL1
ARG
Семья ACK
ACK1
ТНК1
Семья ЦСК
ЦСК
MATK
Семья ФАК
ФАК
PYK2
Семья ФЭС
ФЭС
FER
Семья ФРК
FRK
BRK
SRMS
Семья JAK
JAK1
JAK2
JAK3
TYK2
Семейство SRC-A
SRC
FGR
FYN
ДА1
Семейство SRC-B
BLK
HCK
LCK
LYN
Семья ТИК
TEC
BMX
БТК
ITK
TXK
Семья SYK
SYK
ZAP70
vтеФерменты
Мероприятия
Активный сайт
Связывающий сайт
Каталитическая триада
Оксианионная дыра
Ферментная неразборчивость
Каталитически совершенный фермент
Коэнзим
Кофактор
Ферментный катализ
Регулирование
Аллостерическая регуляция
Сотрудничество
Ингибитор ферментов
Активатор ферментов
Классификация
Номер ЕС
Ферментное суперсемейство
Семейство ферментов
Список ферментов
Кинетика
Кинетика ферментов
Диаграмма Иди – Хофсти
Заговор Ханеса – Вульфа
Заговор Лайнуивера – Берка
Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы
EC1 Оксидоредуктазы ( список )
EC2 Трансферазы ( список )
EC3 Гидролазы ( список )
EC4 Lyases ( список )
EC5 Изомеразы ( список )
Лигазы EC6 ( список )
EC7 Translocases ( список )
vте Модуляторы рецепторов факторов роста
Ангиопоэтин
Агонисты: Ангиопоэтин 1
Ангиопоэтин 4
Антагонисты: Ангиопоэтин 2.
Ангиопоэтин 3
Ингибиторы киназ : Алтиратиниб
CE-245677
Ребастиниб
Антитела: Эвинакумаб (против ангиопоэтина 3).
Несвакумаб (против ангиопоэтина 2)
CNTF
Агонисты: Аксокин
CNTF
Дапиклермин
EGF (ErbB)
EGF (ErbB1 / HER1)
Агонисты : Амфирегулин
Бетацеллулин
EGF (урогастрон)
Эпиген
Эпирегулин
Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF)