Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Флуконазол
Скелетная формула флуконазола.svg
Флуконазол в виде шариков и палок model.png
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa690002
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутрь , внутривенно , местно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S3 (только фармацевт) / S4
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только рецепты [1]
Фармакокинетические данные
Биодоступность> 90% (перорально)
Связывание с белками11–12%
Метаболизмпечень 11%
Ликвидация Период полураспада30 часов (диапазон 20–50 часов)
Экскрецияпочки 61–88%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 8VZV102JFY
КЕГГ
  • D00322 проверитьY
  • C07002 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 46081 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL106 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID3020627
ECHA InfoCard100.156.133
Химические и физические данные
ФормулаC 13 H 12 F 2 N 6 O
Молярная масса306,271 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления139 [2]  ° C (282 ° F)
  (проверять)

Флуконазол - это противогрибковое средство, используемое при ряде грибковых инфекций . [3] Это включает кандидоз , бластомикоз , кокцидиодомикоз , криптококкоз , гистоплазмоз , дерматофитию и разноцветный лишай . [3] Он также используется для предотвращения кандидоза у лиц с высоким риском, таких как после трансплантации органов , у детей с низкой массой тела при рождении и у детей с низким уровнем нейтрофилов в крови . [3] Его принимают внутрь или черезинъекция в вену . [3]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, сыпь и повышение уровня ферментов печени . [3] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью , удлинение интервала QT и судороги . [3] Во время беременности он может увеличить риск выкидыша, тогда как большие дозы могут вызвать врожденные дефекты . [4] [3] Флуконазол относится к семейству азольных противогрибковых препаратов. [3] Считается, что он действует, воздействуя на клеточную мембрану грибка . [3]

Флуконазол был запатентован в 1981 году и начал коммерческое использование в 1988 году. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] Флуконазол доступен как универсальный препарат . [3] В 2017 году это было 182-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более трех миллионов рецептов. [7] [8]

Медицинское использование [ править ]

Флуконазол - это триазольный противогрибковый препарат первого поколения . Он отличается от более ранних азольных противогрибковых средств (таких как кетоконазол ) тем, что его структура содержит триазольное кольцо вместо имидазольного кольца. Хотя имидазольные противогрибковые средства в основном используются местно, флуконазол и некоторые другие триазольные противогрибковые средства предпочтительны, когда требуется системное лечение, из-за их повышенной безопасности и предсказуемой абсорбции при пероральном введении. [9]

Спектр действия флуконазола включает большинство видов Candida (но не Candida krusei или Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , некоторые диморфные грибы и дерматофиты , среди прочего. Обычно используются: [9] [10] [11] [12] [13]

  • Лечение несистемных кандидозных инфекций влагалища («дрожжевые инфекции»), горла и рта.
  • Определенные системные инфекции Candida у людей со здоровой иммунной системой, включая инфекции кровотока, почек или суставов. Другие противогрибковые препараты обычно предпочтительны, когда инфекция поражает сердце или центральную нервную систему, а также для лечения активных инфекций у людей со слабой иммунной системой.
  • Профилактика кандидозных инфекций у людей со слабой иммунной системой, например у людей с нейтропенией из-за химиотерапии рака, у людей с запущенными ВИЧ-инфекциями, у пациентов с трансплантатами и недоношенных детей.
  • В качестве средства второго ряда для лечения криптококкового менингоэнцефалита, грибковой инфекции центральной нервной системы.

Сопротивление [ править ]

Устойчивость грибов к препаратам класса азолов имеет тенденцию возникать постепенно в течение продолжительной лекарственной терапии, что приводит к клинической неудаче у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ, получающих лечение от молочницы или инфекции пищевода Candida ). [14]

У C. albicans устойчивость возникает в результате мутаций в гене ERG11 , который кодирует 14α-деметилазу . Эти мутации предотвращают связывание азольного лекарственного средства, при этом позволяя связывать естественный субстрат фермента, ланостерин . Развитие устойчивости к одному азолу таким образом приведет к устойчивости ко всем препаратам этого класса. Другой механизм устойчивости, используемый как C. albicans, так и C. glabrata, заключается в увеличении скорости оттока азольного лекарственного средства из клетки как с помощью АТФ-связывающей кассеты, так и с помощью переносчиков суперсемейства основных фасилитаторов. Известно также, что мутации других генов способствуют развитию устойчивости. [14] C. glabrata развивает устойчивость за счет активации генов CDR, а устойчивость C. krusei опосредуется сниженной чувствительностью целевого фермента к ингибированию агентом. [15]

Полный спектр грибковой восприимчивости и устойчивости к флуконазолу можно найти в листе технических данных TOKU-E . [16] По данным Центров по контролю за заболеваниями США, устойчивость к флуконазолу среди штаммов Candida в США составляет около 7%. [17]

Противопоказания [ править ]

Флуконазол противопоказан пациентам, которые: [13]

  • Употреблять алкоголь
  • у вас есть известная гиперчувствительность к другим азольным лекарствам, таким как кетоконазол ;
  • принимаете терфенадин , если назначена многократная доза флуконазола 400 мг в сутки;
  • одновременный прием флуконазола и хинидина , особенно когда флуконазол вводят в высоких дозах;
  • принимать СИОЗС, такие как флуоксетин или сертралин .

Побочные эффекты [ править ]

Нежелательные лекарственные реакции, связанные с терапией флуконазолом, включают: [13]

  • Часто (≥1% пациентов): сыпь, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боль в животе, диарея и / или повышение уровня печеночных ферментов.
  • Нечасто (0,1–1% пациентов): анорексия , утомляемость, запор.
  • Редко (<0,1% пациентов): олигурия , гипокалиемия , парестезия , судороги, алопеция , синдром Стивенса – Джонсона , тромбоцитопения , другие дискразии крови , серьезная гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность , анафилактические / анафилактоидные реакции.
  • Очень редко: удлинение интервала QT , пуанты.
  • FDA теперь заявляет, что хроническое лечение высокими дозами флуконазола в течение первого триместра беременности может быть связано с редким и отчетливым набором врожденных дефектов у младенцев. [18]

Если принимать во время беременности, это может нанести вред. [19] [20] Эти случаи вреда, однако, были только у женщин, которые принимали большие дозы в течение большей части первого триместра . [19]

Флуконазол секретируется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных плазме. Поэтому применение флуконазола кормящим матерям не рекомендуется. [21]

Терапия флуконазолом связана с удлинением интервала QT , что может привести к серьезным сердечным аритмиям . Таким образом, его с осторожностью применяют у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, такими как электролитный дисбаланс или использование других препаратов, которые могут удлинять интервал QT (особенно цизаприда и пимозида ). [22]

Флуконазол также редко был связан с тяжелой или летальной гепатотоксичностью , поэтому функциональные пробы печени обычно выполняются регулярно во время длительной терапии флуконазолом. Кроме того, его с осторожностью применяют у пациентов с уже существующим заболеванием печени. [23]

У некоторых людей аллергия на азолы, поэтому у людей с аллергией на другие азольные препараты может быть аллергия на флуконазол. [24] То есть некоторые азольные препараты имеют побочные эффекты. Некоторые азольные препараты могут нарушать выработку эстрогена во время беременности, что влияет на исход беременности. [25]

Флуконазол, принимаемый в низких дозах, относится к категории C для беременных FDA. Однако высокие дозы были связаны с редким и отчетливым набором врожденных дефектов у младенцев. При приеме в этих дозах категория беременности изменяется с категории C на категорию D. Категория беременности D означает наличие положительных доказательств риска для плода у человека на основе данных для человека. В некоторых случаях потенциальная польза от применения препарата беременным женщинам с серьезными или опасными для жизни состояниями может быть приемлемой, несмотря на его риски. Флуконазол нельзя принимать во время беременности или в случае возможности забеременеть во время лечения без предварительной консультации с врачом. [26] Пероральный флуконазол не связан со значительным повышением риска врожденных дефектов в целом, хотя увеличивает отношение шансов.из Фалло , но абсолютный риск остается низким. [27] У женщин, принимающих флуконазол во время беременности, риск самопроизвольного аборта на 50% выше. [28]

Флуконазол не следует принимать с цизапридом (пропульсидом) из-за возможности серьезных, даже фатальных, проблем с сердцем. [22] В редких случаях могут возникать тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию . [29]

Порошок для пероральной суспензии содержит сахарозу и не должен использоваться пациентами с наследственной фруктозой, мальабсорбцией глюкозы / галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы. Капсулы содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными проблемами, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы [30]

Взаимодействия [ править ]

Флуконазол является ингибитором системы цитохрома P450 человека , особенно изофермента CYP2C19 ( CYP3A4 и CYP2C9 в меньшей степени) [31] Следовательно, теоретически флуконазол снижает метаболизм и увеличивает концентрацию любого лекарства, метаболизируемого этими ферментами. Кроме того, его потенциальное влияние на интервал QT увеличивает риск сердечной аритмии при одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Было показано, что берберин оказывает синергетическое действие с флуконазолом даже при лекарственно-устойчивых инфекциях Candida albicans . [32]Флуконазол может повышать концентрацию эритромицина в сыворотке крови (риск X: избегайте комбинации). [31]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Как и другие противогрибковые препараты класса имидазолов и триазолов , флуконазол ингибирует грибковый фермент цитохрома P450 14α-деметилазу . Активность деметилазы млекопитающих гораздо менее чувствительна к флуконазолу, чем грибковая деметилаза. Это ингибирование предотвращает превращение ланостерина в эргостерин , важный компонент цитоплазматической мембраны грибов , и последующее накопление 14α-метилстеринов. [23] Флуконазол обладает прежде всего фунгистатическим действием; тем не менее, он может оказывать фунгицидное действие в отношении определенных организмов в зависимости от дозы, особенно Cryptococcus . [33]

Фармакокинетика [ править ]

После приема внутрь флуконазол почти полностью всасывается в течение двух часов. [34] Отсутствие кислоты в желудке существенно не влияет на биодоступность . Концентрации, измеренные в моче, слезах и коже, примерно в 10 раз превышают концентрацию в плазме, тогда как концентрации в слюне, мокроте и влагалищной жидкости примерно равны концентрации в плазме после стандартного диапазона доз от 100 мг до 400 мг в день. [35] полувыведения флуконазола следует нулевой порядок , и только 10% элиминации из - за обмена веществ , а остальная часть выводится с мочой и потом. Пациенты с нарушением функции почек будут подвержены риску передозировки. [22]

В виде нерасфасованного порошка он выглядит как белый кристаллический порошок, очень слабо растворим в воде и растворим в спирте. [36]

История [ править ]

Флуконазол был запатентован Pfizer в 1981 году в Соединенном Королевстве и начал коммерческое использование в 1988 году. [5] Срок действия патента истек в 2004 и 2005 годах. [37]

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/fluconazole-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00001404/202003_en.pdf
  2. ^ Суров, Артем О .; Воронин, Александр П .; Васильев, Никита А .; Чураков, Андрей В .; Перлович, Герман Л. (20 декабря 2019 г.). «Сокристаллы флуконазола с ароматическими карбоновыми кислотами: конкуренция между безводными и гидратированными твердыми формами». Выращивание кристаллов и дизайн . 20 (2): 1218–1228. DOI : 10.1021 / acs.cgd.9b01490 .
  3. ^ a b c d e f g h i j "Флуконазол" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  4. ^ «Флуконазол (дифлюкан): сообщение о безопасности лекарств - FDA, оценивающее исследование, изучающее использование перорального флуконазола (дифлюкан) при беременности» . FDA . 26 апреля 2016 . Проверено 29 апреля 2016 года .
  5. ^ а б Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 503. ISBN 9783527607495. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  8. ^ «Флуконазол - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  9. ^ a b "Фармацевт США" . Архивировано 10 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 .
  10. ^ "Информация о предписаниях США" (PDF) . Архивировано 18 января 2017 года (PDF) . Проверено 28 января 2015 .
  11. ^ «Рекомендации IDSA: кандидозные инфекции » . Архивировано 3 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 .
  12. ^ «Рекомендации IDSA: криптококковые инфекции » . Архивировано 3 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 .
  13. ^ a b c Росси С., редактор. Справочник по лекарственным средствам Австралии, 2006 г. Аделаида: Справочник по лекарственным средствам Австралии; 2006. ISBN 0-9757919-2-3 
  14. ^ а б Беннетт JE (2011). «57. Противогрибковые средства» . В Л.Л. Брантоне; Б.А. Чабнер; BC Knollmann (ред.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», 12e . Проверено 22 мая 2012 года .
  15. ^ "Архивная копия" . Архивировано 4 марта 2016 года . Проверено 22 марта 2016 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  16. ^ Спектр грибковой восприимчивости и устойчивости к флуконазолу. Архивировано 14 марта 2016 г. в Wayback Machine.
  17. ^ «Противогрибковая устойчивость | Грибковые заболевания | CDC» . 25 января 2019 года. Архивировано 19 мая 2017 года.
  18. ^ «Предупреждение FDA: Дифлюкан (флуконазол): информация о безопасности лекарств - долгосрочное использование высоких доз во время беременности может быть связано с врожденными пороками» . Архивировано 28 сентября 2011 года . Проверено 4 августа 2011 года .
  19. ^ a b «Флуконазол» . Монография . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 27 сентября 2014 года . Проверено 27 сентября 2014 года .
  20. ^ "Назначение лекарств в базе данных о беременности" . Правительство Австралии . 3 марта 2014 года. Архивировано 8 апреля 2014 года . Проверено 22 апреля 2014 года .
  21. ^ Информация о продукте от Pfizer Inc, заархивированная 17 января 2010 г. на Wayback Machine
  22. ^ a b c Брантон, Лоуренс Л., редактор. Knollmann, Björn C., редактор. Хилал-Дандан, Ранда, редактор. (2018). Goodman & Gilman's: Фармакологические основы терапии, 13e . McGraw-Hill Education LLC. ISBN 978-1-259-58473-2. OCLC  1075550900 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ a b Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (информация о продукте, одобренная для Австралии). Вест-Райд (Новый Южный Уэльс): Pfizer Australia; 2004 г.
  24. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано 11 июня 2011 года (PDF) . Проверено 20 октября 2009 года . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  25. ^ Крэги, Лаура; Тернер, Стефани Д.; Паттен, Кристофер Дж .; Crespi, Charles L .; Стрессер, Дэвид М. (2002). «Оценка рисков беременности азольных противогрибковых средств с использованием высокопроизводительного анализа ингибирования ароматазы». Эндокринные исследования . 28 (3): 129–40. DOI : 10.1081 / ERC-120015045 . PMID 12489563 . S2CID 8282678 .  
  26. ^ Флуконазол архивации 2012-12-05 в Wayback Machine , PubMed Здоровье
  27. ^ Mølgaard-Nielsen, D .; Пастернак, БР; Хвиид, А. (2013). «Использование перорального флуконазола во время беременности и риск врожденных пороков». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (9): 830–839. DOI : 10.1056 / NEJMoa1301066 . PMID 23984730 . 
  28. ^ Molgaard-Нильсен Д, Svanström Н, Мелбай М, Hviid А, Б Пастернак (5 января 2016). «Связь между использованием перорального флуконазола во время беременности и риском самопроизвольного аборта и мертворождения» . JAMA . 315 (1): 58–67. DOI : 10,1001 / jama.2015.17844 . ISSN 1538-3598 . PMID 26746458 .  
  29. ^ Рэнг, H.P, автор. Фармакология Рэнга и Дейла . ISBN 978-0-7020-5362-7. OCLC  942814866 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  30. ^ http://reference.medscape.com/drug/diflucan-fluconazole-342587#5 Архивировано 23 апреля 2014 г. в Wayback Machine
  31. ^ a b «Вход» . Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря +2016 .
  32. ^ Сюй, Йи; Ван, Ян; Ян, Лань; Лян, Ронг-Мэй; Дай, Бао-Ди; Тан, Жэнь-Цзе; Гао, Пин-Хуэй; Цзян, Юань-Инь (2009). «Протеомный анализ выявляет синергетический механизм флуконазола и берберина против устойчивых к флуконазолу Candida albicans: эндогенное усиление АФК». Журнал протеомных исследований . 8 (11): 5296–5304. DOI : 10.1021 / pr9005074 . ISSN 1535-3893 . PMID 19754040 .  
  33. ^ Лонгли, Ники; Музура, Конрад; Тасира, Кабанда; Mwesigye, Джеймс; Рвебембера, Жозелин; Чакера, Али; Уолл, Эмма; Андия, Ирэн; Джаффар, Шаббар; Харрисон, Томас С. (2008). «Эффект реакции на дозу флуконазола в высоких дозах при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите в Юго-Западной Уганде» . Клинические инфекционные болезни . 47 (12): 1556–1561. DOI : 10.1086 / 593194 . ISSN 1058-4838 . PMID 18990067 .  
  34. ^ Katzung, Бертрам Г. (30 ноября 2017). Фундаментальная и клиническая фармакология . ISBN 978-1-259-64115-2. OCLC  1035129378 .
  35. ↑ Уэлен, Карен, редактор. Фейлд, Каринда, редактор. Радхакришнан, Раджан, редактор. (21 сентября 2018 г.). Lippincott Illustrated Reviews Фармакология . ISBN 978-1-4963-8413-3. OCLC  1114483879 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  36. ^ MP Biomedicals архивации 2009-01-16 в Wayback Machine
  37. ^ «Pfizer расширит программу донорства флуконазола более чем на 50 развивающихся стран» . Новости здоровья Kaiser . 7 июня 2001 . Проверено 18 июня 2019 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Флуконазол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Doi: Эволюция устойчивых к флуконазолу штаммов Candida albicans с помощью лекарственной способности к спариванию и парасексуальной рекомбинации