Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ахондроплазия
Джейсон Акунья - Wee-Man - Waterfront Marriott, Портленд, Орегон - 15 августа 2009 г. - Full Body.jpg
Джейсон «Малыш Акунья» , американский актер и каскадер с ахондроплазией.
Произношение
СпециальностьМедицинская генетика
СимптомыКороткие руки и ноги, увеличенная голова, выступающий лоб [3]
ОсложненияИнфекции уха , гиперлордоз , боли в спине , стеноз позвоночного канала , гидроцефалия [3]
ПричиныГенетический ( аутосомно-доминантная мутация в гене FGFR3 ) [3]
Факторы рискаВозраст отца [4] [3]
Диагностический методНа основании симптомов, если нет уверенности , генетическое тестирование [5]
Дифференциальная диагностикаГипохондроплазия , танатофорная дисплазия , гипоплазия хрящей и волос , псевдоахондроплазия [5]
УходГруппы поддержки , терапия гормоном роста , лечение осложнений [5]
ПрогнозНа 10 лет короче продолжительность жизни [5]
Частота1 из 27 500 человек [3]

Ахондроплазия - это генетическое заболевание , основным признаком которого является карликовость . [3] У пациентов с этим заболеванием руки и ноги короткие, а туловище, как правило, нормальной длины. [3] У пострадавших средний рост взрослого человека составляет 131 сантиметр (4 фута 4 дюйма) для мужчин и 123 см (4 фута) для женщин. [3] Другие особенности включают увеличенную голову и выступающий лоб . [3] Осложнения могут включать апноэ во сне или рецидивирующие инфекции уха . [3] Заболевание обычно не влияет на интеллект.. [3]

Ахондроплазия обусловлена мутацией в рецепторе фактора роста фибробластов 3 ( FGFR3 ) генов , что приводит к его белке является гиперактивным . [3] Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, что означает, что для возникновения состояния требуется только одна мутированная копия гена. [6] Около 80% случаев являются результатом новой мутации, которая происходит в сперме отца . [5] Остальные наследуются от родителя с условием. [3] Риск новой мутации увеличивается с возрастом отца . [4]В семьях с двумя больными родителями дети, унаследовавшие оба пораженных гена, обычно умирают до рождения или в раннем младенчестве от затрудненного дыхания. [3] Состояние обычно диагностируется на основании симптомов, но может быть подтверждено генетическим тестированием . [5]

Лечение может включать группы поддержки и терапию гормоном роста . [5] Могут потребоваться усилия по лечению или профилактике таких осложнений, как ожирение , гидроцефалия , обструктивное апноэ во сне , инфекции среднего уха или стеноз позвоночного канала . [5] Ожидаемая продолжительность жизни пострадавших примерно на 10 лет меньше средней. [5] Ахондроплазия является наиболее частой причиной карликовости [4] и поражает примерно 1 из 27 500 человек. [3] Самый низкий из известных взрослых с этим заболеванием - Джиоти Амге , его рост 62,8 см (2 фута 0,7 дюйма). [7]

Признаки и симптомы [ править ]

  • Непропорциональная карликовость
  • Укорочение проксимальных отделов конечностей (так называемое ризомелическое укорочение)
  • Короткие пальцы рук и ног с руками-трезубцами
  • Большая голова с выступающим лобным выступом.
  • Маленькая средняя часть лица со сплющенной переносицей
  • Спинной кифоз (выпуклая кривизна) или лордоз (вогнутая кривизна)
  • Варусная (искривленная) или вальгусная (коленная) деформация
  • Частые инфекции уха (из-за закупорки евстахиевой трубы ), апноэ во сне (которое может быть центральным или обструктивным ) и гидроцефалия.

Причины [ править ]

Ахондроплазия вызывается мутацией гена рецептора 3 фактора роста фибробластов ( FGFR3 ). [8] Этот ген в основном отвечает за выработку белка, рецептора фактора роста фибробластов 3. Этот белок способствует выработке коллагена и других структурных компонентов в тканях и костях. [9] Мутация гена FGFR3 влияет на то, как этот белок взаимодействует с факторами роста, что приводит к осложнениям с образованием костной ткани. Хрящ не может полностью развиться в кость, из-за чего человек непропорционально ниже ростом.

При нормальном развитии FGFR3 оказывает отрицательное регулирующее действие на рост костей. При ахондроплазии мутированная форма рецептора конститутивно активна, и это приводит к сильному укорочению костей. Эффект является генетически доминантным , причем одной мутантной копии гена FGFR3 достаточно, чтобы вызвать ахондроплазию, в то время как две копии мутантного гена неизменно фатальны (рецессивная летальность) до или вскоре после рождения (известная как летальный аллель ). Это происходит из-за дыхательной недостаточности из-за недоразвитой грудной клетки. [3] Таким образом, человек с ахондроплазией имеет 50% шанс передать карликовость каждому из своих потомков. Люди с ахондроплазией могут родиться от родителей, у которых нет этого состояния из-за:спонтанная мутация . [10]

Ахондроплазия может передаваться по наследству по аутосомному преобладанию. В парах, где один из партнеров страдает ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность передачи заболевания своему ребенку при каждой беременности. В ситуациях, когда оба родителя страдают ахондроплазией, существует вероятность 50%, что у ребенка будет ахондроплазия, вероятность 25%, что ребенок не будет, и вероятность 25%, что ребенок унаследует ген от обоих родителей, что приведет к двойному доминированию и приведет к тяжелой или летальная дисплазия костей. [11]

Исследования показали, что мутации новых генов ахондроплазии наследуются исключительно от отца и происходят во время сперматогенеза ; было предположено, что сперматозоиды, несущие мутацию в FGFR3, обладают избирательным преимуществом перед сперматозоидами с нормальным FGFR3. [4] Частота мутаций в сперматозоидах, приводящих к ахондроплазии, увеличивается пропорционально возрасту отца, а также воздействию ионизирующего излучения . [12] Частота возникновения ахондроплазии у детей отцов старше 50 лет составляет 1 на 1875, по сравнению с 1 на 15 000 в общей популяции. [13] Исследование уролога Гарри Фиша из Центра мужской репродукции в г.Колумбийская пресвитерианская больница в 2013 году показала, что у людей этот дефект может быть унаследован исключительно от отца и становится все более вероятным с возрастом отца, особенно у мужчин, имеющих репродукцию после 35 лет [14].

Есть два других синдрома с генетической основой, аналогичной ахондроплазии: гипохондроплазия и танатофорная дисплазия .

Диагноз [ править ]

Деталь Менины по Диего Веласкеса (1656), показывая Maribarbola и Nicolasito Pertusato (справа), achondroplastic карликов в свите инфанты Маргариты

Ахондроплазию можно обнаружить до рождения с помощью пренатального УЗИ . Перед рождением можно провести ДНК-тест для выявления гомозиготности , при которой две копии мутантного гена передаются по наследству, что приводит к летальному исходу к мертворождению . Клинические признаки включают мегалоцефалию, короткие конечности, выступающий лоб, грудопоясничный кифоз и гипоплазию средней части лица. [15] Могут наблюдаться такие осложнения, как неправильный прикус зубов, гидроцефалия и повторный средний отит. [15] Риск смерти в младенчестве увеличивается из-за вероятности компрессии спинного мозга с обструкцией верхних дыхательных путей или без нее.

Рентгенологические данные [ править ]

Обследование скелета полезно для подтверждения диагноза ахондроплазия. Череп большой, с узким затылочным отверстием и относительно небольшим основанием черепа. Тела позвонков короткие и уплощенные, с относительно большой высотой межпозвоночного диска, имеется врожденно суженный позвоночный канал . Крылья подвздошной кости маленькие, квадратные, с узкой седалищной выемкой и горизонтальной крышей вертлужной впадины. [16] [17] Трубчатые кости короткие и толстые с метафизарными чашечками, расширяющимися и нерегулярными пластинами роста. [16] Присутствует разрастание малоберцовой кости . Кисть широкая, с короткими пястными костями и фалангами., и конфигурация трезубца. Ребра короткие, передние концы чашеобразные. [16] Если рентгенологические особенности не являются классическими, следует заняться поиском другого диагноза. Из-за чрезвычайно деформированной костной структуры люди с ахондроплазией часто бывают « двусуставными ». Диагноз может быть установлен с помощью УЗИ плода по прогрессирующему несоответствию между длиной бедренной кости и бипариетальным диаметром по возрасту. Конфигурацию руки трезубца можно увидеть, если пальцы полностью вытянуты.

Еще одна отличительная особенность синдрома - грудопоясничный гибб в младенчестве.

Лечение [ править ]

Нет известного лекарства от ахондроплазии, хотя причина мутации рецептора фактора роста была обнаружена. Хотя гормон роста человека используется людьми без ахондроплазии, он не помогает людям с ахондроплазией, которые связаны с другим гормональным путем. Обычно лучшие результаты появляются в течение первого и второго года терапии. [18] После второго года терапии гормоном роста полезный рост костей уменьшается, [19] поэтому терапия не является удовлетворительным долгосрочным лечением. [18]

Экспериментальный препарат под названием Vosoritide показал себя многообещающим на стадии 3 испытаний на людях, хотя его долгосрочные эффекты неизвестны. [20]

Спорная операция по удлинению конечностей увеличит длину ног и рук человека с ахондроплазией. [21]

Осложнения [ править ]

Дети [ править ]

Дети с ахондроплазией часто имеют меньший мышечный тонус; из-за этого они часто задерживают ходьбу и моторику. У детей также часто встречаются искривленные ноги, сколиоз, лордоз, артрит, проблемы с гибкостью суставов, проблемы с дыханием, ушные инфекции и скученность зубов. [22] Эти проблемы можно лечить с помощью хирургии, скобок или физиотерапии.

Гидроцефалия - тяжелый эффект, связанный с ахондроплазией у детей. Это состояние возникает, когда спинномозговая жидкость не может поступать в череп и выходить из него из-за сужения позвоночника. [23] Это накопление жидкости связано с увеличением головы, рвотой, летаргией, головными болями и раздражительностью. [24] Для лечения этого состояния обычно проводится операция по шунтированию , но также может быть выполнена эндоскопическая третья вентрикулостомия. [25]

Взрослые [ править ]

Взрослые с ахондроплазией часто сталкиваются с проблемами ожирения и апноэ во сне. Взрослые люди также страдают онемением или покалыванием в ногах из-за сдавления нервов.

Беременность у женщин с ахондроплазией считается более высоким риском. У женщин с ахондроплазией дети обычно рожают через кесарево сечение, чтобы предотвратить осложнения, которые могут возникнуть при естественных родах. [26]

Эпидемиология [ править ]

Ахондроплазия - одно из нескольких врожденных состояний со схожими проявлениями, таких как несовершенный остеогенез , поздняя множественная эпифизарная дисплазия , ахондрогенез , остеопетроз и танатофорная дисплазия . Это затрудняет оценку распространенности, поскольку со временем меняются субъективные диагностические критерии. Одно подробное и продолжительное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность, определенная при рождении, составляла всего 1,3 на 100 000 живорождений. [27] Другое исследование, проведенное в то же время, показало, что показатель составляет 1 на 10 000 человек. [27]

Животные [ править ]

Из-за непропорциональной карликовости некоторые породы собак традиционно классифицируются как «ахондропластические». Это касается пород такс , бассет-хаунд , корги и бульдогов . [28] [29] [30] Данные исследований ассоциации всего генома у коротконогих собак показывают сильную ассоциацию этого признака с ретрогеном, кодирующим фактор роста фибробластов 4 ( FGF4 ). [31]Таким образом, кажется маловероятным, что люди и собаки имеют ахондропластию по одним и тем же причинам. Однако гистологические исследования у некоторых ахондропластических пород собак показали измененные структуры клеток в хрящах, которые очень похожи на те, которые наблюдаются у людей с ахондроплазией. [32]

Похожая форма ахондроплазии была обнаружена в помете поросят от фенотипически нормальной датской свиноматки. Карликовость была унаследована доминантно у потомков из этого помета. Поросята родились фенотипически нормальными, но по мере того, как они достигли зрелости, становились все более и более симптоматичными. [33] Это связано с мутацией белка коллагена типа X, альфа 1 , кодируемого геном COL10A1. У людей подобная мутация (G595E) была связана с метафизарной хондродисплазией Шмида (SMCD), относительно легким заболеванием скелета, которое также связано с карликовостью.

Вымершие ныне овцы анкон были созданы людьми путем селективного разведения обычных домашних овец с ахондроплазией. Туловище среднего размера в сочетании с относительно меньшими ногами, вызванными ахондроплазией, ценилось за то, что уменьшало вероятность побега пораженной овцы, не влияя на количество шерсти или мяса, производимое каждой овцой. [34]

Исследование [ править ]

По состоянию на 2019 год предварительные данные показали, что экспериментальный пептидный препарат восоритид увеличивает скорость роста у людей с ахондроплазией. Препарат подавляет активность FGFR3 . [35]

См. Также [ править ]

  • Ахондроплазия у детей
  • Список рентгенологических находок, связанных с кожными заболеваниями

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Ахондроплазия» . Оксфордские словари UK Dictionary . Издательство Оксфордского университета . Проверено 20 января +2016 .
  2. ^ «Ахондроплазия» . Словарь Мерриама-Вебстера .
  3. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р «АХОНДРОПЛАЗИЕЙ» . Домашний справочник по генетике . Май 2012 . Проверено 12 декабря 2017 года .
  4. ^ а б в г Хортон, Уильям А; Холл, Джудит Джи; Хехт, Жаклин Т (июль 2007 г.). «Ахондроплазия». Ланцет . 370 (9582): 162–172. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61090-3 . PMID 17630040 . S2CID 208788746 .  
  5. ^ Б с д е е г ч я Паули, Р. М.; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Меффорд, ХК; Стивенс, К; Амемия, А; Ледбеттер, Н. (2012). «Ахондроплазия». GeneReviews . PMID 20301331 . 
  6. ^ «Ахондроплазия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS . 2016 . Проверено 12 декабря 2017 года .
  7. ^ "Самая низкая женщина в новом мире: это официально - Джиоти Амге из Индии - новый рекордсмен" . Книга рекордов Гиннеса . 13 декабря 2011 . Проверено 12 декабря 2017 года .
  8. ^ "Изучение ахондроплазии" . Национальный институт исследования генома человека (NHGRI) . Проверено 26 сентября 2018 года .
  9. ^ Ссылка, Genetics Home. «Ген FGFR3» . Домашний справочник по генетике . Проверено 26 сентября 2018 года .
  10. ^ Richette Р, Т Бардин, Stheneur С (2007). «Ахондроплазия: от генотипа к фенотипу». Костный сустав позвоночника . 75 (2): 125–30. DOI : 10.1016 / j.jbspin.2007.06.007 . PMID 17950653 . 
  11. ^ «Ахондроплазия» . Проверено 26 сентября 2018 года .
  12. ^ Wyrobek AJ, Eskenazi B, Young S, Арнгейм N, Tiemann-Беге I, Jabs EW, Glaser RL, Пирсон FS, Эвенсон D (2006). «Пожилой возраст оказывает различное влияние на повреждение ДНК, целостность хроматина, генные мутации и анеуплоидии в сперматозоидах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (25): 9601–9606. Bibcode : 2006PNAS..103.9601W . DOI : 10.1073 / pnas.0506468103 . PMC 1480453 . PMID 16766665 .  
  13. ^ Ковач, Джейсон R; Аддаи, Жозефина; Смит, Райан П.; Трус, Роберт М; Лэмб, Долорес Дж; Липшульц, Ларри I (ноябрь 2013 г.). «Влияние преклонного возраста отцов на фертильность» . Азиатский журнал андрологии . 15 (6): 723–728. DOI : 10.1038 / aja.2013.92 . PMC 3854059 . PMID 23912310 .  
  14. ↑ Гарри Фиш (24 сентября 2013 г.). Мужские биологические часы: поразительные новости о старении, сексуальности и фертильности у мужчин . Саймон и Шустер. С. 11–. ISBN 978-1-4767-4082-9.
  15. ^ а б Битти, РМ; Чемпион, депутат, ред. (2004). Основные вопросы педиатрии для MRCPCH (1-е изд.). Натсфорд, Чешир: PasTest. ISBN 978-1-901198-99-7.
  16. ^ a b c Е.Л.-Собки, Т.А. Shawky, RM; Сакр, HM; Эльсайед, С.М. Эльсайед, Н.С. Ragheb, SG; Гамаль, Р. (15 ноября 2017 г.). «Систематизированный подход к рентгенологической оценке часто наблюдаемых генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор». J Musculoskelet Surg Res . 1 (2): 25. doi : 10.4103 / jmsr.jmsr_28_17 . S2CID 79825711 . 
  17. ^ "Ахондроплазия таза" . Архивировано из оригинального 22 октября 2007 года . Проверено 28 ноября 2007 года .
  18. ^ a b Ваджо, Золтан; Francomano, Clair A .; Уилкин, Дуглас Дж. (1 февраля 2000 г.). «Молекулярная и генетическая основа нарушений рецептора фактора роста фибробластов 3: ахондроплазия - скелетная дисплазия, краниосиностоз Мюнке и синдром Крузона с черным акантозом» . Эндокринные обзоры . 21 (1): 23–39. DOI : 10.1210 / edrv.21.1.0387 . PMID 10696568 . 
  19. ^ Авиезер, Дэвид; Голембо, Мириам; Яйон, Авнер (30 июня 2003 г.). "Рецептор фактора роста фибробластов-3 как терапевтическая мишень для ахондроплазии - генетический карликовость коротких конечностей". Текущие цели в отношении лекарств . 4 (5): 353–365. DOI : 10,2174 / 1389450033490993 . PMID 12816345 . 
  20. ^ Саварирайан, Рави; Тофтс, Луиза; Ирвинг, Мелита; Уилкокс, Уильям; Bacino, Carlos A .; Гувер-Фонг, Джули; Шрифт, Rosendo Ullot; Хармац, Пол; Рутч, Франк; Бобер, Майкл Б .; Polgreen, Lynda E .; Джинебреда, Игнасио; Мохнике, Клаус; Чарроу, Джоэл; Hoernschemeyer, Daniel; Озоно, Кейчи; Аланай, Ясемин; Арундел, Пол; Кагами, Сёдзи; Ясуи, Нацуо; White, Klane K .; Saal, Howard M .; Лейва-Геа, Антонио; Луна-Гонсалес, Фелипе; Мотидзуки, Хироши; Базель, Дональд; Porco, Dania M .; Джаярам, ​​Кала; Фишелева, Елена; Хантсман-Лабед, Алиса; День, Джонатан (5 сентября 2020 г.). «Ежедневная подкожная терапия восоритидом у детей с ахондроплазией: рандомизированное, двойное слепое, фаза 3, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование». Ланцет . 396 (10252): 684–692. Дои: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31541-5 . PMID  32891212 . S2CID  221472752 .
  21. ^ Kitoh Н, Kitakoji Т, Цутия Н, Като М, Н Исигуро (2007). «Дистракционный остеогенез нижних конечностей у пациентов с ахондроплазией / гипохондроплазией, леченных трансплантацией выращенных в культуре клеток костного мозга и богатой тромбоцитами плазмы». J Pediatr Orthop . 27 (6): 629–34. DOI : 10.1097 / BPO.0b013e318093f523 . PMID 17717461 . S2CID 42226362 .  
  22. ^ «Карликовость» . kidshealth.org . Проверено 26 сентября 2018 года .
  23. ^ «Ахондроплазия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 26 сентября 2018 года .
  24. ^ Киффер, Сара. "Ахондроплазия | Детская нейрохирургия Джона Хопкинса" . Проверено 26 сентября 2018 года .
  25. ^ «Гидроцефалия - Диагностика и лечение - Клиника Мэйо» . www.mayoclinic.org . Проверено 26 сентября 2018 года .
  26. ^ Услуги, Департамент здравоохранения и человека. «Карликовость» . Проверено 26 сентября 2018 года .
  27. ^ а б Онлайн Менделирующее наследование в человеке (OMIM): ACHONDROPLASIA; ACH - 100800
  28. ^ "WebMD" .
  29. ^ Джонс, TC; Хант, RD (1979). «Опорно - двигательный аппарат». В Джонс, ТС; Хант, Р. Д.; Смит, HA (ред.). Ветеринарная патология (5-е изд.). Филадельфия: Леа и Фебигер. С. 1175–6. ISBN 978-0812107890.
  30. ^ Уиллис МБ (1989). «Наследование конкретных дефектов скелета и строения» . В Уиллисе МБ (ред.). Генетика собаки . Великобритания: Книжный дом Хауэлла. С.  119–120 . ISBN 978-0876055519.
  31. ^ Parker HG, VonHoldt BM, Quignon P, et al. (Август 2009 г.). «Выраженный ретроген fgf4 связан с породной хондродисплазией у домашних собак» . Наука . 325 (5943): 995–8. Bibcode : 2009Sci ... 325..995P . DOI : 10.1126 / science.1173275 . PMC 2748762 . PMID 19608863 .  
  32. ^ Braund KG, Гоша P, Taylor TK, Ларсен LH (сентябрь 1975). «Морфологические исследования межпозвоночного диска собак. Отнесение гончих к ахондропластической классификации». Res. Вет. Sci . 19 (2): 167–72. DOI : 10.1016 / S0034-5288 (18) 33527-6 . PMID 1166121 . 
  33. ^ Nielsen VH, Bendixen C, Arnbjerg J, et al. (Декабрь 2000 г.). «Аномальная функция пластинки роста у свиней, несущих доминантную мутацию в коллагене типа X». Мамм. Геном . 11 (12): 1087–92. DOI : 10.1007 / s003350010212 . PMID 11130976 . S2CID 2786778 .  
  34. ^ Gidney, Луизы (май-июнь 1019). «Самые ранние археологические свидетельства мутации Ancon у овец из Лестера, Великобритания». Международный журнал остеоархеологии . 15 (27): 318–321. DOI : 10.1002 / oa.872 . ISSN 1099-1212 . 
  35. ^ Savarirayan, Рави (4 июля 2019). «Терапия аналогами натрийуретических пептидов C-типа у детей с ахондроплазией» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (1): 25–35. DOI : 10.1056 / NEJMoa1813446 . PMID 31269546 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Achondroplasia в Curlie
  • Паули Р.М. (1998). «Ахондроплазия» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301331 . NBK1152.
Классификация
D
  • МКБ - 10 : Q77.4
  • МКБ - 9-СМ : 756,4
  • OMIM : 100800
  • MeSH : D000130
  • ЗаболеванияДБ : 80
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001577
  • eMedicine : статья / 1258401-обзор
  • Пациент из Великобритании : ахондроплазия.
  • Сиротка : 15